La emergencia y diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas, como paradigma actual de la resistencia extensa y de la panresistencia a antibióticos, en nuestro ámbito sanitario es una grave amenaza para la salud de los pacientes y para la salud pública. El máximo impacto de esta problemática se debe a la dispersión de cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de OXA-48 y VIM-1. Estas evidencias llevan a los miembros de un panel representativo de los Grupos de Estudio de la Infección Hospitalaria y de los Mecanismos de Acción y de la Resistencia a Antimicrobianos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEIH/GEMARA-SEIMC) a posicionarse exponiendo la necesidad de una respuesta rotunda, coordinada y protocolizada por parte de todos los profesionales sanitarios y autoridades implicadas, así como una adaptación de los sistemas de salud que permita su control precoz y minimice su impacto.
The emergence and spread of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE), as the current paradigm of extensive drug-resistance and multi-drug resistance to antibiotics, is a serious threat to patient health and public health. The increase in OXA-48- and VIM-1-producing Klebsiella pneumoniae isolates represents the greatest impact of CPE in Spain. This evidence has lead the members of a representative panel of the Spanish Study Groups of Nosocomial Infections and Mechanisms of Action and Resistance to Antimicrobials of the Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (GEIH/GEMARA-SEIMC) to make a position statement expressing the need for: (i) definitive and coordinated action by all health professionals and authorities involved, and (ii) an adaptation of health systems to facilitate their early control and minimize their impact.
La resistencia a antibióticos (RA), sobre todo la resistencia combinada a múltiples familias, es una prioridad de primer orden para los enfermos, la comunidad, los profesionales sanitarios y la salud pública. En los últimos años la RA ha aumentado manifiestamente hasta convertirse en una emergencia sanitaria según todas las agencias internacionales de salud. Las enterobacterias son una de las familias bacterianas que presentan con mayor frecuencia resistencia a múltiples antibióticos.
El principal mecanismo de resistencia a los antibióticos β-lactámicos en enterobacterias es el enzimático, debido a la producción de β-lactamasas. Las β-lactamasas que por su perfil hidrolítico y prevalencia han tenido una mayor relevancia clínica en la primera década del sigloxxi son las que generan resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, como las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE)1 y las β-lactamasas del tipo AmpC2; en ambos casos los antibióticos carbapenémicos, como son el imipenem, el meropenem, el doripenem y el ertapenem, mantienen su actividad1.
Sin embargo, durante los últimos años se ha producido la aparición y dispersión de enterobacterias productoras de enzimas que confieren resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos, incluyendo los antibióticos carbapenémicos3, lo cual limita de manera importante el arsenal terapéutico frente a estas bacterias. Estas enzimas, denominadas genéricamente carbapenemasas, pertenecen en su mayoría a 3 clases diferentes, según la clasificación molecular de Ambler4:
- a)
Clase A, principalmente enzimas del tipo KPC.
- b)
Clase B o metalo-β-lactamasas (MBL) dependientes de cinc, principalmente enzimas del tipo VIM, IMP y NDM.
- c)
Clase D o serin-carbapenemasas (principalmente OXA-48).
En 2005, Walsh et al.5 publicaron una revisión titulada Metallo-beta-lactamases: The quiet before the storm?, alertando del grave problema de salud pública que se generaría si las carbapenemasas, muy infrecuentes en aquel momento, se diseminaran. Desde entonces, las enterobacterias productoras de estas enzimas se han convertido en un problema clínico y de salud pública emergente, en continua evolución y con una alta velocidad de diseminación intra e interhospitalaria, de difícil control y tratamiento5-12.
Este incremento se debe principalmente a 2 vías de dispersión, en muchas ocasiones coexistentes: la adquisición horizontal de genes que codifican las carbapenemasas y la diseminación clonal de clones productores de estas enzimas especialmente exitosos12-18. Desde un punto de vista clínico, los principales factores de riesgo para la colonización e infección por estas cepas son la estancia en la UCI, la administración de antibioterapia de amplio espectro de forma prolongada, la cirugía, los procedimientos instrumentales invasivos y la inmunosupresión13,19-22. Las tasas de mortalidad son altas, oscilando entre el 18 y el 60% en casos de infección por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas, siendo las tasas más altas entre pacientes con bacteriemia23,24. El tratamiento antibiótico empírico inadecuado incrementa la probabilidad de una peor evolución clínica, mientras que las terapias con una combinación de antibióticos y la retirada o control del foco de infección se asocian con mejor supervivencia de los pacientes19,25.
Con frecuencia las cepas productoras de carbapenemasas presentan corresistencias a otras familias de antibióticos no β-lactámicos, por lo que es habitual la existencia de casos de resistencia extensa o panresistencia26, frente a los cuales no hay una alternativa óptima de tratamiento antibiótico. Muchas de las enterobacterias productoras de carbapenemasas solo se muestran sensibles in vitro a antibióticos como la colistina, la tigeciclina, la fosfomicina o la amikacina13,19,25.
La primera descripción de carbapenemasas en enterobacterias en España fue una MBL del tipo VIM-1 en 200527. En los años posteriores se detectaron casos esporádicos y algún brote aislado de enterobacterias productoras de MBL, principalmente VIM e IMP14,20,28-30. Sin embargo, durante los 2-3 últimos años la situación ha cambiado drásticamente, con un aumento global de los casos detectados, principalmente en Klebsiella pneumoniae, seguida de Enterobacter spp., con un incremento del tipo de carbapenemasas y con un número mayor de hospitales afectados por grandes brotes a lo largo de la geografía española15,16,21,31-35.
Hitos epidemiológicos trascendentes que han sucedido en España en los últimos 3años y que marcan las tendencias evolutivas de esta problemática son:
- a)
Desde su emergencia en España en 2005 las enterobacterias productoras de VIM han experimentado un progresivo aumento, originando importantes brotes hospitalarios13,14,20,29,30.
- b)
La aparición de la carbapenemasa KPC en 201031,32, aunque se mantiene en una prevalencia globalmente baja. Sin embargo, algunos centros están sufriendo importantes brotes.
- c)
La aparición y diseminación explosiva de la carbapenemasa OXA-4815,16,21. Hasta abril de 2009 no se describió el primer caso en España15; desde entonces se han descrito varios grandes brotes y casos aislados de enterobacterias, fundamentalmente K.pneumoniae, productores de OXA-48 a lo largo de la geografía española15,16,21. Según datos del Programa de Vigilancia de la RA del Centro Nacional de Microbiología (PVRA-CNM) se ha pasado de ningún caso registrado en el año 2010, a 163 casos en 201236. En un trabajo reciente se ha detectado la diseminación interhospitalaria de unos pocos clones de K.pneumoniae productores de OXA-4836.
- d)
La detección de cepas aisladas productoras de NDM-133-35, todas ellas en relación con una estancia previa en la India.
- e)
El aumento significativo de hospitales que comunican casos de enterobacterias productoras de carbapenemasas. En 2009, el PVRA-CNM recibió cepas procedentes de 6 hospitales, mientras que en 2012 las recibió de 3036.
- f)
Paralelamente al incremento de enterobacterias productoras de carbapenemasas en el medio hospitalario, se está produciendo un aumento de su detección en pacientes extrahospitalarios, lo que aumenta el riesgo de una rápida diseminación en la comunidad.
- g)
Los genes que codifican la mayoría de las carbapenemasas están en plásmidos y otros elementos genéticos móviles que facilitan su diseminación13-16,20,27. Además, se han encontrado algunos clones especialmente prevalentes en los aislamientos productores de estas enzimas13,16-18,36.
Todas estas evidencias llevan a varios miembros de los Grupos de Estudio de la Infección Hospitalaria y de los Mecanismos de Acción y de la Resistencia a Antimicrobianos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEIH/GEMARA-SEIMC) a posicionarse ante tal amenaza, exponiendo la existencia de 4 grandes retos (tabla 1) que dicha problemática plantea a los sistemas sanitarios de salud:
Retos que plantea la diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas
| 1. Reto diagnóstico |
| El diferente y variable grado de expresión in vitro de algunas carbapenemasas dificulta su detección, especialmente cuando se emplean sistemas automáticos |
| 2. Reto del control de la infección |
| Es necesario un abordaje precoz y multidisciplinar que incluya aspectos relacionados con la vigilancia, la implementación de precauciones estándar y de contacto, y la limpieza y desinfección ambiental |
| 3. Reto terapéutico |
| Además de la resistencia a β-lactámicos, las enterobacterias productoras de carbapenemasas son ocasionalmente portadoras de genes que confieren resistencias de alto nivel a muchas otras familias de antibióticos, por lo que a veces quedan muy pocas opciones terapéuticas eficaces |
| Las infecciones por enterobacterias productoras de carbapenemasas se han asociado con altas tasas de mortalidad (hasta del 40-50% en algunos estudios) |
| 4. Reto del control de la diseminación |
| Las enterobacterias productoras de carbapenemasas, sobre todo K.pneumoniae, se han diseminado ampliamente en muchas partes del mundo, incluidas Europa y España, y tienen la capacidad potencial de diseminarse aún mucho más si no se implantan medidas de contención en varios niveles de actuación |
La detección de las enterobacterias productoras de carbapenemasas supone un reto en el diagnóstico microbiológico9-11,25,37. El diferente y variable grado de expresión in vitro de estas enzimas, que en ocasiones generan concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) consideradas sensibles a algunos antibióticos carbapenémicos, dificulta su detección, especialmente cuando se emplean sistemas automáticos.
La SEIMC ha elaborado unos Procedimientos de Microbiología Clínica para la detección fenotípica de mecanismos de resistencia en bacterias gramnegativas, incluida la producción de carbapenemasas38.
Reto del control de la infecciónLa aplicación de medidas de control de la infección es clave para minimizar la diseminación intrahospitalaria de las enterobacterias productoras de carbapenemasas22,39-44. Este control requiere de un abordaje multidisciplinar que incluya aspectos relacionados con la vigilancia (detección precoz del caso índice y detección activa de la colonización en pacientes), la implementación de precauciones estándar y de contacto, llegando incluso a medidas de cohorting si fuera necesario, además de la limpieza y desinfección ambiental22,39,40. Recientemente, la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ha publicado una guía para el manejo de las medidas del control de la infección nosocomial por bacterias gramnegativas45.
En un estudio reciente realizado en Nueva York en el que se comparaban las prácticas de control de infección entre 9 hospitales vecinos se evidenció que los hospitales que llevaban a cabo cultivos de vigilancia activa tuvieron más éxito en la disminución de la tasa de adquisición de bacilos gramnegativos productores de KPC46.
La implantación de los programas de optimización del uso de antimicrobianos (PROA) es otra de las medidas que puede ayudar a limitar la selección de cepas productoras de carbapenemasas47.
Reto terapéuticoLas opciones terapéuticas frente a las infecciones producidas por enterobacterias productoras de carbapenemasas son muy limitadas y no siempre óptimas. Como consecuencia, el abordaje terapéutico es complejo y todavía hay pocas evidencias científicas de su eficacia. No obstante, parece que la terapia combinada, con 2 o más antibióticos que hayan demostrado su actividad in vitro (principalmente con amikacina, colistina, fosfomicina y tigeciclina, entre otros), tiene un menor riesgo de fracaso terapéutico que la monoterapia19,25. Las combinaciones de antibióticos que se han mostrado más eficaces son las que incluyen un antibiótico carbapenémico19, en los casos en los que uno de estos antibióticos sea aún sensible o con actividad intermedia in vitro. La monoterapia que ha mostrado un menor fracaso terapéutico es la realizada con aminoglucósidos (principalmente amikacina), y la que ha presentado un mayor fracaso es la realizada con colistina19,25.
Reto del control de la diseminaciónLa capacidad de extenderse de forma rápida y eficaz entre diferentes centros sanitarios y entre diferentes regiones geográficas hace necesaria la existencia de sistemas de alerta precoz que estén interconectados, más allá de fronteras geográficas y administrativo-políticas, que nos permitan un conocimiento actualizado de la epidemiología y de las vías de expansión de las cepas productoras de carbapenemasas9,48,49.
Para un adecuado control de esta diseminación es importante la sospecha y el cribado de la colonización intestinal en los pacientes procedentes de determinados países especialmente afectados por esta problemática, o en pacientes provenientes de otros hospitales o centros de enfermos crónicos9,22,48, así como establecer un sistema de información para el traslado entre distintos centros hospitalarios de pacientes colonizados por estas bacterias.
La diseminación de cepas de enterobacterias con resistencia extensa o panresistencia debida a la producción de carbapenemasas es una de las mayores amenazas actuales para la salud de los pacientes en particular y para la salud pública en general, por lo que debe ser una prioridad de los profesionales y de las autoridades sanitarias. El conocimiento de los casos existentes y de su distribución geográfica es un paso necesario para su control. Un importante avance en este sentido sería considerar como casos de declaración obligatoria todas las infecciones/colonizaciones producidas por bacterias productoras de carbapenemasas.
PropuestasPor todo lo anterior, los miembros del panel representativo de GEIH/GEMARA-SEIMC, con un objetivo de concienciación, compromiso y de acción, proponen:
- -
El diseño y la implantación de un Plan nacional para la detección, vigilancia, control y tratamiento de las infecciones por enterobacterias productoras de carbapenemasas en España. En este sentido, la Comunidad de Madrid ha elaborado recientemente un plan integral de Prevención y Control frente a la infección por enterobacterias productoras de carbapenemasas37.
- -
La creación de un grupo científico y técnico multidisciplinar de expertos, con inclusión de microbiólogos, infectólogos, intensivistas, epidemiólogos o preventivistas, farmacéuticos y enfermeras, para la asesoría en la elaboración y el seguimiento del Plan.
- -
Como medida urgente, la inclusión de la colonización/infección por enterobacterias productoras de carbapenemasas o resistentes a carbapenemes, como enfermedad de declaración obligatoria (EDO), lo que permitiría conocer la situación real del problema y valorar la necesidad de medidas adicionales.
En conclusión, la emergencia y la diseminación de bacterias productoras de carbapenemasas, como paradigma actual de la resistencia extensa y de la panresistencia a antibióticos, en nuestro ámbito sanitario, requiere una respuesta rotunda, coordinada y protocolizada por parte de todos los profesionales sanitarios y autoridades implicadas, así como una adaptación de los sistemas de salud que permita su control precoz y minimice su negativo impacto.
Financiación y declaración de conflictos de interesesJOI recibe financiación para la investigación del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud CarlosIII - cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Una manera de hacer Europa», FEDER, Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015), y proyecto FIS PI12/01242.
JRB recibe financiación para la investigación del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud CarlosIII - cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Una manera de hacer Europa», FEDER, Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015). Ha sido asesor científico y ponente para MSD, Pfizer, Novartis y AstraZeneca y ha recibido financiación para investigación de Novartis.
MSLL ha participado en asesorías científicas y como ponente de reuniones organizadas por Pfizer, Astellas Pharma, Novartis, MSD y Janssen.
AOP recibe financiación para la investigación del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud CarlosIII - cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Una manera de hacer Europa», FEDER, Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015).
GBA recibe financiación para la investigación del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud CarlosIII - cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional «Una manera de hacer Europa», FEDER, Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015).
