Hepatitis tóxica por antidepresivos

Sr. Director: Aunque la depresión es una de las afecciones más frecuentes en el mundo actual¹, pocas veces los fármacos antidepresivos causan reacciones adversas (RAM) de hepatotoxicidad. En cualquier caso, éstas pueden ser desde formas leves, con una ligera elevación de las transaminasas, hasta formas graves con insuficiencia hepatocelular aguda que requieran trasplante y/o evolucionen hacia la muerte^2–4. Los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos producen hepatotoxicidad con mayor frecuencia que los inhibidores de la recaptación de serotonina⁵.

Las RAM se clasifican, según el mecanismo por el que el fármaco las produce, de la siguiente manera:

• –

  Tipo A (aumentados). Reacciones que son predecibles por el efecto farmacológico; a menudo se presentan como una exageración de los efectos farmacológicos de una determinada sustancia. Hay relación dosis- efecto.

• –

  Tipo B (bizarro). No son predecibles desde los conocimientos básicos del fármaco y no hay una relación dosis-respuesta. Se deben a la idiosincrasia del huésped, en algunos casos inmunomediadas, y pueden intervenir los metabolitos del fármaco o las interacciones medicamentosas.

• –

  Tipo C (químicas). Reacciones cuyas características biológicas pueden ser predecidas o racionalizadas en términos de estructura química.

• –

  Tipo D (retardadas). Incluyen carcinogenicidad y teratogenicidad

• –

  Tipo E (finalizado el tratamiento). Ocurre después de la supresión del fármaco.

Las RAM con hepatotoxicidad dan lugar a cuadros de citólisis o colestáticos y, en ocasiones, mixtos; dichas alteraciones son más frecuentes cuando se administran varios fármacos.

A continuación presentamos un caso de hepatitis tóxica por antidepresivos.

Mujer de 39 años de edad, sin hábitos tóxicos, con intentos de autólisis por depresión, para la que seguía tratamiento con iproniazida (Marsilid^®) 150 mg/día, mirtazapina 30 mg/día (Rexer^®), y reboxetina 4 mg/12 h (Norebox^®) desde hace 2 meses. Consulta por presentar náuseas, notable astenia y dolor en el hipocondrio derecho. En la exploración se observa ictericia y hepatomegalia. La analítica efectuada demostró los siguientes parámetros: ALT 3.860 U/l, AST 1.860 U/l (valores normales [VN], 40 U/l), GGT 162 U (VN, 30 U), fosfatasa alcalina 157 U (VN, 117 U), con bilirrubina total de 5,4 mg/dl (VN, 1,3 mg/dl), y coagulación normal, salvo una tasa de complejo de protrombina (CP) del 78%. Se realizó un estudio para descartar la presencia de otros tóxicos, procesos metabólicos (ferritina, cobre, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina), serología de virus hepáticos (virus de la hepatitis B y C, IGM VHA), virus de Epstein- Barr, citomegalovirus, herpes virus), estudios de autoinmunidad (ANA, AMA, anti-KLM, antimitocondriales), ecografía y tomografía computarizada (TC) abdominal, con resultados normales o negativos.

Ante estos hallazgos, se procedió a la retirada de todos los antidepresivos, se administró vitamina K y se efectuó una observación clínica. La paciente evolucionó inicialmente con persistencia de citólisis y aumento de la bilirrubina total, que llegó hasta 25 mg/dl, con bilirrubina directa de 21 mg/dl, con posterior normalización progresiva analítica y clínica. La resolución total fue tras un seguimiento de 2 meses. Se diagnosticó una hepatitis colestática inducida probablemente por iproniazida, sin poder descartar la contribución de los otros fármacos antidepresivos en la toxicidad hepática.

La iproniazida es un IMAO retirado del mercado en la mayoría de los países de la Unión Europea por sus graves problemas de hepatotoxicidad^6–9, pero que aún se puede adquirir en algunos países, como Andorra. Los IMAO se absorben con mucha facilidad por el tubo digestivo y ejercen su acción inhibidora enzimática en todos los tejidos que contienen MAO. El metabolismo de los IMAO no es bien conocido, pero se cree que su eliminación se debe a la acetilación; en este sentido, se habla de individuos acetiladores rápidos y acetiladores lentos. En los lentos hay más posibilidad para la aparición de reacciones secundarias o tóxicas. Se ha descrito la presencia de anticuerpos antimitocondriales M6 en los pacientes que desarrollan hepatitis por este fármaco.

Para la evaluación de las RAM se utiliza la escala de Naranjo et al (tabla I), y se exige como criterio efectuar un diagnóstico de exclusión de otros procesos potencialmente causantes de la hepatotoxicidad (tóxicos, metabólicas, virales o inmunológicas), y realizar estudios de imagen (ecografía, TC) para asegurar el diagnóstico¹⁰.

Tabla 1.

Escala de probabilidad de las reacciones adversas

		Sí	No	No se sabe/no disponible	Puntuación
1.	¿Hay evidencias previas concluyentes sobre esta reacción?	1	0	0
2.	¿Apareció la reacción adversa después de que se administró el medicamento implicado?	2	–1	0
3.	¿Se produjo una mejoría de la reacción adversa cuando se suspendió el medicamento o cuando se administró un antagonista específico?	1	0	0
4.	¿Reapareció la reacción adversa cuando se readministró el medicamento?	2	–1	0
5.	¿Hay causas alternativas que pudieran causar esta reacción?	–1	2	0
6.	¿Ocurrió esta reacción después de administrar placebo?	–1	1	0
7.	¿Se demostró la presencia del medicamento en los fluidos corporales en concentraciones conocidas como tóxicas?	1	0	0
8.	¿Se produjo una variación en la gravedad de la reacción cuando se varió la dosis del medicamento?	1	0	0
9.	¿Ha experimentado el paciente una reacción similar en exposiciones previas al medicamento o a medicamentos similares?	1	0	0
10.	¿Se ha confirmado la reacción adversa mediante alguna evidencia objetiva?	1	0	0
Puntuación	Clasificación
< 0	Dudoso
1-4	Posible
5-8	Probable
≥ 9	Definido

Por último, cabe señalar que toda RAM debe comunicarse a los sistemas de farmacovigilancia para que estos puedan tomar las medidas correctoras necesarias.