INTRODUCCIÓN
El hepatocarcinoma (HCC) es la quinta neoplasia más frecuente en todo el mundo y la tercera causa de muerte por neoplasia1. Afecta fundamentalmente a pacientes con cirrosis hepática y su pronóstico depende tanto de la evolución que siga la enfermedad hepática de base como del grado de extensión del tumor en el momento del diagnóstico y, por ello, de los posibles tratamientos. A su vez, el tratamiento aconsejable varía tanto en función del estadio tumoral como de la reserva funcional hepática. Hasta hace poco, el diagnóstico de estos tumores se realizaba casi universalmente o bien en fases avanzadas, cuando no era posible aplicar tratamientos con capacidad curativa, o bien en fase precoces cuando la enfermedad hepática se descompensaba por otro motivo. En cualquier caso, el pronóstico era muy malo, con una supervivencia a los 5 años del 0-10%2. En las últimas décadas varios hechos han cambiado este panorama. Por un lado, la identificación de los principales factores de riesgo y la mejora de las técnicas de imagen han permitido desarrollar programas de cribado, en los que el HCC se detecta en una fase más precoz. Por otro, el desarrollo de nuevas técnicas terapéuticas, como la destrucción percutánea o el trasplante, permiten hoy en día bien destruir el tumor diagnosticado más precozmente allí donde la resección no es posible, o incluso alterar la historia natural de la enfermedad hepática de base. Y todo ello ha conllevado una mejoría del pronóstico, de forma que en los países más desarrollados se alcanzan cifras de supervivencia entre el 40 y el 70% a los 5 años3. Sin embargo, la mejoría en la sensibilidad de las pruebas de imagen ha hecho que hoy en día se detecten con cierta frecuencia, en los programas de cribado o fuera de ellos pero habitualmente en pacientes cirróticos, lesiones nodulares cuya interpretación resulta tan difícil como trascendental. De ahí la importancia de conocer las posibilidades y las limitaciones de las herramientas disponibles para el diagnóstico del HCC de pequeño tamaño.
HEPATOCARCINOMA PEQUEÑO Y HEPATOCARCINOMA PRECOZ
El concepto de HCC de pequeño tamaño ha ido variando en los últimos años y aun hoy en día no está claramente definido. Con un criterio exclusivamente volumétrico, se definió inicialmente como el tumor único de diámetro inferior a 5 cm. Posteriormente se extendió el concepto para abarcar la situación en que había hasta 3 nódulos menores de 3 cm, lo que refleja los excelentes resultados alcanzados con el trasplante hepático en estos pacientes4,5. Pero la respuesta al tratamiento y el pronóstico de estos tumores precoces es variable, sobre todo según su tamaño (mayor o menor de 2 cm).
Los estudios realizados en Japón han definido 2 entidades entre los HCC de pequeño tamaño con características histológicas propias, historia natural diversa y distinta respuesta al tratamiento: el HCC precoz y el HCC pequeño (tabla I). El HCC pequeño sería un tumor de aspecto claramente nodular, encapsulado, con grados variables de diferenciación, que puede presentar invasión vascular portal y metástasis diminutas alrededor7, y se suele mostrar hipervascular en las técnicas de imagen tras la administración de contraste intravenoso. Es decir, correspondería a las fases más tempranas del crecimiento de una neoplasia plenamente desarrollada. Por su parte, el HCC precoz6-10 sería un tumor bien diferenciado, que contiene espacios porta, de apariencia nodular mal definida y generalmente hipovascular en las pruebas de imagen dinámicas. Histológicamente, y al contrario que en el caso anterior, las células muestran grados variables de displasia, y puede haber una invasión estromal del espacio porta pero no una verdadera invasión vascular. Un desarrollo arterial incompleto puede facilitar la aparición de un cambio graso difuso. Sería un auténtico carcinoma in situ8,11 con equivalencia en otras neoplasias epiteliales.
En un trabajo prospectivo8 en el que se compararon la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de recidiva tras la resección de HCC precoces y pequeños, todos ellos menores de 2 cm, se observó que los precoces tenían un mejor pronóstico que los pequeños, con mayor probabilidad de supervivencia a los 5 años (el 93 frente al 54%), menor probabilidad de recidiva a los 3 años (el 8 frente al 74%) y más tiempo hasta la recidiva (3,9 frente a 1,7 años). Todo ello sugiere que el HCC precoz es una entidad clínica distinta, con una historia natural más favorable y una mayor probabilidad de curación tras el tratamiento erradicador. No obstante, hay que tener en cuenta que no hay estudios occidentales que refrenden esta distinción de HCC precoz y pequeño.
PROCEDIMIENTOS DE AYUDA AL DIAGNÓSTICO DEL HCC DE PEQUEÑO TAMAÑO
Los programas de cribado de HCC en pacientes en riesgo consisten en la realización de una ecografía abdominal y la determinación de los valores séricos de alfafetoproteína cada 6 meses12. La detección de lesiones sospechosas habitualmente lleva al estudio mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). Como ya se ha comentado, la realización de estas pruebas de imagen hace que se detecten lesiones nodulares cuya naturaleza maligna es difícil de establecer, incluso disponiendo de material histológico. Especialmente en el hígado cirrótico, donde las lesiones de menor tamaño plantean un difícil diagnóstico diferencial entre el HCC y las lesiones benignas como los nódulos de regeneración y los nódulos displásicos. Y la mayor dificultad está, sin duda, en diferenciarlos de los nódulos displásicos de alto grado (NDAG)6,8,9, que son nódulos de regeneración con células atípicas sin características de malignidad. En esta tarea resulta importante conocer las aportaciones y las limitaciones no sólo de las técnicas de imagen, sino también de los marcadores serológicos, las técnicas de biología molecular y las técnicas histológicas.
Técnicas de imagen
El estudio del hígado por técnicas de imagen ha sufrido una revolución tecnológica en los últimos años. Los avances en el rendimiento de la ecografía, la TC y la RM, así como las mejoras en los medios de contraste, han hecho posible acercarnos cada vez más no sólo a la detección sino también al diagnóstico del HCC en estadios precoces de manera no invasiva. Y todos ellos, como veremos en un somero repaso a continuación, basan fundamentalmente su capacidad discriminatoria en la detección de hipervascularización arterial.
Técnicas radiológicas
La ecografía con contraste consiste en la inyección de microburbujas que se detectan cuando se destruyen por la interacción con la onda de ultrasonido. El uso de agentes de contraste ha mejorado claramente la capacidad de detección y caracterización de lesiones de la ecografía, especialmente con los contrastes de segunda generación, que son más estables13. En la TC y la RM dinámicas se obtienen imágenes tras la administración de contraste intravenoso en las fases arterial, portal precoz, portal tardía y de equilibrio, lo que permite caracterizar las lesiones basándose en su patrón vascular13,14, de forma que la hipervascularidad se plasma en un realce comparativo de la lesión en la fase arterial y del hígado no tumoral circundante en las fases tardías (fenómeno de «lavado» del contraste; fig. 1).
Fig. 1. Fenómeno de lavado del contraste intravascular (a) hiperintensidad en fase arterial e hipointensidad en fase portal y tardía (b), relativas al parénquima hepático circundante, que es característico del hepatocarcinoma y permite su diagnóstico no invasivo en lesiones de más de 2 cm de diámetro.
La RM puede aportar una interesante información adicional, en primer lugar valorando la intensidad de señal en las imágenes en T1 y T2, de forma que los HCC típicos presentan un aumento de la intensidad de señal en T2 con intensidad variable en T1 (hiperintensidad en los HCC bien diferenciados, por la presencia de grasa, cobre o glucoproteínas). Por el contrario, los nódulos displásicos de alto grado son típicamente hiperintensos en T1 pero hipointensos en T2 (fig. 2). Por otro lado, la RM permite el empleo de diferentes contrastes13,14: el gadolinio, contraste extracelular que realza las lesiones hipervasculares (de escasa utilidad, por tanto, para la identificación del HCC precoz, bien diferenciado e hipovascular); el óxido de hierro superparamagnético (SPIO), contraste reticuloendotelial que es captado por las células de Kupffer (habitualmente ausentes en las lesiones malignas, independientemente de su grado de vascularización y presentes en el hígado no tumoral, cirrótico o no, y en la mayoría de las lesiones nodulares benignas), y otros contrastes hepatocitarios, como el mangafodipir y el gadobenato dimeglumina, que pueden ser captados por las células del HCC bien diferenciado, igual que por los nódulos benignos y, por tanto, son de escasa utilidad para identificar la malignidad de los nódulos detectados.
Fig. 2. Aspecto carácterístico de un nódulo displásico en resonancia magnética: A) hiperintensidad en secuencias ponderadas en T1; B) hipointensidad en secuencias ponderadas en T2, y C) realce en fase arterial tras la administración de gadolinio IV.
Tomografía por emisión de positrones
La tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza fluorodeoxiglucosa como radiotrazador, identifica con bastante precisión los HCC menos diferenciados13 (ya que la actividad metabólica del HCC bien diferenciado es muy similar a la del hígado circundante), y por ello podría llegar a tener algún interés como ayuda al establecimiento del pronóstico y la elección del tratamiento, pero no aporta nada relevante en la aseveración de la malignidad de las lesiones detectadas por otras técnicas de imagen. Sin embargo, es posible que con el empleo de nuevos radiotrazadores esta técnica pueda resultar útil en un futuro próximo.
La precisión diagnóstica de estas técnicas de imagen ha sido objeto de innumerables estudios, muchos de ellos de un interés muy relativo, ya que se limitan a comparar el rendimiento de unas u otras técnicas en la identificación de lesiones finalmente diagnosticadas en función de alguna de ellas. Más interesantes son los estudios sistematizados de explantes hepáticos15-18, en los que el análisis de la pieza permite identificar también las lesiones no detectadas en la evaluación preoperatoria, aunque el carácter retrospectivo de la mayoría de estos estudios limita también su aportación. La primera conclusión que se obtiene de su análisis es que la sensibilidad diagnóstica de las técnicas de imagen es desoladoramente baja, ya que fluctúa entre el 33 y el 76% (los valores más bajos corresponden a estudios en que se efectuó un examen exhaustivo de la pieza quirúrgica18).
En cuanto a la comparación de las distintas técnicas, los resultados son frecuentemente contradictorios, lo que hace difícil establecer conclusiones definitivas al respecto. En general, los resultados obtenidos en lesiones de más de 2 cm son muy similares con cualquier técnica de contraste, siempre que se utilicen equipos actuales (TC helicoidal, RM dinámica que permita obtener imágenes en apnea, ecógrafos de última generación)19-21. Es interesante destacar que, en alguna serie, la RM con contraste SPIO se ha mostrado superior al TC para el diagnóstico de lesiones menores de 2 cm22. Por otro lado, para las lesiones menores de 1 cm es posible que la ecografía con contraste tenga un mayor valor predictivo positivo que la RM con gadolinio, aunque su sensibilidad sea claramente menor23. Otra ventaja atribuida a la ecografía con contraste es que su capacidad de obtener imágenes en tiempo real le permite identificar lesiones con hipervascularización fugaz o muy temprana24. En cuanto a los distintos tipos de contrastes de la RM, aunque la sensibilidad en la detección de HCC menores de 2 cm puede ser mayor para el gadolinio que para el SPIO25, la mayoría de los estudios apuntan que la sensibilidad realmente aumenta al utilizar de forma conjunta los 2 contrastes26,27, alcanzándose una sensibilidad global del 78% (aunque sólo del 38% para las lesiones menores de 1 cm). Además, los nódulos displásicos también se caracterizan mejor con la combinación de ambos contrastes, ya que típicamente no se realzan con gadolinio y sí con SPIO27. Por todo ello, desde el punto de vista práctico, a la hora de elegir el método de imagen, debe tenerse en cuenta la calidad de los equipos disponibles en un hospital, así como la experiencia de los radiólogos que los utilizan.
Así, la mayor dificultad diagnóstica aparece en los tumores menores de 2 cm y hay poderosas razones para ello. La hepatocarcinogénesis en la cirrosis es un proceso progresivo de desdiferenciación que lleva del nódulo de regeneración al HCC precoz pasando por la displasia de bajo y alto grado. En algún punto de este proceso, la formación de nuevos vasos tumorales (neoangiogénesis y capilarización de los sinusoides) conlleva un cambio gradual en el aporte sanguíneo a la lesión, de manera que disminuye el aporte portal y aumenta el arterial según se progresa de nódulo displásico a HCC24,28,29. De esta forma, y como norma general, a mayor grado de malignidad histológica, mayor arterialización y pérdida del aporte sanguíneo portal.
Las actuales técnicas de imagen con contraste se basan en esta vascularización diferencial para la identificación de lesiones tumorales, aunque la superposición en el patrón de aporte sanguíneo de los distintos tipos de nódulos hace difícil el diagnóstico. Como ya se ha comentado, el HCC precoz suele ser hipovascular: por insuficiente desarrollo de los vasos arteriales, por una vascularización incompleta de los sinusoides y porque los sinusoides del hígado circundante forman un continuo con los del tumor no encapsulado, de manera que la sangre tumoral drena por los sinusoides vecinos. Este mismo patrón vascular lo poseen los nódulos displásicos de alto grado, por lo que las técnicas de imagen fracasan a menudo en la diferenciación de estas dos entidades. En cambio, el HCC pequeño suele ser hipervascular, ya que sus vasos arteriales están bien desarrollados, hay capilarización de los sinusoides y el tumor está separado del parénquima circundante por una cápsula6. En estos casos, la identificación por imagen es mucho más sencilla, aunque hay que diferenciar estos HCC de los seudolesiones hipervasculares, como pequeños hemangiomas, shunts arterioportales o drenajes venosos anómalos30-32, que aparecen como pequeños nódulos con realce en fase arterial pero con ausencia de lavado en fases tardías. En conjunto, la hipervascularización no es un criterio infalible para el diagnóstico del HCC menor de 2 cm en la medida en que hasta un 8% de los nódulos menores de 3 cm y un 17% de los nódulos entre 1 y 2 cm resultan hipovasculares24.
Una imagen que se debe reconocer por su trascendencia diagnóstica es la de «nódulo dentro de nódulo», que aparece cuando un foco de HCC moderadamente diferenciado asienta sobre un nódulo displásico de alto grado o sobre un HCC bien diferenciado. En la RM se aprecia como un foco de hiperintensidad en T2, que puede realzarse tras la administración de contraste en fase arterial, dentro de un nódulo isointenso o hipointenso. En la ecografía sin contraste se observa como un nódulo hiperecoico, por cambio graso, que contiene otro hipoecoico en su interior, y es la expresión morfológica de la progresión de la desdiferenciación del HCC bien diferenciado.
Biomarcadores
El marcador bioquímico ideal debería ser específico y, por tanto, capaz de discriminar el HCC de nódulos benignos, independientemente de la etiología y el estado de la enfermedad hepática subyacente; sensible, para permitir la detección del HCC precoz en programas de cribado; y también reproducible. Por desgracia, ninguno de los marcadores disponibles, que a continuación repasaremos, reúne estas características.
Alfafetoproteína
La alfafetoproteína (AFP) se produce en el hígado fetal y su concentración sérica disminuye rápidamente tras el nacimiento, de manera que en la edad adulta su síntesis está suprimida. Durante décadas se ha utilizado como marcador del HCC, y es uno de los pilares, junto con la ecografía abdominal, en los que se han basado los programas de cribado del HCC. Su sensibilidad y su especificidad varían según el punto de corte que se escoja. Para un valor de 20 ng/ ml, considerado el límite de la normalidad, su sensibilidad varía entre el 40 y el 65%, y su especificidad entre el 80 y el 94%33. Si aumentamos el punto de corte a 400 ng/ml, su especificidad aumenta al 99% pero a costa de reducir su sensibilidad al 22%. Además, la AFP puede elevarse en las hepatopatías crónicas en ausencia de HCC, lo que reduce aún más en este grupo de pacientes su valor predictivo positivo. Hay 3 variantes de la AFP; la variante AFP-L3 parece ser más específica del HCC que la total, de forma que, para un punto de corte del 10-15%, su sensibilidad varia entre el 36 y el 96%, y su especificidad está en torno al 90%33. Aun siendo mejor marcador de HCC que la AFP total, dista mucho de ser un marcador ideal.
Des-gamma-carboxiprotrombina
La des-gamma-carboxiprotrombina (DCP) es una protrombina anormal, inducida en ausencia de vitamina K, producida por las células tumorales. Para un punto de corte de 40 mAU/ml, tiene una especificidad en torno al 90%, pero una sensibilidad que varía entre el 28 y el 89%34,35. Aunque su sensibilidad y su especificidad son similares a la AFP, no hay una correlación entre los valores de DCP y los de AFP y, por tanto, la combinación de ambas determinaciones puede aumentar la precisión diagnóstica. La escasa utilidad en el diagnóstico del HCC de pequeño tamaño queda ilustrada por el hecho de que menos del 5% de los HCC menores de 2 cm presenta valores elevados de DCP36.
Glipican 3
El glipican 3 (GPC3) es una proteína oncofetal de la familia de los proteoglicanos que se encuentra sobreexpresada en el HCC37-39, aunque en sólo la mitad de los pacientes con HCC se encuentran valores séricos elevados mediante ELISA38. Sus concentraciones tampoco se correlacionan con los de AFP, de forma que su determinación simultánea podría incrementar la sensibilidad diagnóstica38,39.
Otros marcadores
Otros marcadores, como la proteína Golgi 73 (GP73), el factor de crecimiento hepatocitario (HGF), el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), o la a-L-fucosidasa, tampoco se han revelado como marcadores netamente superiores a los previos33, por lo que en la actualidad puede decirse que no hay marcadores tumorales de verdadera utilidad para el diagnóstico del HCC de pequeño tamaño.
Estudio histopatológico
Como en otros tumores, la confirmación diagnóstica procede del estudio histopatológico. Pero incluso aquí resulta en ocasiones difícil la diferenciación de otras lesiones benignas, especialmente cuando la muestra de tejido es escasa, como en la obtenida por punción-aspiración con aguja fina, e incluso con punción-biopsia con aguja tru-cut. Y también aquí el rendimiento diagnóstico disminuye a medida que lo hace el tamaño tumoral por dos motivos fundamentales. Por un lado, cuanto más pequeña es la lesión, más difícil es tener la seguridad de haber tomado la muestra de la lesión en estudio y no del hígado circundante. Y por otro, ya hemos mencionado que la diferenciación entre nódulo displásico de alto grado y HCC precoz bien diferenciado en ocasiones no resulta nada fácil, ya que las características histopatológicas se superponen y es difícil establecer el límite entre una lesión y otra. De hecho, no hay un acuerdo unánime entre los patólogos en cuanto a la identificación de un nódulo como displasia de alto grado o HCC6,9. Por otra parte, en un mismo nódulo pueden estar presentes ambos tipos de lesiones: un pequeño foco de malignización con invasión estromal en el seno de un nódulo displásico de alto grado («nódulo dentro de nódulo»); incluso pueden coexistir diferentes grados de displasia en un mismo nódulo. Por todo ello, el estudio histológico de la biopsia con aguja puede dar hasta un 10% de falsos negativos13.
Para mejorar estos resultados se ha investigado el papel de las técnicas de biología molecular. En la medida en que, como ya se ha comentado, el desarrollo del HCC es el resultado de un proceso que requiere la acumulación de una sucesión de alteraciones genéticas, la genómica podría ayudar al diagnóstico del HCC de pequeño tamaño precoz y de las lesiones borderline mediante la identificación de marcadores genéticos que se expresen de manera diferencial en el HCC y no en el tejido no tumoral, normal o cirrótico40. Estas diferencias en el perfil de expresión génica del HCC se pueden estudiar mediante varias técnicas. Por un lado, se pueden identificar alteraciones genéticas ya conocidas (mutaciones, reordenaciones, amplificaciones, etc.). Las alteraciones genéticas individuales rara vez bastan para establecer un diagnóstico, pero se pueden crear paneles que, evaluando simultáneamente múltiples alteraciones, permitan diferenciar con gran precisión el HCC precoz y diferenciarlo de las lesiones borderline. Como ejemplo, un estudio francés identificó por RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction; transcripción reversa-reacción en cadena de la polimerasa) cuantitativo, 44 genes sobreexpresados en HCC humanos y estableció un índice molecular en función de la determinación simultánea de 13 de ellos, de forma que la precisión diagnóstica cuando 5 de ellos estaban sobreexpresados más de 3 veces con respecto al hígado normal era cercana al 100%41. De manera análoga, en un estudio americano se identificó, por el mismo método y utilizando muestras de pacientes con cirrosis C sometidos a resección o trasplante, 12 genes sobreexpresados en HCC en distinta medida, de forma que el análisis simultáneo de 3 de ellos GPC3, LYVE1 (un marcador de vasos linfáticos) y survivina (un inhibidor de apoptosis) permitió alcanzar una precisión discriminativa del 94% frente a tejido no tumoral y, lo que resulta muy importante, la positividad en la inmunohistoquímica frente a GPC3 confirmó el diagnóstico de HCC en una pequeña serie prospectiva42. Por su parte, la tecnología de microarrays permite investigar la expresión de miles de genes a la vez y algunos datos preliminares hacen previsible que en un futuro no muy lejano estas técnicas permitan no sólo mejorar la capacidad diagnóstica del examen histológico sino también ayudar a establecer el pronóstico y seleccionar el tratamiento. Sin embargo, estas técnicas resultan aún demasiado complejas para su aplicación clínica.
ACTITUD DIAGNÓSTICA ANTE EL NÓDULO DE PEQUEÑO TAMAÑO EN EL PACIENTE CIRRÓTICO
En la práctica clínica diaria nos podemos encontrar con un relevante número de nódulos, hasta cerca de un 20%, en los que no podemos alcanzar el diagnóstico de malignidad con todo el arsenal de técnicas descrito. Determinar si estos nódulos son o no son cáncer es un reto, y la actitud a seguir ante ellos no puede basarse en evidencias científicas incontrovertibles. Sin embargo, el consenso alcanzado por el Comité de Guías de Práctica Clínica, de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, arroja cierta claridad sobre la actitud más razonable en caso de duda43 (fig. 3). Así, para las lesiones de más de 2 cm, la presencia de un patrón vascular típico en una sola prueba de imagen o una AFP superior a 200 ng/ml hacen el diagnóstico de HCC seguro y permiten evitar la confirmación histológica. Y lo mismo ocurre en las lesiones de entre 1 y 2 cm, en las que 2 pruebas de imagen coinciden en identificar un patrón vascular típico. Por el contrario, en las lesiones de más de 2 cm con patrón vascular atípico en una prueba de imagen y en las de entre 1 y 2 cm con patrón vascular atípico en al menos una de las 2 pruebas de imagen exigidas para este segmento, la confirmación histológica es obligatoria para enfocar el tratamiento. Y ello siendo conscientes de las limitaciones de la biopsia en estas lesiones, de forma que si es positiva para HCC, el diagnóstico debe ser tenido por cierto, pero si es negativa para HCC no permite descartar el diagnóstico con rotundidad y, por tanto, la lesión debe ser controlada periódicamente. Por úla obtener un diagnóstico de certeza, pero han de ser controladas durante períodos breves (entre 3 y 4 meses), con el fin de aplicar los anteriores criterios en las lesiones que aumentan de tamaño en el seguimiento. Hay que recordar con insistencia que la aplicación de este algoritmo diagnóstico carece de sentido si las pruebas de imagen no cumplen los estándares de fiabilidad (ecografía con contraste, TC o RM dinámicas en equipos adecuados), lo que en el caso de la ecografía supone un entrenamiento específico. Y también que el patrón vascular típico de HCC es el de un nódulo hipervascular con realce arterial e, imprescindiblemente, lavado venoso precoz.
Fig. 3. Algoritmo diagnóstico aconsejado por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas tras detectar un nódulo en la ecografía en seguimiento de pacientes cirróticos. AFP: alfafetoproteína; HCC: hepatocarcinoma.
Por último, es importante destacar que la incertidumbre que planea sobre el diagnóstico del HCC único de menos de 2 cm afecta también a las lesiones satélite en el caso de HCC ya diagnosticado, hecho de especial trascendencia por las implicaciones terapéuticas que conlleva. Y lamentablemente, al contrario de lo que ocurre en el caso de la lesión única, no hay evidencias científicas que avalen procedimientos diagnósticos concretos.
