Aim: To assess the efficacy of oral microemulsion cyclosporin as the initial treatment of active ulcerative colitis refractory to steroid therapy.
Patients and methods: The evolution of five patients treated with a dose of 5 mg/kg/day was analyzed.
Results: Oral microemulsion cyclosporin controlled acute attacks of the disease and led to remission during the 3 months of treatment in four of the five patients. Average hospital stay was 5.5 days.
Conclusions: Oral microemulsion cyclosporin is an effective treatment in ulcerative colitis. Its administration is simple, the use of venous catheters is avoided and it may reduce mean hospital stay.
La administración de inmunosupresores es, actualmente, la única alternativa terapéutica frente a la colectomía en pacientes con colitis ulcerosa (CU) activa corticorrefractaria. La azatioprina y 6-mercaptopurina requieren demasiado tiempo (3-4 meses) para conseguir respuesta y, por ello, tienen un uso limitado cuando la CU cursa con un importante componente inflamatorio que conviene controlar lo antes posible. Por esto se recomienda la administración por vía intravenosa de ciclosporina para inducir la remisión de manera rápida, utilizando posteriormente la vía oral1-4. Una nueva formulación de ciclosporina en microemulsión oral (Neoral®), que alcanza muy pronto concentraciones óptimas y estables5, ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas al hacer racional un tratamiento oral desde el principio. La escasa información que existe con este modelo terapéutico6,7 nos ha motivado a presentar nuestra experiencia.
PACIENTES Y MÉTODOS
Hemos tratado a 5 pacientes consecutivos con CU en fase activa que precisaron hospitalización por la importante afectación clínica. El tiempo medio de evolución desde el diagnóstico fue 6,8 meses (límites, 1-16 meses). Al ingreso la actividad inflamatoria, medida con el índice de Truelove-Witts, se calificó de moderada y no sufrió cambios con el tratamiento esteroide, por lo que se consideraron refractarios al mismo tras recibirlo durante una media de 20 días, incluyendo más de 10 días a dosis plenas (prednisolona 1 mg/kg/día por vía intravenosa). La colonoscopia practicada antes de la instauración de la ciclosporina demostró una actividad moderada-severa en todos los casos, y se mantuvieron valores elevados de la proteina C reactiva (tabla I).
Se instauró tratamiento con ciclosporina en microemulsión oral a la dosis estándar de 5 mg/kg/día, dividida en dos tomas, sin modificar la dosis de corticoides. Previamente, se descartó la existencia de contraindicaciones al tratamiento, incluyendo la infección por citomegalovirus. Se determinaron los valores sanguíneos de ciclosporina cada 2 días mediante radioinmunoensayo monoclonal. La respuesta favorable al tratamiento fue definida por la mejoría de los parámetros clínicos y analíticos incluidos en el índice de Truelove-Witts y de la proteína C reactiva.
RESULTADOS
Se obtuvo una respuesta favorable (remisión del brote), que evitó la colectomía en 4 pacientes, dentro de la primera semana de tratamiento. La rapidez de la respuesta terapéutica hizo innecesario ajustar la dosis de ciclosporina para conseguir mayores valores sanguíneos. El tiempo medio de ingreso hospitalario en estos pacientes tras la instauración de la ciclosporina fue de 5,5 días, y las concentraciones sanguíneas variaron entre 52 y 135 ng/ml (valor medio de 101 ng/ml a los 5,5 días de tratamiento). Tras el alta hospitalaria, se fue reduciendo de manera progresiva la dosis de esteroides. A los 3 meses de la instauración del tratamiento con ciclosporina, los 4 pacientes se mantenían en remisión, habiéndose retirado el tratamiento esteroideo en todos ellos (tabla II).
En la paciente restante (caso 5), afectada de una colitis izquierda, se tuvo que indicar tratamiento quirúrgico al no obtener respuesta tras 14 días de tratamiento con ciclosporina (índice de Truelove-Witts: 22 puntos; proteína C reactiva: 60 µg/ml), a pesar de haber alcanzado concentraciones sanguíneas adecuadas (250 ng/ml) ajustando la dosis del fármaco.
No se han constatado efectos secundarios en ninguno de los pacientes.
DISCUSIÓN
La formulación convencional de ciclosporina oral tiene una biodisponibilidad baja y con gran variabilidad intra e interpaciente, debido fundamentalmente a una absorción errática influida por múltiples factores4,5. Por ello, en la fase aguda de la CU es preferible el uso de la vía intravenosa, que permite asegurar rápidamente valores sanguíneos estables, cambiando, tras al menos 7 días de tratamiento, a la vía oral en los pacientes que responden2. La nueva formulación oral, basada en una microemulsión de ciclosporina, se libera rápidamente y su absorción no está influida por la ingesta de alimentos, por el pH o por la secreción biliar, por lo que alcanza la concentración adecuada en menos tiempo que la formulación convencional, de un modo más predecible y con un efecto inmunosupresor más constante5.
En el único estudio publicado, Actis et al6 analizaron retrospectivamente a 15 pacientes con CU tratados con ciclosporina en microemulsión oral (5 mg/kg/día) obteniendo la remisión a corto plazo en todos, mientras que en 40 pacientes tratados del modo habitual (por vía intravenosa seguida de la formulación oral convencional) la respuesta fue del 65%. Además, observó una menor incidencia de efectos secundarios con la nueva formulación. Existe otra comunicación de buena respuesta terapéutica a ciclosporina en microemulsión7 en una paciente que presentó reacción anafiláctica a los constituyentes de la preparación intravenosa.
Así, la experiencia con ciclosporina en microemulsión oral, incluida la aportada por nosotros, es esperanzadora, aunque escasa por el número de pacientes, para sacar conclusiones definitivas. No obstante, existen datos de observación que permiten algunas sugerencias de interés, tanto para la práctica clínica como para el desarrollo de futuros estudios. En este sentido, hay que reseñar la respuesta favorable a dosis bajas por vía oral, fenómeno que también se ha constatado en un estudio reciente8, en el que la formulación convencional de ciclosporina evitó la colectomía en 7 de 12 pacientes (ocho con actividad severa y cuatro moderada). Conviene recordar que en el tratamiento de enfermedades autoinmunes se recomienda no utilizar dosis superiores a 5 mg/kg/día, debido a que el riesgo potencial de efectos secundarios, fundamentalmente renales, supera el posible beneficio de utilizar dosis mayores9. Por otra parte, la relación existente entre la respuesta clínica y los valores séricos de ciclosporina en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica intestinal es controvertida4. Se ha demostrado que no existe relación entre la respuesta clínica y la concentración de ciclosporina sérica o en la mucosa colónica en pacientes con enfermedad de Crohn10, pero no se ha analizado este hecho en la CU. La respuesta en nuestros pacientes que controlaron el brote se obtuvo con concentraciones sanguíneas bajas. En cambio, en el único caso que no respondió se observaron valores de ciclosporina dentro del rango considerado terapéutico.
Tres datos de importancia observados en nuestros pacientes son la rapidez de la respuesta terapéutica, la brevedad del tiempo de hospitalización tras iniciar el tratamiento con ciclosporina y la ausencia de efectos secundarios importantes como infecciones, nefrotoxicidad o hipertensión arterial. Hay que añadir la comodidad inherente a cualquier tratamiento por vía oral en comparación con la parenteral. El tiempo de tratamiento hospitalario con ciclosporina de nuestros pacientes que respondieron fue inferior al que hubieran necesitado con el tratamiento intravenoso, ya que, antes de cambiar a la vía oral y ajustar la dosis, precisan de 7 a 10 días de infusión continua de ciclosporina2. El hecho de que en nuestros pacientes se haya conseguido la eficacia terapéutica con una dosis estándar (5 mg/kg/día) no permite concluir que no deban realizarse ajustes terapéuticos. Éste y otros datos, incluido el análisis riguroso de la eficacia de este tipo de tratamiento, merecen investigarse mediante ensayos controlados.
