El trasplante hepático es el tratamiento de elección de las enfermedades hepáticas crónicas descompensadas. La disparidad en el número de órganos donantes y potenciales receptores condiciona una notable mortalidad pretrasplante que obliga a una óptima racionalización en la asignación de órganos. El MELD (Model for End-stage Liver Disease) es un índice pronóstico de mortalidad objetivo y fácilmente reproducible, basado en tres variables analíticas simples: la bilirrubina, la creatinina sérica y el cociente internacional normalizado del tiempo de protrombina (INR). La implementación del MELD como sistema de asignación de órganos ha disminuido la mortalidad en lista de espera sin afectar la supervivencia postrasplante. No obstante, el MELD tiene algunas limitaciones que obligan a seguir mejorando el sistema de asignación de prioridad en lista de espera de trasplante hepático.
Liver transplantation is the most effective treatment for many patients with chronic end-stage liver disease. The discrepancy between the number of donor organs and potential recipients causes marked pre-transplantation mortality and consequently optimal rationalization of organ allocation is essential. The Model for End-Stage Liver Disease (MELD) is an objective and easily reproducible prognostic index of mortality based on three simple analytical variables: bilirubin and serum creatinine and the prothrombin time/International Normalized Ratio (INR) of protrombine time. The implementation of MELD as an organ allocation system has reduced mortality on the waiting list without affecting post-transplantation survival. Nevertheless, this model has some limitations and consequently further investigations should be performed to improve the organ allocation policy in liver transplantation.
En las últimas décadas, el trasplante hepático se ha convertido en el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas descompensadas, para el hepatocarcinoma dentro de los criterios de Milán, para la hepatitis fulminante y para ciertas enfermedades metabólicas. El avance en los tratamientos medicoquirúrgicos e inmunosupresores ha conseguido que la esperanza de vida con el trasplante hepático sea de casi el 90% al año1. No obstante, hay una enorme desproporción entre el bajo número de órganos disponibles para realizar trasplantes y el elevado número de enfermos que necesitan un trasplante hepático. Según datos de la Organización Nacional de Trasplante, en 2007 entraron 2.056 pacientes en lista de espera de trasplante hepático, mientras que únicamente se realizaron 1.045 trasplantes, y la mortalidad en lista de espera fue del 12%. Esta diferencia entre el número de órganos donantes y potenciales receptores es, sin duda, el gran reto en la racionalización de los programas de trasplante de todo el mundo.
La asignación de órganos dentro de los programas de trasplante debe responder a 3 grandes principios: a) criterios de asignación basados en la evidencia; b) aplicación del principio de justicia distributiva, y c) transparencia en la asignación2. En Estados Unidos, hasta 2002 la asignación de órganos se realizaba en función del tiempo en lista de espera de trasplante hepático. En los últimos años se ha cambiado ese sistema por otro basado en el riesgo de mortalidad en lista de espera (sickest first). Para esto, se ha implementado el uso del índice pronóstico MELD (Model for End-stage Liver Disease) como sistema de priorización en lista de espera de trasplante hepático. El MELD se calcula mediante tres simples parámetros analíticos reproducibles y objetivos (bilirrubina, creatinina e INR [international normalized ratio ‘cociente internacional normalizado’] del tiempo de protrombina) y es un buen estimador de mortalidad para los pacientes con hepatopatía crónica de cualquier etiología3. Su uso en Estados Unidos como estrategia en el ordenamiento de la lista de espera de trasplante hepático ha conseguido una reducción en la tasa de muerte en lista de espera de trasplante sin empeorar la supervivencia postrasplante4–6. Por tanto, este sistema cumple adecuadamente con los principios de asignación de órganos para trasplante. Sin embargo, su uso presenta ciertas limitaciones en situaciones clínicas con un pronóstico que no se correlaciona con el grado de función hepática, como el hepatocarcinoma, las enfermedades metabólicas, los síndromes hepatopulmonares, etc. Por este motivo, se debe seguir investigando para optimizar la asignación de prioridad a los pacientes en lista de espera de trasplante hepático.
Priorización en la lista de espera de trasplante hepático antes del uso del (MELD)El sistema de priorización de la lista de espera de trasplante hepático utilizado por la mayoría de los programas de trasplante de todo el mundo, incluido España, clásicamente se subdividió en: a) urgencia nacional para los casos emergentes (hepatitis fulminantes y retrasplante urgente), y b) lista de espera local ordenada según el tiempo en lista de espera en las indicaciones restantes. El principal problema de este sistema de ordenamiento de la lista de espera es que algunos pacientes se trasplantarán con una probabilidad de muerte en lista muy baja, mientras que otros con un riesgo de mortalidad más elevado se mantendrán en lista de espera. Por otro lado, utilizar el tiempo en lista como variable de priorización favorece la inclusión precoz en lista de espera, en previsión de la demora esperable y de un eventual empeoramiento de la función hepática7. Con el objeto de trasplantar a los pacientes con mayor probabilidad de muerte, algunos programas de trasplante incorporaron subgrupos de priorización según el Child-Pugh-Turcotte o determinadas situaciones clínicas (ingreso en la unidad de cuidados intensivos, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva, etc.) como sistema adicional de ordenamiento de los pacientes en lista8. Este sistema tiene dos puntos débiles: a) es poco objetivo, y b) asigna la misma prioridad a un gran número de enfermos, por lo que el tiempo en lista se acaba convirtiendo en la variable determinante. La constatación de que la mortalidad en lista de espera no se correlaciona con el tiempo en lista de espera sino con la gravedad de la enfermedad hepática impulsó el desarrollo de un nuevo sistema de priorización9,10. En 1998, el Departamento de Salud de Estados Unidos encomendó a la UNOS (United Network for Organ Sharing) la búsqueda de un sistema objetivo de priorización de los pacientes en lista de espera de trasplante hepático. Fruto de esa búsqueda, en 2002 se implementó en Estados Unidos el sistema de priorización en lista de espera de trasplante mediante el MELD. Posteriormente, la mayoría de los programas de trasplantes de todo mundo han ido incorporando progresivamente este modelo pronóstico para la asignación de prioridad en lista.
El MELD como modelo pronósticoEl índice pronóstico MELD se describió originalmente como un modelo para predecir la supervivencia de enfermos cirróticos que precisaban colocación de una derivación percutánea portosistémica intrahepática11. Este modelo encontró 4 variables como factores pronósticos independientes de supervivencia: la bilirrubina y la creatinina sérica, el INR del tiempo de protrombina y la etiología de la cirrosis. Posteriormente, se validó el MELD como un buen predictor de supervivencia a 3 meses en pacientes cirróticos de cualquier etiología, independientemente del desarrollo de complicaciones como ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática o hemorragia digestiva12. El uso del MELD tiene ventajas sobre otros sistemas pronósticos (p. ej. el Child-Pugh-Turcotte), fundamentalmente porque incorpora la función renal en su cálculo. El deterioro de la función renal es una situación frecuente en la evolución de la enfermedad hepática crónica avanzada y múltiples estudios han demostrado una estrecha correlación entre disfunción renal y mortalidad en la cirrosis13. La fórmula del MELD que actualmente se utiliza, modificada por la UNOS, y que no incluye la etiología debido a su escasa utilidad sobre el valor predictivo global del índice, es la siguiente:
Para el cálculo de las variables se consideran unos valores mínimos de 1 y para la creatinina un valor máximo de 4,0mg/dl, con el fin de evitar incrementos fuera de rango en caso de enfermedad renal orgánica. A los pacientes en hemodiálisis se les asigna por defecto una cifra de 4,0mg/dl. El resultado es un número con un rango entre 6 (mejor pronóstico) y 40 (peor pronóstico). La función resultante es una curva pronóstica con un incremento casi lineal del riesgo de mortalidad a 3 meses entre los valores de MELD de 15 y 30 aproximadamente (fig. 1).
Resultados del uso del MELD como método de asignación de prioridad en la lista de espera de trasplante hepáticoPredicción de la mortalidad en lista de espera mediante el MELD
La elección del MELD como sistema de asignación de prioridad en lista de espera de trasplante hepático responde al objetivo de disminuir la mortalidad en lista de espera mediante la priorización de los enfermos más graves. Diversos estudios han mostrado que el MELD estima el riesgo de mortalidad de los pacientes en lista de espera de trasplante mejor que otros índices pronósticos14–16. En el estudio de referencia sobre este tema publicado en 2003 sobre 3.500 pacientes en lista de espera, la precisión pronóstica de mortalidad a 3 meses del MELD fue significativamente superior al sistema Child-Pugh15 (fig. 2). Además, los diferentes rangos de MELD se correlacionan con el riesgo de muerte en lista de espera (fig. 3). En contraposición a estos resultados, un reciente metaanálisis basado en 11 estudios no encontró diferencias en la capacidad predictiva entre MELD y Child-Pugh17. En todo caso, una de las mayores ventajas del MELD sobre los demás sistemas de priorización es su objetividad y reproducibilidad.
Exactitud pronóstica de la mortalidad a 3 meses del Model for End-stage Liver Disease (MELD) y del Child-Pugh-Turcotte (CPT) sobre una cohorte de 3.437 pacientes en lista de espera de trasplante hepático, (estimada mediante el área bajo la curva ROC). El MELD tuvo una precisión pronóstica significativamente superior al CPT (p<0,001). Adaptado de Wiesner et al., Gastroenterology 2003.
Los primeros resultados sobre el uso del MELD se obtuvieron a partir del análisis de la mortalidad en lista de espera de la UNOS entre un año antes (11.376 pacientes) y un año después (10.056 pacientes) del uso del MELD5. Se observó una disminución del 12% en la entrada de nuevos pacientes en la lista de espera de trasplante. Este descenso se atribuye a la pérdida del efecto de entrada «preventiva» en lista de espera. Más importante aún, la mortalidad de los pacientes en lista de espera de trasplante hepático se redujo en un 3,5%. Teniendo en cuenta el incremento en el porcentaje de pacientes en lista de espera con peor función hepática tras la implementación del MELD, estos resultados se podrían interpretar como aún más favorables18. Similares resultados se han observado tras la implementación del MELD como sistema de asignación de prioridad en programas de trasplante europeos19. En el centro de los autores de este artículo, la implementación del MELD se asoció a una disminución de retirada de lista de espera por muerte o progresión tumoral del 14% % al 5% entre 2004 y 2007, respectivamente (log-rank = 0,003). Por último, la implementación del MELD no se asoció a un empeoramiento de la supervivencia global postrasplante4,5,19, aunque sí hubo una mayor mortalidad entre los pacientes con MELD superior a 24.
Valoración de beneficio de supervivencia con el uso del MELDUno de los conceptos más importantes a la hora de analizar la actividad de un programa de trasplante es evaluarlo por intención de tratamiento. Es decir, de acuerdo con el conjunto de la mortalidad desde la entrada en lista de espera más la mortalidad postrasplante. Este tipo de análisis evalúa a toda la cohorte de pacientes candidatos a trasplante hepático y no únicamente a aquellos que reciben el trasplante. En este sentido, se estudió el riesgo relativo de mortalidad en lista de espera y postrasplante hepático de casi 13.000 pacientes registrados en lista de espera por la UNOS entre 2001 y 2003. Para un mismo rango de MELD, se definió beneficio de supervivencia con el trasplante como la probabilidad de mortalidad a un año después del trasplante hepático, comparado con el riesgo de mantenerse en lista de espera20. Globalmente, el trasplante hepático fue beneficioso para los enfermos candidatos a trasplante, con una disminución del riesgo de mortalidad del 79% después del trasplante. No obstante, este beneficio de supervivencia varió de forma muy sustancial según al rango de MELD. Aquellos pacientes con MELD entre 6 y 11 tenían una probabilidad de mortalidad en lista 3 veces inferior a la que presentaban con el trasplante. Además, tres cuartas partes de estos pacientes con MELD «bajos» no presentaron incrementos del MELD en los 12 meses siguientes, y menos del 5% progresó hacia rangos de MELD con beneficio de supervivencia. Por tanto, los pacientes con MELD inferior a 12 no obtuvieron un beneficio neto de la supervivencia con el trasplante hepático. Los pacientes con MELD entre 12 y 14 presentaron también un incremento significativo del riesgo de mortalidad con el trasplante. Contrariamente, los pacientes con MELD superior a 18 presentaron un claro beneficio de supervivencia con el trasplante. Este beneficio se incrementó conforme aumentó el valor del MELD por encima de 18. Incluso en el rango por encima de 40 (mediante la utilización de creatininas no ajustadas a 4,0mg/dl), los modelos de mortalidad mostraron un beneficio de la supervivencia. Esto indica que la retirada de lista por exceso de enfermedad debe basarse en un criterio médico global y no en un rango concreto de MELD. Los pacientes con MELD entre 15 y 17 representan una zona intermedia sobre la que estadísticamente no queda claro si, en términos de supervivencia, es preferible mantenerse en lista o ser trasplantado (fig. 4). Estos resultados se deben interpretar con cautela, ya que se refieren a la mortalidad al año y quizá no sean los mismos que a más largo plazo.
Comparación del riesgo relativo de mortalidad a un año para los receptores de trasplante hepático comparado con el riesgo de seguir en lista de espera de trasplante, expresado según los diferentes rangos de puntuación del Model for End-stage Liver Disease (MELD). El beneficio de supervivencia con el trasplante se indica por un riesgo relativo inferior a 1. Expresado como mediana del riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%). Adaptado de Merion et al., Am J Transplantation 2005.
A pesar de que el MELD es un índice pronóstico objetivo y reproducible, no está exento de limitaciones. En primer lugar, varios estudios han demostrado que la variabilidad entre laboratorios puede dar lugar a diferentes cifras de MELD para una misma muestra. Por otro lado, hay un grupo de situaciones clínicas en las que el riesgo de salida o muerte no viene dado por la función hepática. En esos casos, el MELD no tiene capacidad pronóstica y no permite asignar prioridad.
Limitaciones técnicas del MELDLos métodos de laboratorio empleados en la obtención de las cifras de bilirrubina, creatinina e INR son procedimientos estandarizados. Con todo, puede haber cierta variabilidad en los valores, dependiendo de la técnica empleada. Por ejemplo, la obtención de las cifras de creatinina sérica puede variar según se utilicen métodos enzimáticos o colorimétricos21. Especialmente en situaciones de concentraciones elevadas de bilirrubina sérica, los métodos colorimétricos pueden infraestimar el valor de la creatinina sérica22. De igual modo, el cálculo del INR del tiempo de protrombina también puede presentar una importante variabilidad entre diferentes laboratorios. Se ha llegado a demostrar que una misma muestra procesada en diferentes laboratorios presenta variaciones en el INR capaces de modificar hasta un 20% el valor del MELD23,24. Estos cambios en el MELD podrían modificar de forma significativa la posición dentro de la lista de espera25.
Situaciones en las que el MELD no refleja el pronósticoEstas situaciones son principalmente el hepatocarcinoma, las enfermedades metabólicas, los síndromes hepatopulmonares y todas aquellas situaciones clínicas con un pronóstico que no se correlaciona con el grado de función hepática. En estos casos, la asignación de prioridad debe estimarse sobre la base de la probabilidad de progresión de la enfermedad hasta un grado que impida el trasplante o lo haga demasiado arriesgado.
HepatocarcinomaLa presencia de un hepatocarcinoma dentro de los criterios de Milán (un nódulo ⩽5cm o 3 nódulos ≤3cm) es indicación de trasplante hepático. En estos casos, el pronóstico no viene determinado por la función hepática, sino por el riesgo de progresión tumoral que impide el trasplante. Antes de la implementación del MELD, ya se observó que el incremento del tiempo en lista de espera se asocia a un aumento del número de retiradas de lista por progresión tumoral en los pacientes con hepatocarcinoma. Dado que la mayoría de los pacientes con hepatocarcinoma presentan una buena función hepática, el uso del MELD como sistema de priorización implica un inaceptable riesgo de salida de lista de espera por progresión tumoral. Por tanto, en estos pacientes es necesario asignar una ponderación del valor bruto de MELD que permita su priorización en lista de espera. En 2002, la UNOS asignó de forma arbitraria un valor de MELD de 24 para los pacientes con estadio inicial (estadio i: un nódulo<2cm) y un MELD de 29 para los casos avanzados (estadio ii: ≥2 nódulos o un nódulo >2cm). Estas cifras de MELD «ponderado» se incrementaban automáticamente conforme aumentaba el tiempo en lista, con lo que se asumía un incremento del riesgo de progresión tumoral. Esta política de la UNOS condujo a un incremento muy importante en la probabilidad de trasplante de los hepatocarcinomas respecto a la era pre-MELD26. No obstante, se observó un exceso de prioridad sobre las otras indicaciones de trasplante. En 2004, la UNOS redefinió el baremo y asignó un MELD de 20 y de 24 para los estadios i y ii, respectivamente, sin que eso resultase en una penalización para estos pacientes27.
Cada programa de trasplante o cada región debe asignar de forma consensuada un valor de MELD para la priorización del hepatocarcinoma. Idealmente, se debería asignar prioridad a los pacientes con factores de riesgo de salida de lista por progresión tumoral: tamaño tumoral, número de nódulos y fracaso del tratamiento28. Una vez establecidos esos criterios, cada programa de trasplante debería evaluar prospectivamente los resultados en términos de probabilidad de trasplante, tasa de retirada de lista por progresión tumoral e impacto en la lista de espera, con el fin de asignar la puntuación de MELD para el hepatocarcinoma.
Ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea y encefalopatía hepáticaLa ascitis refractaria, la peritonitis bacteriana espontánea y la encefalopatía hepática son marcadores pronósticos negativos en la cirrosis hepática29–31 que no se recogen en el MELD. La ascitis refractaria y la encefalopatía no se correlacionan adecuadamente con el MELD32 y hay datos de que la encefalopatía hepática podría añadir información pronóstica suplementaria al MELD33. Al tener en cuenta que el MELD es un factor pronóstico independiente y objetivo, queda por definir si estos marcadores pronósticos poco objetivos tienen algún lugar en la asignación de prioridad en lista de espera.
Hiponatremia dilucionalLa aparición de hiponatremia dilucional (sodio inferior a 130mEq/l) en la cirrosis hepática descompensada se produce como consecuencia del agravamiento del trastorno circulatorio. Múltiples estudios han mostrado que un valor de sodio sérico inferior a 130mEq/l es un factor predictivo negativo de supervivencia en la cirrosis hepática13,34. De hecho, el riesgo relativo de mortalidad de los pacientes en lista de espera con cirrosis descompensada e hiponatremia es entre 5,9 y 16,5 veces superior al de los pacientes con cirrosis descompensada sin hiponatremia35. Por este motivo, se diseñó una fórmula modificada para el MELD que incorporaba el valor de la natremia (MELD-Na)36. Aunque la adición del sodio sérico parece mejorar la precisión del MELD en sus rangos bajos, no hay un consenso sobre la utilidad del sodio en el global de los pacientes35,37.
Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonarHay una correlación entre el incremento de la mortalidad y el agravamiento de la hipoxemia en el síndrome hepatopulmonar. La medición de la presión arterial parcial de oxígeno PaO2 es un parámetro específico, reproducible y objetivo, por lo que incorporar su uso en la asignación de prioridad en el trasplante parece adecuado. La mortalidad postrasplante se incrementa de forma muy importante con una PaO2 inferior a 50mmHg38, por lo que a partir de ese grado de hipoxemia se contraindica el trasplante. La mayoría de los grupos dan prioridad a estos pacientes cuando presentan una PaO2 inferior a 60mmHg, con el fin de evitar la salida de lista.
La hipertensión portopulmonar se asocia a una considerable mortalidad pretrasplante y a un incremento de la mortalidad postrasplante. La presión arterial pulmonar media (PAPM) parece un buen indicador del pronóstico y no se correlaciona con el MELD39. Una PAPM superior a 45mmHg, especialmente con bajo índice cardíaco y sin respuesta a tratamiento vasodilatador, se asocia a una elevada mortalidad postrasplante40. Además, no queda claro cuál es la evolución de la hipertensión pulmonar después del trasplante41. Por todo esto, no hay un consenso sobre la asignación de prioridad en lista de espera de los pacientes con hipertensión portopulmonar.
Enfermedades metabólicasEl pronóstico de enfermedades de depósito, como la polineuropatía amiloidótica familiar, la hiperoxaluria primaria u otras como la fibrosis quística, etc., no se correlaciona con el grado de función hepática, sino con las consecuencias en el funcionamiento de otros órganos. Por tanto, estas enfermedades deben recibir prioridad antes de que se produzca una afectación orgánica significativa. Cada programa de trasplante debe establecer el grado de ponderación del valor de MELD en función de la mortalidad en la lista de espera y de la prevalencia de ese tipo de pacientes. En el caso de la polineuropatía amiloidótica familiar se puede recurrir a la utilización del hígado para realizar un trasplante «dominó». En estos casos se puede asignar el valor de MELD que tenga el receptor del hígado «dominó».
Futuras perspectivasLas limitaciones del MELD han dado lugar a la búsqueda de fórmulas que mejoren su capacidad predictiva. Dado que el MELD es una variable que puede modificarse con el tiempo, se ha investigado si los cambios en el MELD en lista de espera (ΔMELD) pueden tener un impacto pronóstico42, pero los resultados no son concluyentes. También se han publicado índices que integran el MELD con la edad y el sodio sérico («iMELD»)43, y la razón MELD/sodio sérico («MESO» index)44. Estos índices persiguen mejorar la capacidad predictiva del MELD, especialmente los rangos bajos de MELD, si bien no se han validado en series amplias.
Otro de los caminos dirigidos a optimizar el uso de los órganos trasplantados es la individualización en la asignación de un determinado órgano en función de las características del receptor45. Algunos estudios han abordado el beneficio de supervivencia no sólo en función del MELD, sino también en función de las características del donante45,46. Por ejemplo, el simple producto de la edad del donante con la cifra del MELD del receptor («D-MELD») parece tener una buena capacidad pronóstica sobre la supervivencia postrasplante47. Es necesario realizar más estudios para validar estas variables pronósticas y perfeccionar la asignación de prioridad en lista de espera sin empeorar la supervivencia postrasplante. Hasta ese momento, el aprovechamiento de donantes cadáver con criterios extendidos y el trasplante de lóbulo hepático derecho de donante vivo se perfilan como una adecuada estrategia para mejorar la tasa de mortalidad en lista de espera.
