Los mecanismos precisos de la degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson (EP) no se conocen bien. Se sabe que diversas alteraciones celulares contribuyen en diferente medida al daño neuronal. Estas alteraciones incluyen trastornos en el procesado proteico, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, los mecanismos inflamatorios y excitotóxicos o del transporte vesicular intracelular. El deterioro de los sistemas de autofagia de la neurona se considera actualmente uno de los principales mecanismos relacionados con la EP, en concreto los defectos lisosomales primarios podrían potenciar la formación de los cuerpos de Lewy1.
Presentamos el caso de un varón de 71 años de edad, diagnosticado de EP desde los 68, que padece un síndrome parkinsoniano leve con mayor afectación de hemicuerpo derecho y temblor de reposo en la mano derecha. Mantiene una buena respuesta desde el inicio del tratamiento con dosis bajas de levodopa (300mg/día) y de agonista dopaminérgico (pramipexol 1,05mg/día de liberación prolongada). Presenta un buen rendimiento cognitivo, acorde con su edad y nivel formativo. En cuanto a los síntomas no motores, tiene habituales pesadillas y verbalizaciones durante el sueño con relación a un probable trastorno de la conducta de la fase REM, pero no padece hiposmia o disminución del gusto. Tiene una hermana diagnosticada de EP a los 75 años, que vive en Venezuela.
En el estudio genético del paciente se detectaron 2 mutaciones en genes relacionados con EP familiar. El paciente es portador heterocigoto de una variante del gen GBA que implica un cambio del aminoácido isoleucina por valina en el codón 445 (1333A>G, Ile445Val). Se trata de una mutación no descrita hasta la fecha que podría afectar a los mecanismos de cortado y pegado (splicing) del ARN mensajero. El paciente también es portador heterocigoto de una variante del gen ATP13A2 que implica un cambio del aminoácido metionina por lisina en el codón 210 (629T>A, Met210Lys).
Las neuronas son extraordinariamente sensibles a las alteraciones en las vías de degradación proteicas. La α-sinucleína es el principal componente de los cuerpos de Lewy. Se degrada tanto por el sistema ubiquitina proteosoma como por el sistema lisosomal. La acumulación de α-sinucleína puede ser en parte consecuencia de una disfunción de los sistema proteolíticos, pero también causa, ya que se conoce que reduce su actividad2. También las mutaciones de genes relacionados con la EP como LRRK2, parkina o PINK1 se han relacionado con una disminución de la degradación autofágica.
Algunos genes que codifican proteínas de los lisosomas, como glucocerebrosidasa (GBA) y ATP13A2 (ATPasa lisosomal tipo 5 p), se han relacionado con la EP familiar3. Las mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen GBA son responsables de la enfermedad de Gaucher, el trastorno más frecuente por almacenamiento lisosomal. Mutaciones en heterocigosis generan una pérdida de la función enzimática parcial, lo que significa una reducción de la degradación lisosomal de la α-sinucleína. Estas mutaciones en heterocigosis son actualmente el mayor factor de riesgo genético conocido en la EP, de modo que aumentan hasta por 20 el riesgo con respecto a los no portadores4. Mutaciones en el gen ATP13A2 son responsables de un parkinsonismo grave con respuesta a levodopa (síndrome de Kufor-Rakeb o PARK9). Mutaciones en heterocigosis de este gen se han relacionado con una mayor predisposición a padecer EP, debido a la pérdida de función enzimática que ocasiona una alteración en la homeostasis del zinc intracelular5. Esto provoca una mayor acumulación de α-sinucleína por la disfunción resultante de los lisosomas6. Además, se ha observado que la función de la catepsina D, una proteasa activa en la degradación lisosomal de la α-sinucleína, se encuentra reducida en el caso de mutaciones del gen ATP13A27. En ambos defectos enzimáticos, el fenotipo de la EP es indistinguible de la EP esporádica.
El paciente que presentamos padece 2 mutaciones en genes relacionados con la actividad enzimática de los lisosomas, que ocasionan un deterioro de la autofagia mediada por lisosomas y la acumulación de α-sinucleína en las neuronas. Este mecanismo patogénico es de creciente interés en la EP, no tan solo por su relación causal si no porque puede constituir una línea terapéutica de neuroprotección1. Postulamos que ambas mutaciones puedan tener un efecto incluso sinergístico en el paciente; el estudio genético de la hermana del paciente confirmaría el valor patogénico de ambas mutaciones, sin embargo, no es posible llevarlo a cabo.
