El rivaroxabán es un inhibidor directo de factor X activado y el dabigatrán un inhibidor directo de la trombina. Estos nuevos anticoagulantes orales han demostrado en ensayos clínicos su eficacia y seguridad en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar).
Rivaroxaban is a direct inhibitor of activated factor X, and dabigatran is a direct inhibitor of thrombin. These new oral anticoagulants have demonstrated to be effective and safe in clinical trials on the treatment of venous thromboembolic disease (deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism).
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la tromboembolia pulmonar (TEP), es una causa importante de morbilidad y mortalidad. La incidencia anual estimada en España varía entre 63 y 154 casos por cada 100.000 habitantes1,2. Casi el 20% de los pacientes con ETV puede presentar episodios adversos (muerte, recurrencia y/o hemorragia mayor) en los primeros meses después del diagnóstico mientras reciben tratamiento anticogulante3. La mortalidad de la ETV sigue siendo elevada. En el Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (RIETE), la mortalidad global a los 3 meses fue del 8,6%4. Todos estos datos sugieren que existe un campo de mejora en la prevención y el tratamiento de la ETV. En este artículo se revisan los resultados en el tratamiento de la ETV de 2 nuevos anticoagulantes orales, el rivaroxabán y el dabigatrán.
RivaroxabánEl rivaroxabán inhibe de forma directa, potente, reversible y altamente selectiva el factor X activado (Xa), que tiene un papel central en la cascada de la coagulación5–8. Se administra por vía oral, junto con alimentos (ya que la absorción es mayor), tiene una biodisponibilidad del 80-90% y una vida media de 5-13 h5–8. Su eliminación es hepática en un 70% y renal en un 30%5–8. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o aclaramiento de creatinina inferior a 15ml/min. En los casos con aclaramiento de creatinina de 15 a 30ml/min se podría utilizar con extremada precaución, sin olvidar que estos pacientes fueron excluidos en los ensayos clínicos publicados con rivaroxabán.
El rivaroxabán se metaboliza entre otras vías por el citocromo P450. Se han descrito interacciones con inhibidores del citocromo P450 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir) e inductores (carbamazepina, rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan)5–8. Es sustrato de proteínas transportadoras como la glucoproteína P, por lo que no debe asociarse con inhibidores de esta proteína como la quinidina5–8. La respuesta anticoagulante es predecible, por lo que no precisa generalmente monitorización5–8. Prolonga el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), pero ninguno de ellos mide el efecto anticoagulante del rivaroxabán de forma fiable5–8. En los casos en que sea necesario determinar el efecto anticoagulante, un método cromogénico de medida de la actividad antifactor Xa y el TP determinado mediante calibradores para el rivaroxabán parecen adecuados9,10. El concentrado de complejo protrombínico puede revertir el efecto anticoagulante del rivaroxabán11. Está en desarrollo un antídoto específico para los inhibidores del factor Xa, que es un factor Xa recombinante o derivado del plasma7,12.
Ensayos clínicos con rivaroxabánEl estudio EINSTEIN-DVT13 comparó de forma abierta rivaroxabán (15mg 2 veces al día durante 3 semanas seguido por 20mg al día) con enoxaparina subcutánea seguida de un antagonista de la vitamina K (AVK), warfarina o acenocumarol (titulado para conseguir una ratio internacional normalizada [INR] de 2 a 3), durante 3, 6 (63% de los pacientes) o 12 meses en 3.449 pacientes con TVP aguda sintomática. Fueron excluidos entre otros los pacientes con aclaramiento menor de 30ml/min, hepatopatía clínicamente significativa, hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia, hipertensión arterial no controlada o consumo de potentes inductores o inhibidores del citocromo P450. El tiempo en rango terapéutico (TRT) en los pacientes tratados con AVK fue del 58%. El 2,1% de los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron ETV recurrente sintomática frente al 3% de los tratados con enoxaparina-AVK (p = 0,08, para superioridad). La frecuencia de hemorragia mayor (0,8 y 1,2%, respectivamente) y de hemorragia clínicamente relevante (7,3 y 7%, respectivamente) fue similar en ambos grupos. No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio neto clínico (incluyendo ETV recurrente sintomática y hemorragia mayor) fue del 2,9% en los pacientes tratados con rivaroxabán y del 4,2% en los que recibieron enoxaparina-AVK.
El estudio EINSTEIN-PE14 comparó de forma abierta rivaroxabán con enoxaparina-AVK con un diseño igual al del estudio EINSTEIN-DVT en 4.832 pacientes con TEP aguda sintomática durante 3, 6 (57% de los pacientes) o 12 meses. El TRT en los pacientes tratados con AVK fue del 63%. El 2,1% de los pacientes tratados con rivaroxabán y el 1,8% de los tratados con enoxaparina-AVK tuvieron ETV recurrente sintomática (p = 0,003, para no inferioridad). La frecuencia de hemorragia mayor fue significativamente menor en el grupo tratado con rivaroxabán (1,1 frente a 2,2%, p = 0,003). La frecuencia de hemorragia clínicamente relevante fue similar en ambos grupos (9,5% con rivaroxabán y 9,8% con enoxaparina-AVK). No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio neto clínico favoreció al rivaroxabán (3,4 frente a 4%).
El estudio EINSTEIN-Extension13 comparó con un diseño doble ciego durante 6 o 12 meses rivaroxabán (20mg al día) con placebo en 1.396 pacientes con ETV (33% con TEP y casi el 75% con ETV «idiopática») que habían completado 6 o 12 meses de tratamiento con rivaroxabán o un AVK. Los criterios de exclusión fueron los mismos que en el estudio EINSTEIN-DVT. El 1,3% de los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron ETV recurrente sintomática frente al 7,1% de los que recibieron placebo. La frecuencia de hemorragia mayor en los pacientes tratados con rivaroxabán fue solo del 0,7%. La frecuencia de hemorragia clínicamente relevante fue del 5,4% en los pacientes tratados con rivaroxabán y del 1,2% en los pacientes que recibieron placebo. El beneficio neto clínico fue del 2% en los pacientes tratados con rivaroxabán y del 7,1% en los que recibieron placebo.
DabigatránEl dabigatrán actúa inhibiendo directamente de forma potente, competitiva y reversible la trombina, bloqueando la formación de fibrina a partir de fibrinógeno y la agregación plaquetaria dependiente de la trombina6–8,15. Se administra por vía oral como un profármaco, el dabigatrán etexilato. La biodisponibilidad es aproximadamente del 7%6–8,15. La absorción es mayor en medio ácido, por lo que el fármaco se formula con un núcleo de ácido tartárico que crea un microambiente ácido6–8,15. Los alimentos no disminuyen la absorción, pero sí la cirugía ortopédica y los inhibidores de la bomba de protones6–8,15. No obstante, este efecto de los inhibidores de la bomba de protones no se considera clínicamente significativo6–8,15. Una vez absorbido en el estómago e intestino delgado, es metabolizado por esterasas ubicuas que se encuentran fundamentalmente en el plasma, convirtiéndose en el metabolito activo, el dabigatrán. La vida media es de unas 12-17 h, no se metaboliza en el hígado y se elimina en un 80% por el riñón6–8,15. En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min está contraindicado, y en pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 50ml/min se debería reducir la dosis6–8,15.
La amiodarona, el verapamilo, la claritromicina y sobre todo la quinidina son inhibidores de la glucoproteína P, de la que es sustrato el dabigatrán, por lo que estos fármacos aumentan los niveles plasmáticos de dabigatrán6–8,15. El uso de quinidina está contraindicado, y la dosis de dabigatrán debería reducirse si se administra conjuntamente con los otros inhibidores6–8,15. La rifampicina y la hierba de San Juan son inductores de la glucoproteína P6–8,15. La dispepsia (incluido el dolor abdominal) es relativamente frecuente, ya que ocurre en aproximadamente el 11% de los pacientes tratados durante una media de 2 años16. No hay evidencia de hepatotoxicidad asociada al dabigatrán, al contrario que lo que ocurre con el ximelagatrán. El dabigatrán tiene una farmacocinética predecible, por lo que no requiere habitualmente monitorización de su efecto anticoagulante6–8,15. Causa una prolongación del TTPA, pero con una relación curvilínea con una meseta a concentraciones altas17. También puede prolongar el TP, pero este es poco sensible al efecto anticoagulante del dabigatrán. Los métodos más sensibles para determinar el efecto anticoagulante del dabigatrán son el tiempo de trombina y el tiempo de ecarina18. No hay antídoto específico. El concentrado de complejo protrombínico no revierte el efecto anticoagulante del rivaroxabán11. Está en desarrollo un antídoto específico basado en un anticuerpo monoclonal12.
Ensayos clínicos con dabigatránEl estudio RE-COVER19 comparó con un diseño doble ciego dabigatrán (150mg cada 12 h) con warfarina (dosificada para conseguir una INR de 2 a 3) en 2.564 pacientes con ETV aguda (31% con TEP) con una edad media de 55 años durante 6 meses. Fueron excluidos entre otros los pacientes con TEP con inestabilidad hemodinámica, enfermedad cardiovascular reciente, aclaramiento menor de 30ml/min, hepatopatía clínicamente significativa o alto riesgo de hemorragia. Todos los pacientes recibieron tratamiento agudo con un anticoagulante parenteral (la mayoría con heparina de bajo peso molecular) durante al menos 5 días. La primera dosis de dabigatrán se administró en las 2 h previas al momento correspondiente a la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la suspensión de la heparina no fraccionada intravenosa. El TRT de los pacientes tratados con warfarina fue del 60%. El 2,4% de los pacientes tratados con dabigatrán tuvo una recurrencia de la ETV frente al 2,1% de los tratados con warfarina. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar (1,6 frente a 1,9%), pero el total de hemorragias fue menor con dabigatrán (16,1 frente a 21,9%). La mortalidad y la frecuencia de síndrome coronario agudo y alteraciones de la función hepática fueron similares en ambos grupos. La suspensión del tratamiento por efectos adversos, sobre todo dispepsia, fue más frecuente en el grupo tratado con dabigatrán (9 frente a 6,8%). Los resultados del estudio RE-COVER II20 se comunicaron en la Reunión Anual de la American Society of Hematology de 2011. Incluyó 2.568 pacientes con ETV aguda, y las frecuencias de recurrencia y hemorragia mayor fueron similares en ambos grupos, pero la frecuencia del total de hemorragias fue menor en los pacientes tratados con dabigatrán que en los tratados con warfarina.
Los resultados de los estudios RE-MEDY y RE-SONATE se comunicaron en el Congreso de la International Society on Thrombosis and Haemostasis de 2011. El estudio RE-MEDY21 comparó con un diseño doble ciego dabigatrán (150mg/12 h) con warfarina (dosificada para conseguir una INR de 2 a 3) en 2.856 pacientes con ETV durante un periodo adicional de 6 a 36 meses tras un periodo inicial de tratamiento anticoagulante de 3 a 12 meses, observándose una frecuencia de recurrencia similar (1,8 frente a 1,3%, p = 0,03, para no inferioridad) y una menor frecuencia de hemorragia mayor (0,9 frente a 1,8%) y del total de hemorragias (19 frente a 26%) con dabigatrán, pero con un aumento de la frecuencia de síndrome coronario agudo en los pacientes tratados con dabigatrán (0,9 frente a 0,2%, p = 0,02). El estudio RE-SONATE22 comparó con un diseño doble ciego dabigatrán (150mg/12 h) con placebo en 1.343 pacientes con ETV durante 6 meses tras un periodo inicial de tratamiento anticoagulante de 6 a 18 meses, observándose una frecuencia de recurrencia menor en el grupo tratado con dabigatrán (0,4 frente a 5,6%), una frecuencia baja de hemorragia mayor en ambos grupos (0,3 frente a 0,1%) y una mayor frecuencia de hemorragia clínicamente relevante en el grupo tratado con dabigatrán (5,3 frente a 1,8%).
ConclusionesLa Guía del American College of Chest Physiscians (ACCP) de 2012 no establece ninguna recomendación definitiva sobre el rivaroxabán ni el dabigatrán en el tratamiento de la ETV, debido a que se conocía en el momento de su redacción que iban a aparecer nuevos estudios23. No se conocen los efectos a largo plazo del tratamiento con estos nuevos anticoagulantes orales en la ETV. En el estudio ROCKET-AF24, que incluyó más de 7.000 pacientes con fibrilación auricular tratados con rivaroxabán durante una media de 590 días no se detectaron efectos adversos destacables. En el estudio RE-LY16,25, que incluyó más de 12.000 pacientes con fibrilación auricular tratados con dabigatrán durante una media de 2 años, la dispepsia fue un efecto adverso relativamente frecuente, y además hubo un aumento de la frecuencia de infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con dabigatrán frente a los tratados con warfarina.
No existen estudios comparando el rivaroxabán con el dabigatrán en el tratamiento de la ETV. No obstante, el rivaroxabán puede tener ciertas ventajas sobre el dabigatrán: la dosificación única diaria (pasadas las 3 primeras semanas) que facilita el cumplimiento, la posibilidad de revertir el efecto anticoagulante11, su menor eliminación renal (que puede limitar las complicaciones hemorrágicas descritas con dabigatrán especialmente en pacientes mayores de 80 años con función renal reducida, y en pacientes que sufren un deterioro de la función renal por alguna enfermedad intercurrente26,27), la ausencia de dispepsia como efecto adverso y de un riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio y el permitir obviar el tratamiento inicial con un anticoagulante por vía parenteral.
Se recomienda monitorizar periódicamente la función renal en los pacientes tratados con rivaroxabán y dabigatrán, sobre todo si la función renal está alterada. El rivaroxabán y el dabigatrán pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de pacientes con una INR «lábil» y un TRT por debajo del 60-65%, teniendo en cuenta que las complicaciones trombóticas y hemorrágicas se relacionan estrechamente con el TRT28,29. Recientemente se ha descrito que los pacientes con ETV con un TRT por encima del 70% tienen un considerable menor riesgo de recurrencia, pero este objetivo es difícil de conseguir, ya que por ejemplo el TRT medio en ese estudio fue solo del 57%29. El rivaroxabán y el dabigatrán pueden además permitir prolongar el tratamiento anticoagulante en una mayor proporción de pacientes con ETV y riesgo moderado-alto de recurrencia, si se confirma el bajo riesgo de hemorragia mayor descrito en los estudios EINSTEIN-Extension13 y RE-SONATE22.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
