Los beneficios de los fármacos inmunosupresores en la enfermedad inflamatoria intestinal fueron objeto de controversia, pero amplios estudios han demostrado de manera concluyente su eficacia con respecto a su potencial toxicidad. La azatioprina es uno de los fármacos más ampliamente utilizados en la enfermedad de Crohn y se ha demostrado su efectividad en la enfermedad corticodependiente, corticorrefractaria y fistulizante.
Presentamos el caso de un paciente varón, de 24 años de edad, en tratamiento con azatioprina por enfermedad de Crohn corticodependiente, que ingresa por fiebre prolongada, adenopatías y alteraciones de la bioquímica hepática secundarias a mononucleosis infecciosa debida a primoinfección por virus de Epstein-Barr, que evolucionó desfavorablemente con síntomas constitucionales, ictericia progresiva y episodio de hemorragia digestiva alta masiva por gastropatía erosiva difusa que causó el fallecimiento del enfermo a los 14 días del ingreso.
The benefits of immunosuppresive agents in inflammatory bowel disease have been the subject of controversy. However, extensive clinical data have conclusively proved their efficacy with respect to potential toxicity. Azathioprine is one of the most widely used immunosuppressive agents in the treatment of Crohn's disease and its effectiveness has been proved in corticosteroid dependent, corticosteroid-refractory and fistulizing Crohn's disease.
We present a 24-year-old male, treated with azathioprine for corticosteroid dependent Crohn's disease who was admitted to hospital with constant fever, lymphadenopathy and liver function abnormalities secondary to infectious mononucleosis after a primary infection with Epstein-Barr virus. The patient developed constitutional symptoms and progressive jaundice and 14 days after hospital admission died because of massive upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic erosive gastropathy.
La azatioprina y su metabolito activo, la 6-mercaptopurina, son los inmunosupresores más utilizados en la enfermedad de Crohn y de los que se tiene más experiencia1, habiendo demostrado su eficacia en la enfermedad refractaria a los fármacos de primera línea, en la corticodependencia, enfermedad fistulizante y para mantener la remisión a largo plazo2. Las infecciones complican el tratamiento en aproximadamente un 7% de pacientes3, pero resultan graves en sólo el 2% y con nula mortalidad en amplias series publicadas3,4.
Comunicamos el caso de un paciente en tratamiento con azatioprina por enfermedad de Crohn corticodependiente que presentó un cuadro de mononucleosis infecciosa de evolución fatal.
OBSERVACIÓN CLINICA
Paciente varón de 24 años de edad, fumador de 10 cigarrillos/día, que sin otros antecedentes de interés fue diagnosticado de enfermedad de Crohn sobre la base de criterios clínicos analíticos y radiológicos con afectación exclusiva de íleon terminal. Tratado inicialmente con esteroides a dosis convencionales, se consigue la remisión clínica, pero presentó nuevamente dolor en la fosa ilíaca derecha y diarrea cuando la dosis de prednisona baja de 40 mg, por lo que 2 meses después se añade tratamiento con azatioprina a dosis de 50 mg/12 h, encontrándose asintomático 3 meses después y tomando sólo este último fármaco. Los controles analíticos periódicos que comprendían hemograma con recuento diferencial, glucemia, urea, iones, bioquímica hepática, colesterol, triglicéridos y ácido úrico eran normales y sólo destacaba una proteína C reactiva ligeramente elevada, de 5,4 mg/l (valor normal < 5).
Siete meses más tarde el paciente ingresó por fiebre vespertina de hasta 39,5 ºC de 3 semanas de evolución con odinofagia y afectación general.
La exploración fisica sólo reveló como hallazgo de interés la presencia de adenopatías gomosas en las regiones laterocervical, submandibular y retroauricular. Los resultados de los exámenes complementarios fueron: hemograma con 1.400 leucocitos/ µ l (7% linfocitos atípicos); 11,4 g/dl hemoglobina, 180.000 plaquetas, GOT 53 U/l (N < 37), GGT 115 U/l (N < 50), fosfatasa alcalina 313 U/l (N < 273), LDH 837 U/l (N < 480), proteína C reactiva 93 mg/l. Glucemia, urea, iones, coagulación, proteinograma y resto de bioquímica hepática se encontraban dentro de la normalidad. Radiografía de tórax: normal. Ecografía abdominal: normal. Hemocultivos seriados, urocultivo, cultivo de frotis faríngeo, serología VHA, VHB, VHC, CMV, Mycoplasma, Legionella y VIH normales o negativos. Los tests de monosticón e IgM para virus de Epstein-Barr fueron positivos.
Diagnosticado de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr se suspende la azatioprina desde el mismo día de su ingreso y se pauta tratamiento específico con aciclovir, factor estimulante de colonias granulocitarias y naproxeno; el recuento de leucocitos se normalizó pero persistía la fiebre y apareció ictericia mucocutánea con GOT 380 U/l, GPT 222 U/l, fosfatasa alcalina 2.107 U/l, bilirrubina total 14,59 mg/dl (fracción directa de 12 mg/dl), fibrinógeno 1,02 g/l (N: 1,7-3,7 g/l), tiempo de tromboplastina parcial activado 51,7 s (N: 28-40 s), tiempo de protrombina 19 s (N < 13 s), sin evidencia de ascitis, deterioro de función renal ni signos de encefalopatía. Cuatro días después, sin sintomatología digestiva previa alguna, presentó deposiciones de sangre roja con repercusión hemodinámica, por lo que se realizó endoscopia oral que mostró múltiples erosiones gástricas de aspecto agudo con sangrado activo '' en sábana ,, falleciendo poco después por shock hipovolémico y fracaso multiorgánico. No fue autorizado el estudio necrópsico post mortem.
DISCUSIÓN
La azatioprina es un fármaco antimetabolítico, análogo de las purinas, que posee propiedades inmunosupresoras y desempeña un papel importante en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa y mantenimiento de la remisión1,2. Pero este fármaco posee toxicidad potencial y los efectos adversos pueden dividirse en dos categorías: unos consisten en reacciones de tipo alérgico (pancreatitis, hepatitis, fiebre, rash, artralgias, náuseas y diarrea) que no dependen de la dosis administrada, mientras que otros son de tipo no alérgico (leucopenia, trombocitopenia, infecciones y tumores) que dependen no sólo de la dosis sino también del metabolismo del fármaco4; así pues, la seguridad del empleo de la azatioprina a largo plazo es aún materia de debate, sin que existan estudios controlados sobre retirada del fármaco tras años de tratamiento, por lo que no está claro cuánto tiempo se debe mantener en aquellos pacientes que han respondido.
Todas las infecciones observadas en pacientes tratados con azatioprina han sido igualmente descritas en pacientes con enfermedad de Crohn no tratados con inmunosupresores, y sólo hemos encontrado en la bibliografía revisada un caso de mortalidad debida a complicaciones infecciosas, también por mononucleosis infecciosa debida a virus de Epstein-Barr5, como el caso de nuestro paciente.
La mononucleosis infecciosa causada por virus de Epstein-Barr cursa generalmente de forma benigna, habiéndose descrito complicaciones severas (rotura esplénica, encefalitis, miocarditis, síndrome de Guillain-Barré, convulsiones, hepatitis, citopenias) en sólo 1% de todos los pacientes6,7. Los casos de mortalidad son incluso más raros y Penman8, que revisó todos los casos publicados hasta 1970, sólo pudo atribuir 20 muertes a dicha enfermedad.
A finales de la década de los setenta se describieron dos nuevos síndromes relacionados con mononucleosis infecciosa fatal: el primero de ellos debido a trastornos linfoproliferativos9 y el segundo denominado síndrome hemofagocítico10, caracterizado por fiebre alta, síntomas constitucionales, alteraciones de la bioquímica hepática, citopenia, adenomegalias y coagulopatía; este síndrome se ha asociado a tratamiento inmunosupresor y así 14 de los 19 pacientes con síndrome hemofagocítico originalmente descritos11 recibían azatioprina y prednisona (13 por trasplante renal y uno por lupus eritematoso sistémico). Reiner y Spivak publicaron una serie de 23 pacientes con síndrome hemofagocítico relacionado tanto con infecciones víricas como bacterianas y de nuevo la mayoría recibían tratamiento con fármacos inmunosupresores12. Las infecciones oportunistas y los episodios hemorrágicos son las principales causas de mortalidad en este síndrome10,13.
Así pues, nuestro paciente cumplía los criterios clínicos de síndrome hemofagocítico y, de acuerdo con lo publicado en otros trabajos10-12, es probable que la azatioprina haya desempeñado un papel importante en la evolución de esta enfermedad en nuestro paciente.
Aunque sólo hemos encontrado otro caso publicado5 semejante al nuestro, es probable que en un futuro aparezcan nuevos episodios de mononucleosis infecciosa fatal, debido al empleo cada vez mayor de inmunosupresores en la enfermedad inflamatoria intestinal14, utilizados en pacientes jóvenes con riesgo de primoinfección por virus de Epstein-Barr.
Así pues creemos que esta rara pero grave complicación del tratamiento con azatioprina debe tenerse presente en el manejo de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, para tomar las medidas de sostén y terapéuticas lo más precozmente posible.
