La forma más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es la deficiencia de 21-hidroxilasa (21OH). Algunos países y regiones tienen en marcha programas de cribado neonatal de 21OH. Es conocido que otras formas de HSC pueden diagnosticarse a través de este cribado debido a la detección de niveles elevados de 17-OH progesterona (17OHP)1.
El caso clínico que presentamos es el primer hijo de padres sanos no consanguíneos. Parto a término tras una gestación sin incidencias, con somatometría normal, sexo asignado femenino. A los 25 días de vida se obtuvo un resultado positivo de cribado neonatal de 21OH (17OHP 40ng/ml). Asintomática con adecuada ganancia ponderoestatural. El examen físico reveló una discreta hipertrofia de clítoris, con seno urogenital, sin otras anomalías asociadas. Se diagnosticó de anomalía de diferenciación sexual (ADS), iniciándose exploraciones complementarias; la analítica sanguínea era normal, incluido el ionograma. Cariotipo 46 XY. Estudios hormonales basales: 17OHP 30,3ng/ml (2,3-9,71), androstendiona 2,55ng/ml (0,22-1,40), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) 133,10μg/dl (9-130), progesterona 3,14ng/ml (0,05-0,8), 11-desoxicortisol 20,4ng/ml (5,39-31,19), testosterona total 0.34ng/ml (0,29-3,26), dihidrotestosterona (DHT) 0,17ng/ml (0,12-0,85), hormona luteinizante 1,7mUI/ml (0,13-7,07), folitropina 2,2mUI/ml (0,11-7,94), estradiol 5pg/ml (0,1-1,9), cortisol 14,0μg/dl (1,34-15,55), hormona adrenocorticotropa (ACTH) 84,5pg/ml (16,5-101), aldosterona 1.334pg/ml (144-1.136), actividad renina plasmática (ARP) 82,8ng/ml/h (2,13-21,37), globulina fijadora de hormonas sexuales 109nmol/l (60-250), hormona antimülleriana 474pmol/l (251-679). No se obtuvieron cifras de 17-OH pregnenolona ni pregnenolona por la falta de disponibilidad de técnicas RIA y LC-MS para esos esteroides en España. A los 2 meses de vida se realizó un test corto de gonadotropina coriónica: testosterona pretest 0,08ng/ml (0,05-4,15), testosterona postest 0,42ng/ml, DHT pretest 0,17ng/ml (0,12-0,85), DHT postest 0,34ng/ml (los niveles de testosterona aumentaron, pero con respuesta inferior a la esperada, considerándose como ausencia de respuesta). A los 4 meses de vida se realizó un test de ACTH: valores basales 17OHP 7,12ng/ml (0,4-3,37), 11-desoxicortisol 16,30ng/ml (5,39-31,19), androstendiona 1,37ng/ml (0,01-0,75), DHEAS 80,6μg/dl (5-42), testosterona total 0,17ng/ml (0,05-4,15), ACTH 43pg/ml (16,5-101,5), cortisol basal 13,6μg/dl (1,40-21,28); valores a los 60min 17OHP 13ng/ml, 11-desoxicortisol 18,30ng/ml, androstendiona 2,44ng/ml, DHEAS 79,1μg/dl, testosterona total 0,15ng/ml, cortisol 32μg/dl. La ecografía abdominal reveló ausencia de útero y ovarios y la presencia de testículos en la región inguinal. La genitografía mostró un seno urogenital corto con una vagina con fondo ciego (1,5cm). Se realizó laparoscopia, evidenciándose ausencia de restos müllerianos con estructuras wolffianas normales, y se tomó muestra para biopsia gonadal, cuyo estudio histopatológico mostró tejido testicular normal para la edad. Se descartó la deficiencia de 21OH, a pesar de las cifras elevadas de 17OHP, por el fenotipo del paciente, que corresponde a un individuo 46 XY, y no 46 XX, siendo el diagnóstico inicial de ADS secundaria a defecto en la biosíntesis de la testosterona. El diagnóstico definitivo fue confirmado mediante el estudio molecular del gen HSD3B2, el cual reveló una heterocigosis compuesta para la mutación NM_000198.2:c.244G>A (p.Ala82Thr) y la nueva mutación NM_000198.2:c.1016A>G (p.Tyr339Cys). Ambos padres eran portadores heterocigotos de una mutación, estando asintomáticos y con controles analíticos normales. A los 9 meses de vida, nuestro paciente no había presentado episodios de pérdida salina ni en situación basal ni con sucesos infecciosos. Los niveles de aldosterona y ARP estaban dentro de la normalidad y los valores de 17OHP persistían elevados.
La deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (3βHSD2) es un trastorno hereditario poco frecuente que altera la esteroidogénesis adrenal y gonadal y es debida a mutaciones en el gen HSD3B22. Hay 2 tipos de isoenzimas de 3βHSD (93,5% de homología) codificadas por 2 genes muy similares localizados en 1p13.13. El gen tipo 1 (HSD3B1) se expresa en la placenta y los tejidos periféricos (glándula mamaria, próstata, piel), y el tipo 2 (HSD3B2), en las glándulas suprarrenales y las gónadas3. La deficiencia de 3βHSD se clasifica en formas clásicas y no clásicas, y más recientemente se ha descrito una forma tardía en mujeres puberales hirsutas3. Como en otras formas de HSC, la expresión fenotípica de la deficiencia de 3βHSD es variable. Las mutaciones que causan una pérdida menos intensa de la actividad de HSD3B2 se asocian a una producción adecuada de aldosterona y deficiencias en la síntesis de hormonas sexuales, lo cual, en varones, causa una producción insuficiente de testosterona y DHT, y origina un defecto de virilización con grados variables de ambigüedad sexual, como ocurre en nuestro paciente4. La forma clásica sin pérdida salina de la deficiencia de 3βHSD encontrada en el caso índice resulta de la mutación c.244G>A (p.Ala82Thr) (A82T) en el alelo paterno, y la nueva mutación c.1016A>G (p.Tyr339Cys) en el alelo materno. Probablemente, la mutación p.Ala82Thr causa una pérdida importante de actividad enzimática; sin embargo, no reduce la actividad de 3βHSD2 en las glándulas suprarrenales a un nivel lo suficientemente bajo para reducir el flujo a través de la vía gluco y mineralcorticoide, previniendo de esta forma la pérdida salina5. p.Ala82Thr (A82T) se describió por primera vez en pacientes brasileños, con formas clásicas sin pérdida salina, asociada con ADS en varones y pubarquia prematura o expresión críptica en mujeres5. La otra mutación presente en nuestro paciente no ha sido previamente descrita.
Otro aspecto relevante de nuestro caso es la elevación de la 17OHP y otros Δ4-esteroides, al contrario de lo esperado en la deficiencia de 3βHSD, siendo explicable por la normalidad de la actividad periférica de 3βHSD1, con actividad 5 veces mayor que la tipo 23.
Nuestros hallazgos confirman que los pacientes con deficiencia en 3βHSD pueden ser detectables en los programas de cribado neonatal de deficiencia en 21OH, hecho ya constatado por otros autores y que conllevó que algunos pacientes fueran erróneamente diagnosticados de deficiencia en 21OH1,6.
