INTRODUCCION
El cáncer de mama (CM) es el tumor maligno más frecuente en la mujer española1. Según las estimaciones de la International Agency for Research on Cancer (IARC), su tasa de incidencia en España durante el año 2000 fue de 73,7 casos por 100.000 mujeres (datos disponibles en http://www.iarc.fr/). Según esto, una de cada 20 mujeres españolas tendrá un CM antes de los 75 años. También es la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres, representando casi el 20% del total de muertes por cáncer en nuestro país. A la vista de estos datos, es obvio el interés que despierta la prevención de este tipo de cáncer, incluso entre las propias mujeres2.
En general, para disminuir la morbimortalidad por cualquier tipo de cáncer, caben dos estrategias básicas de prevención: primaria y secundaria. Dentro de la prevención secundaria que incluye actividades que se realizan una vez aparecida la enfermedad, pero antes de su expresión clínica habitual, para detectar precozmente la lesión, iniciar cuanto antes el tratamiento y mejorar así el pronóstico, el cribado parece ser la mejor opción posible en el CM3-7. De hecho, son numerosas las comunidades autónomas que tienen en marcha programas de cribado en nuestro país (habitualmente basados en la realización de mamografías periódicas)7,8, y varios estudios han demostrado que estos programas de detección precoz en mujeres mayores de 50 años reducen la mortalidad en casi un 30%7-9.
La prevención primaria la integran todas aquellas actividades que se realizan antes del inicio de la enfermedad, ya sea para luchar contra los factores de riesgo asociados o para evitar la aparición de la misma (mediante vacunas o quimioprevención). Respecto a los factores de riesgo de CM, los más importantes (edad, sexo, antecedentes personales y familiares) no son modificables, mientras que los modificables (dieta grasa, alcohol, obesidad, sedentarismo, etc.) son de menor magnitud o no están suficientemente aclarados1,9-11. Los cambios en el estilo de vida, como la maternidad precoz, un mayor número de hijos o la prolongación de la lactancia materna, dependen de factores sociales y culturales complejos y son difíciles de lograr, por lo que han de considerarse no modificables en la práctica. Además, entre el 70 y 80% de los casos de CM aparecen en mujeres sin ningún factor de riesgo identificable8, por lo que, en este sentido, la eficacia de la prevención primaria es reducida. Por otra parte, los tests genéticos para identificar a personas en riesgo (mutaciones en los genes BRCA 1 y 2) plantean importantes problemas éticos y no están indicados, hoy por hoy, en programas de cribado y consejo familiar12.
Respecto a la quimioprevención en mujeres con riesgo elevado, se trata de un tema controvertido, aunque esperanzador, que comentaremos a continuación.
QUIMIOPREVENCION DEL CANCER DE MAMA
La quimioprevención es "la inhibición, retraso o regresión de un proceso canceroso por medios químicos, incluyendo el tratamiento de pacientes que han superado un primer proceso pero están en riesgo de un segundo"13. La quimioprevención del CM en mujeres con riesgo elevado cobra cada día mayor importancia, por la casi imposibilidad de actuar sobre los factores de riesgo mayores; no obstante, quedan muchas dudas pendientes de resolver sobre la misma, por lo que es muy difícil recomendar actualmente su empleo de atención primaria.
Ante la evidencia del papel de los estrógenos en la patogenia del CM, los fármacos buscados para su quimioprevención son los de efecto antiestrogénico14. Los ya probados o en estudio son el tamoxifeno, el raloxifeno y el fenretinide.
Tamoxifeno
El tamoxifeno es un fármaco modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM) de primera generación, que compite por los receptores estrogénicos tisulares, de ahí su potente efecto antiestrogénico. Se utiliza desde 1971 como coadyuvante en el tratamiento del CM15. La observación de una reducción en la incidencia de CM contralateral en esta mujeres, posteriormente demostrada en varios estudios epidemiológicos16,17, dio origen a tres ensayos clínicos que pretendían demostrar su efecto preventivo en el CM.
El mayor de ellos fue el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT)18, auspiciado por el National Cancer Institute de EE.UU. y diseñado para valorar la reducción del riesgo de CM invasivo en mujeres mayores de 35 años con "alto riesgo" de CM (superior al 1,66% a los 5 años según el modelo de Gail, basado en los datos obtenidos en el Breast Cancer Demonstration Project). Los resultados de este ensayo clínico demostraron, en 1998, que la administración diaria de 20 mg de tamoxifeno conseguía reducir la incidencia de CM invasivo en un 49% a los 5 años, en todos los grupos de edad. No obstante, no se pudo demostrar diferencias significativas en la mortalidad y sí se observó un aumento de riesgo de cáncer de endometrio (riesgo relativo [RR] 2,48), trombosis venosa profunda (RR, 1,59), embolismo pulmonar (RR, 3,01) y cataratas (RR, 1,13), sobre todo en mujeres mayores de 50 años.
Como consecuencia de este estudio, en 1988, la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso del tamoxifeno para la prevención del CM en mujeres con alto riesgo, siendo el primer fármaco aprobado para la quimioprevención del cáncer.
Los informes preliminares de dos estudios europeos (el Italian Tamoxifen Prevention Trial19 y el Royal Marsden Trial20) no han podido confirmar el efecto protector del tamoxifeno. Aunque la tendencia fue favorable, los resultados no alcanzaron la significación estadística, si bien las poblaciones diana de estos estudios (mujeres sin riesgo específico y mujeres con antecedentes familiares de CM, respectivamente) son diferentes a la del BCPT, y su potencia es menor.
El beneficio del tamoxifeno parece centrarse en el CM con receptores estrogénicos positivos y disminuir con la edad16,18. También parece ser capaz de disminuir el riesgo de CM en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 o 221. El tamoxifeno produce beneficios óseos adicionales (aumenta la densidad mineral ósea) y en el perfil lipídico en las mujeres posmenopáusicas22.
Además de los ya citados, su uso se ha asociado a un mayor riesgo de infarto (no confirmado), cáncer de hígado (no confirmado), plaquetopenia, hipertrigliceridemia, alteraciones oculares, sofocos (15-20%), sequedad vaginal (15-20%), trastornos menstruales, ganancia de peso, depresión, etc.10,20,22,23. La aparición de efectos adversos es menor en mujeres menores de 50 años18. El mayor inconveniente que presenta es el mencionado riesgo de cáncer de endometrio, que parece incrementarse con la duración del tratamiento, lo que hace que algunos expertos sigan planteando dudas sobre su utilidad en mujeres sanas24. En cambio, para otros, este riesgo se compensa suficientemente con la capacidad preventiva del CM10,18,20.
En definitiva, siguen existiendo algunas dudas sobre la utilidad final del tamoxifeno en la quimioprevención del CM, siendo preciso aclarar conceptos como los siguientes:
Cuáles son los resultados sobre la mortalidad a largo plazo.
En qué grupo de mujeres el balance de riesgo y beneficio puede ser aceptable (los datos actuales sugieren un balance más positivo en menores de 50 años con riesgo elevado y/o histerectomizadas)25.
Durante cuánto tiempo ha de hacerse la quimioprevención (algunos datos sugieren que el tratamiento durante 3 años ofrece protección por un período de 10 años21 y no parece que superar los 5 años aporte beneficios)11.
Cuál es su eficacia a dosis menores (menos tóxicas y aparentemente igual de efectivas)26.
El seguimiento de los estudios en marcha o el proyecto europeo del International Breast Cancer Intervention Study13,27 pueden arrojar luz sobre estas incógnitas pero, hoy por hoy, se debe analizar individualmente cada caso (edad, antecedentes, factores de riesgo) y sopesar con cuidado los pros y los contras, antes de indicar la quimioprevención.
Raloxifeno
Se trata de un fármaco de segunda generación del grupo SERM, utilizado para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas (aprobado por la FDA). Tiene efecto antiestrogénico en la mama y el endometrio, y estrogénico en los huesos y el metabolismo lipídico.
Durante los ensayos que estudiaron su eficacia en la prevención de la osteoporosis, se observó una reducción en la incidencia de CM28, por lo que se puso en marcha el estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation, 1994-1998), que encontró una disminución del 76% del riesgo total de CM infiltrante a los 3 años, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis29. A pesar de este dato, no se considera probada aún la eficacia preventiva del raloxifeno, ya que estas mujeres tienen un bajo riesgo de CM, por su deficiencia estrogénica10,30. Falta también confirmar que esta disminución de riesgo conlleve un descenso de la mortalidad, ya que en el estudio MORE las tasas de mortalidad fueron iguales en el grupo de raloxifeno (0,8%) que en el placebo (1%). Además, su eficacia a largo plazo y su seguridad son todavía desconocidas26. En consecuencia, las evidencias actuales no recomiendan su empleo más allá de los ensayos clínicos.
Al igual que el tamoxifeno, el raloxifeno aumenta la densidad ósea y reduce las cifras de cLDL, pero aumenta el riesgo de tromboembolismo (RR, 3,1)29. Por el contrario, no parece incrementar el riesgo de cáncer de endometrio22,29. Entre sus efectos secundarios se encuentran sofocos, cuadros seudogripales, calambres en las piernas, edema periférico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etcétera29.
En 1999, el National Cancer Institute de Estados Unidos puso en marcha el ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene)27,31 para comparar el efecto de ambos fármacos en la prevención del CM en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo.
Fenretidine (4-HPR)
El fenretidine es un derivado sintético del ácido retinoico, que se acumula en la mama y tiene un claro efecto antitumoral en modelos animales y un perfil toxicológico más favorable que otros retinoides. Un ensayo clínico realizado en Italia ha encontrado una reducción del riesgo de CM ipsolateral y contralateral en mujeres premenopáusicas con CM32.
Tiene efectos secundarios frecuentes: oculares (disminución de la visión, conjuntivitis, seroftalmia), dermatológicos (sequedad de piel y mucosas, prurito, dermatitis, urticaria) y gastrointestinales (náusea, dispepsia)33. Aunque estos efectos son menos graves que los producidos por otros retinoides (hiperostosis, disminución de la densidad ósea, calcificaciones ligamentosas) y se suelen resolver espontáneamente, su toxicidad no parece aceptable para su uso (quimioprevención) en personas sanas13,26. Como otros retinoides, puede ser teratogénico33.
En cualquier caso, se trata de observaciones que deben ser confirmadas. Actualmente está siendo investigado en combinación con tamoxifeno en mujeres jóvenes con alto riesgo26,32,34. Nuevos retinoides, más efectivos y menos tóxicos, se están investigando en modelos animales13.
Otros productos
La lista de fármacos o productos naturales que se están investigando para la quimioprotección del CM es amplísima: nuevos SERM (un análogo de raloxifeno, el LY353381, está actualmente en fase II de estudio, con resultados esperanzadores, y otros SERM se encuentran en fases más precoces de investigación)14, SERD (selective estrogen receptor downregulators), inhibidores de la aromatasa (vorozole), vitamina E, monoterpenos (aceites vegetales), limonene, genisteína (se encuentra en la semilla de soja), AINE (sulindac), dietas con proteínas de soja y whey, cafeína, extracto de bambú, etc.22,35.
Aunque la mayoría de los estudios se encuentran en fase preclínica, la quimioprotección en el CM tiene un futuro esperanzador.
POBLACION DIANA DE LA QUIMIOPREVENCION DEL CANCER DE MAMA
Un tema que no está totalmente aclarado es a quién debe dirigirse la quimioprevención. La mayoría de los autores propugna que sean mujeres con riesgo elevado de CM, pero el umbral de riesgo a partir del cual sería recomendable la quimioprevención no está aún claramente establecido10,36.
Hasta el momento, la única valoración cuantitativa del riesgo de CM es la que se utilizó para identificar a la población diana del estudio Breast Cancer Detection Demonstration Project37, que consideraba de alto riesgo a las mujeres con una probabilidad de desarrollar CM superior al 1,66% a los 5 años (tabla 1), según el algoritmo de Gail. Basándose en los resultados observados en el BCPT, este algoritmo, un modelo de regresión logística multivariada que utiliza combinaciones de algunos factores de riesgo (edad, antecedentes familiares de CM, antecedentes personales de patología mamaria o biopsias, edad de la menarquia y del primer embarazo, etc.), permite calcular la probabilidad de sufrir CM de una mujer. Este riesgo individual puede consultarse en la página web del National Cancer Institute: http://bcra.nci.nih.gov/brc. Aunque no ha sido validado para la detección precoz, puede ayudar en la toma de decisiones en la consulta36.
Otros autores26,35 establecen tres posibles grupos de mujeres como candidatas a quimioprevención:
Quimioprevención primaria de grado 1: mujeres sanas con riesgo moderado-alto de CM por factores reproductivos, exposición a estrógenos (tratamiento hormonal) y/o antecedentes familiares.
Quimioprevención primaria de grado 2: mujeres con riesgo muy alto, como las portadoras de la mutación BRCA 1 o 2, o mujeres con varios antecedentes en familiares de primer grado.
Quimioprevención terciaria: mujeres con lesiones premalignas (hiperplasia atípica) o malignas precoces (carcinoma in situ o microinvasivo) y mujeres supervivientes de cáncer invasivo.
CONCLUSIONES
La quimioprevención del CM es un tema sobre el que se está investigando mucho en la actualidad. Aunque los resultados no son aún definitivos, parecen cuanto menos esperanzadores y sugieren que, en un futuro, podremos contar con un arma que pueda complementar (si no desplazar) al cribado mamográfico en la lucha contra el CM. El fármaco buscado es, probablemente, un SERM con efecto antiestrogénico mamario y exento de efectos estrogénicos en el útero, pero que conserve sus efectos beneficiosos en los huesos y el perfil lipídico14.
Recientemente, la Canadian Task Force on Preventive Health Care ha establecido como recomendación de tipo B (existe suficiente evidencia para recomendar la realización de esta actividad) el planteamiento y valoración (counceling) con la mujer de los pros y contras de la quimioprofilaxis con tamoxifeno, cuando su riesgo de CM sea elevado (> 1,66% a los 5 años, según el índice de Gail)36. Esta organización entiende que cuando dicho riesgo sobrepasa el 5%, los beneficios superan claramente a los inconvenientes. Por el contrario, si el riesgo es menor del 1,66% la recomendación es de tipo D (existe suficiente evidencia para no recomendar la realización de esta actividad). En la misma línea de opinión está la American Society of Clinical Oncology11.
Probablemente, el mejor consejo que pueda darse hoy al médico de familia es que tenga paciencia, ya que antes o después se encontrará el quimiopreventivo ideal. Actualmente no está recomendado su uso sistemático; no obstante, si se decide aplicar quimioprotección en casos seleccionados, nuestra recomendación es que se haga asumiendo las siguientes premisas:
Que sea a mujeres con riesgo muy algo de CM, con bajo riesgo de complicaciones (histerectomizada, ausencia de antecedentes de tromboembolismo, infarto, diabetes, hipertensión no controlada, etc.) y/o que puedan beneficiarse de los efectos colaterales (osteoporóticas).
Que se haga después de una cuidadosa valoración de las ventajas e inconvenientes y con el consentimiento (informado) de la mujer.
Que se emplee tamoxifeno.
Que se realicen controles ginecológicos periódicos.
Correspondencia: Dr. F. López de Castro. Unidad Docente de Medicina de Familia. Barcelona, 2. 45005 Toledo.
