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Presencia de lesiones nodulares de consistencia pétrea que afectan de forma simétrica a los brazos y a la región glútea. C. Infiltrado granulomatoso que ocupa la hipodermis (hematoxilina-eosina [H–E] ×40). D. Algunos granulomas presentan cuerpos longitudinales eosinófilos dispuestos de forma radial en el interior del citoplasma de macrófagos (cuerpos asteroides) (H–E ×100).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Antonio Martorell-Calatayud, Enrique Gimeno-Carpio, Begoña Escutia-Muñoz" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Martorell-Calatayud" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Enrique" "apellidos" => "Gimeno-Carpio" ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "B." 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Sin embargo, estos fármacos predisponen a un incremento de infecciones granulomatosas y oportunistas por patógenos intracelulares, como <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis.</span> En consecuencia, la puesta en marcha de estrategias de cribado y profilaxis de la infección latente tuberculosa es una medida imprescindible antes de iniciar el tratamiento con fármacos biológicos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se revisan los métodos de detección y tratamiento de la infección tuberculosa latente, así como la incidencia de tuberculosis con los diferentes fármacos biológicos en los ensayos clínicos y en estudios de farmacovigilancia.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiología de la tuberculosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tuberculosis continúa siendo una de las mayores causas de morbimortalidad a nivel mundial. Según datos de la OMS, en el año 2007 aparecieron 9,27 millones de casos nuevos (139 por cada 100.000 habitantes); de éstos, el 44% eran bacilíferos. India, China, Indonesia, Nigeria y Sudáfrica tienen la mayor incidencia de tuberculosis en números absolutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Europa, en el año 2007 se notificaron 54 casos por cada 100.000 habitantes (477.327 casos en total), lo que supone un incremento del 13% con respecto al año 2006 (54.497 casos más).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo año en España hubo 7.767 nuevos casos de tuberculosis (17,3 casos por cada 100.000 habitantes por año). Sin embargo, existe una subnotificación de los casos, por lo que se asume que la incidencia real es mayor. Con esta tasa, España se sitúa en el noveno lugar en Europa tras Rumania, Lituania, Letonia, Bulgaria, Estonia, Portugal, Polonia y Hungría. En números absolutos, España se sitúa en cuarto lugar después de Rumania (25.491 casos), Polonia (8.616) y Reino Unido (8.417)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, la tasa de incidencia en Galicia en el año 2007 es de 32,95 casos, sólo superada por Ceuta, con 34,15 casos por cada 100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patogenia de la tuberculosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal reservorio de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> es el hombre enfermo. El mecanismo de transmisión es casi exclusivamente por vía aérea y comienza con la producción de partículas infecciosas con la respiración, tos, estornudos, etc., por los enfermos de tuberculosis. Estas gotas de secreción en el exterior pierden su contenido acuoso por evaporación, y permanece un núcleo con pocos bacilos que queda en suspensión en el aire.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de infección depende de la concentración de microorganismos en el aire, de la duración de la exposición del paciente y de su estado inmunitario.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los espacios alveolares, las células dendríticas y los macrófagos fagocitan a los microorganismos. La progresión de la infección depende de la virulencia del microorganismo y de la capacidad bactericida de los macrófagos, que producen enzimas proteolíticas y citocinas; éstas desencadenan un proceso inflamatorio local y una respuesta de defensa inespecífica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macrófagos infectados migran a los ganglios linfáticos regionales, donde se inicia una respuesta inmunitaria mediada por células para detener la progresión de la infección.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la defensa contra las micobacterias tuberculosas intervienen mayoritariamente los linfocitos T CD4, pero también los CD8 y los linfocitos B.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos Th1 son de especial importancia, puesto que liberan citocinas activadoras de macrófagos en el lugar de la infección, como interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α). Bajo la influencia de las células T, los macrófagos activados forman granulomas para contener la infección, evitan el crecimiento y la diseminación de los bacilos y producen especies reactivas de oxígeno, como peróxido de hidrógeno y óxido nítrico, para combatir las bacterias intracelulares. Estas citocinas son causantes de la transformación de los macrófagos en histiocitos especializados, que poseen mayor capacidad bacteriostática y bactericida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El granuloma tuberculoso se caracteriza por poseer tejido necrótico en su interior, formado por fibrina rica en ácido hialurónico y colágeno, que contiene bacilos extracelulares en estado latente, de difícil reconocimiento y destrucción por parte de los macrófagos del granuloma.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 95% de los casos, los individuos inmunocompetentes son capaces de controlar la infección y desarrollan una infección tuberculosa latente. Sin embargo, los bacilos no se erradican por completo y el riesgo de reactivación permanece, incluso décadas después de la infección inicial.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 5% de los pacientes no será capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada y presentará una infección tuberculosa activa al cabo de 1–2 años de la infección. Los pacientes con mayor riesgo de progresión de la infección son aquéllos con diabetes, insuficiencia renal crónica, VIH, silicosis, neoplasias de cabeza y cuello, receptores de trasplantes de órganos y los tratados con corticoides u otros fármacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de reactivación de la tuberculosis. Papel del factor de necrosis tumoral alfa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT-α es una de las principales citocinas proinflamatorias y es producido principalmente por monocitos activados en respuesta a las infecciones, pero también por linfocitos B y T activados, células dendríticas, queratinocitos y fibroblastos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede existir tanto en forma soluble como unido a la membrana celular y ejerce su efecto a través de la unión a 2 receptores: p55, al que predominantemente se une la forma soluble y es fundamental para la respuesta granulomatosa frente a <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>, y el p75, activado por la forma unida a la membrana y con menor importancia en el control de la infección tuberculosa.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT estimula la producción de citocinas en los macrófagos y células T, induce la expresión de moléculas de adherencia vascular y promueve la acumulación de células inflamatorias en los sitios de infección.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de la unión al receptor p55 el FNT-α induce la apoptosis de los macrófagos infectados e incrementa la destrucción de bacterias intracelulares a través de la generación de intermediarios de oxígeno y nitrógeno, de forma sinérgica con el IFN-γ. La neutralización del FNT-α da lugar a la reanudación del crecimiento de las micobacterias dentro de los granulomas en los casos de infección latente.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones con producción deficiente de FNT infectados por <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>, la formación de granulomas está retrasada y pobremente organizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Además, se ha observado un incremento de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Listeria monocytogenes, M. tuberculosis</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma capsulatum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT puede inducir apoptosis e impedir respuestas inflamatorias excesivas, o bien puede actuar como un factor de supervivencia y mantener la viabilidad de los macrófagos en los sitios de infección.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones transgénicos deficientes en receptor p55 infectados con <span class="elsevierStyleItalic">M. avium</span> la integridad de los granulomas no puede mantenerse, por lo que el exceso de respuesta inflamatoria ocasiona la muerte prematura de los ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los fármacos biológicos, especialmente los anti-FNT-α, bloquean determinados pasos de la respuesta inmunitaria y del proceso de formación del granuloma tuberculoso, conllevan un mayor riesgo de infecciones oportunistas y reactivación de infecciones, entre ellas la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fármacos biológicos y desarrollo de tuberculosis</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infliximab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según el AERS (FDA Adverse Event Reported System), durante los ensayos clínicos con infliximab sólo se comunicó un caso de tuberculosis entre 340 pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keane et al observaron 70 casos de tuberculosis entre 1998 y 2001, en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Crohn, la mayoría de ellos en las primeras 12 semanas de tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 56% de los pacientes tenía enfermedad extrapulmonar (ganglios linfáticos, peritoneo, pleura, mesenterio, hueso, genitales y vejiga urinaria) y el 24% tenía formas diseminadas, presentaciones habitualmente asociadas con inmunosupresión marcada. De los 70 casos, 64 procedían de países con baja incidencia de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con este estudio, el riesgo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab se estimó en 24,4 casos por cada 100.000 pacientes por año, frente a los 6,2 casos por cada 100.000 en pacientes con artritis reumatoidea no tratados con infliximab en Estados Unidos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio supuso la primera alerta sobre el riesgo de tuberculosis en pacientes tratados con inhibidores del FNT-α y dio lugar a que surgiesen recomendaciones para cribado de infección tuberculosa latente en los pacientes candidatos a recibir tratamiento con estos fármacos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Estados Unidos, según los datos del National Data Bank para enfermedades reumáticas, entre el año 2000 y 2002 se evaluaron 6.460 pacientes tratados con infliximab, y se encontró un aumento de la incidencia de tuberculosis, que se estimó en 52,5 casos por cada 100.000 pacientes por año de exposición, el 75% de ellos con formas extrapulmonares de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Española de Reumatología, entre enero de 2000 y febrero de 2002, a través de la base de datos BIOBADASER (Base de Datos de Productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología) encontró 17 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab, el 65% con formas extrapulmonares.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España, el riesgo relativo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab, en comparación con los que no reciben este tratamiento, fue de 19,9 (IC del 95%: 16,2–24,8) en el año 2000 y de 11,7 (IC del 95%: 9,5–14,6) en el 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los registros suecos, entre 1999 y 2004, encontraron un riesgo de tuberculosis 4 veces superior en pacientes con artritis reumatoidea tratados con antagonistas del FNT, frente a pacientes con artritis reumatoidea no tratados con estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Francia, entre enero de 2000 y junio de 2003, se comunicaron 56 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab, 29 de ellos con formas extrapulmonares o diseminadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los estudios con infliximab están realizados en pacientes con artritis reumatoidea o enfermedad de Crohn, muchos de ellos tratados simultáneamente con otros fármacos inmunosupresores, por lo que es difícil extrapolar los resultados a pacientes con psoriasis u otras enfermedades cutáneas.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etanercept</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los ensayos clínicos no se encontró ningún caso de tuberculosis en pacientes que recibían etanercept.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde noviembre de 1998 hasta marzo de 2002 se comunicaron a la FDA 25 casos de tuberculosis, 15 de ellos con formas extrapulmonares y con un tiempo medio de 11,5 meses desde el inicio del tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia estimada de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept es de 10 a 35 casos por cada 100.000 pacientes por año de exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores, sin embargo, no observan un aumento de la incidencia de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept en Estados Unidos, aunque los datos deben interpretarse con cautela, puesto que la incidencia de tuberculosis es mayor en Europa. Además, en Estados Unidos, debido al alto coste de estos tratamientos, sólo son accesibles a la población con mayor nivel de vida y, por tanto, con menor riesgo de desarrollar tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes tratados con infliximab, el corto período de tiempo entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de la infección indica que se trata de una infección reciente o de una reactivación. En el caso del etanercept, el desarrollo de tuberculosis ocurre de forma más tardía (media de 11,5 meses), lo que indica que se trata de una nueva infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que la incidencia de tuberculosis es menor con etanercept en comparación con infliximab, lo que puede deberse a diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacodinámicas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que el infliximab, a diferencia de lo que sucede con el etanercept, es útil en el tratamiento de enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis o la enfermedad de Crohn, puede pensarse que interfiere directamente con la integridad de los granulomas, mientras que el etanercept neutraliza el exceso de respuesta inflamatoria y redistribuye el FNT de los sitios de producción a los de menor concentración.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab, al administrarse de forma intravenosa, produce un pico inicial de mayor concentración, seguido de unos niveles mantenidos durante semanas, que podrían hacer al paciente más susceptible a infecciones oportunistas. Los demás fármacos, al administrarse de forma subcutánea no producen este pico inicial y la duración del tiempo de neutralización del FNT es menor.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab se une de forma irreversible al FNT y bloquea tanto la forma soluble como la transmembrana, mientras que el etanercept se une de forma reversible y sólo a la forma soluble del FNT-α. Por tanto, el infliximab puede activar el complemento, causar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y dar lugar a la lisis de los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab inhibe tanto el receptor p75 como el p55, mientras que el etanercept deja al menos parcialmente intacto el p75, que se ha demostrado que confiere protección inmunitaria en ratones transgénicos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, el infliximab, a diferencia del etanercept, inhibe la activación de las células T y la producción de IFN-γ, que es esencial en la protección contra la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor que puede explicar las diferencias en la incidencia de tuberculosis en los 2 fármacos es que la infección en los pacientes tratados con etanercept es más tardía, lo que hace más difícil establecer una relación causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adalimumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el programa de desarrollo clínico de adalimumab se encontraron 13 casos de tuberculosis entre los 2.400 pacientes que recibían este fármaco, la mayoría los primeros meses tras el inicio del tratamiento. En los ensayos iniciales se comunicaron 7 casos en 542 pacientes (1,7%), y de éstos, tres cuartas partes tenían una radiografía de tórax compatible con tuberculosis antigua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde diciembre de 2002 a junio de 2005 se identificaron 17 casos de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea (0,02 casos por cada 100 pacientes por año), 5 de ellos con formas extrapulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Esta asociación se encontró con dosis altas de adalimumab, pero no con dosis inferiores, lo que indica un efecto dosis-respuesta.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo medio de presentación de la infección es de 4–6 meses desde el inicio del tratamiento con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes en tratamiento con adalimumab por psoriasis, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante no se detectó ningún caso de tuberculosis.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que el adalimumab apareció en el mercado después de que se estableciese la relación entre los antagonistas del FNT-α y el desarrollo de tuberculosis, y de que comenzasen a aplicarse las medidas de cribado, lo que puede explicar la baja incidencia de tuberculosis en los pacientes tratados con este fármaco.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efalizumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque según la ficha técnica no se requería realizar un cribado de tuberculosis antes de iniciar el tratamiento, la tuberculosis activa sí era una contraindicación para su uso.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos clínicos iniciales no se detectó ningún caso de tuberculosis. En los estudios de vigilancia poscomercialización se detectó un caso de neumonía tuberculosa.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta su retirada del mercado, el efalizumab se consideraba de elección en pacientes con factores de riesgo de tuberculosis.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cribado de infección tuberculosa latente</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los pacientes candidatos a recibir tratamiento con fármacos biológicos es obligatorio descartar la existencia de enfermedad tuberculosa activa e investigar la posibilidad de infección tuberculosa latente.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para esto, debe hacerse una historia clínica detallada, que incluya antecedentes de tuberculosis, tratamientos previos y su duración, vacunación con BCG (Bacille-Calmette-Guerin), exposición a enfermos con tuberculosis, etc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prueba de la tuberculina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conocer si un individuo ha sido infectado por <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> se estudia su respuesta de hipersensibilidad retardada frente a determinados compuestos antigénicos del bacilo. La tuberculina está constituida por un derivado proteico purificado (PPD) con más de 200 antígenos, algunos de ellos comunes a la vacuna BCG.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80 como antiadsorbente, en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT por 0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml, que es el bioequivalente a la dosis recomendada (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT) de la tuberculina internacional (PPD-S).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba se realiza según la técnica de Mantoux, mediante una inyección intradérmica en la cara ventral del antebrazo. Si la técnica es correcta, debe aparecer en el lugar de la inyección una pápula que desaparece en pocos minutos. La lectura se hace a las 48–72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h mediante la medición en milímetros del diámetro transversal de la induración.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España se consideran positivos los que presenten induraciones de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o más (en zonas endémicas de tuberculosis, como Galicia, los mayores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm). En los vacunados con BCG el límite se ha establecido en 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y en los infectados por VIH cualquier induración tiene valor diagnóstico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prueba de la tuberculina se ha utilizado durante casi 100 años para la detección de infección tuberculosa, diversas circunstancias pueden dar lugar a falsos positivos o falsos negativos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los antígenos presentes en el PPD no son específicos de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>, sino que muchos de ellos son comunes a otras micobacterias y también están presentes en la vacuna BCG, los individuos expuestos a otras micobacterias o vacunados con BCG pueden dar resultados falsos positivos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes vacunados con BCG el resultado de la prueba de la tuberculina puede ser positivo, de forma inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde la vacunación. A las 6 semanas de la vacuna el 80% de los pacientes tendrá un resultado positivo, que disminuye al 15–20% a los 10 años y a menos del 10% a los 15 años.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La repetición del Mantoux en estos pacientes puede dar lugar a un efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>, que complica todavía más la interpretación de los resultados, por lo que la recomendación actual es ignorar la exposición previa a la BCG cuando se interpretan los resultados de la prueba de la tuberculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes tratados con fármacos inmunosupresores o en aquéllos con tuberculosis agudas graves, neoplasias, edades extremas, desnutrición y otras enfermedades energizantes, los resultados pueden ser falsamente negativos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los pacientes candidatos a tratamiento con fármacos biológicos han realizado o están realizando tratamiento con fármacos inmunosupresores. En estos pacientes el test de la tuberculina sólo es fiable cuando el tratamiento ha finalizado un mes antes, en el caso de los corticoides y 3 meses antes en el caso de otros fármacos inmunosupresores (ciclosporina, metotrexato)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro inconveniente de la prueba de la tuberculina es el denominado efecto empuje o <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>. En individuos con una sensibilización antigua (por vacunación, contacto con <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> u otra micobacteria) con el tiempo puede disminuir la sensibilización y dar un resultado negativo en la prueba de la tuberculina. La tuberculina puede estimular la capacidad de respuesta, de forma que, al realizar una segunda prueba 7–15 días más tarde, puede obtenerse un resultado positivo. Este fenómeno es más frecuente en edades más avanzadas de la vida, de modo que en mayores de 65 años debe considerarse la segunda prueba como definitiva.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos problemas de especificidad, que pueden llevar a profilaxis innecesarias, junto con la variabilidad interpersonal en la interpretación y la dificultad de lectura de la prueba en pacientes con enfermedades cutáneas extensas, ha llevado a que en los últimos años se desarrollen técnicas de laboratorio basadas en la detección de IFN-γ liberado en respuesta a la estimulación in vitro de las células T sensibilizadas con antígenos específicos de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Técnicas in vitro basadas en la detección de interferón gamma</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas técnicas están basadas en el principio de que las células T producen IFN-γ cuando se incuban con antígenos específicos de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se emplean 2 antígenos para la estimulación de las células T, <span class="elsevierStyleItalic">Early Secretory Antigen Target-6</span> (ESAT-6) y <span class="elsevierStyleItalic">Culture Filtrate Protein 10</span> (CFP-10), que <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> secreta, y que están ausentes tanto en la vacuna BCG como en otras micobacterias.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, la principal ventaja de estas técnicas es la posibilidad de distinguir entre infección tuberculosa, vacunación previa con BCG y reactividad a otras micobacterias.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen 2 técnicas comercializadas: el QuantiFERON TB Gold test, que utiliza el método <span class="elsevierStyleItalic">enzyme linked immunosorbent assay</span> (ELISA, técnica de radioinmunoanálisis) para cuantificar la cantidad de IFN liberado por las células T sensibilizadas y el T-SPOT IFN-γ, que utiliza el método ELISpot (<span class="elsevierStyleItalic">enzyme linked immunospot assay</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del test pueden ser positivos, negativos o indeterminados. Los resultados indeterminados pueden deberse a una reducción del número de linfocitos en sangre periférica debido a enfermedades intercurrentes (VIH, neoplasias, insuficiencia renal) o a errores en el transporte, en el manejo o en el procesamiento de las muestras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las guías de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) publicadas en el año 2005, estos test pueden usarse en las mismas circunstancias que el test de la tuberculina. Diversos estudios confirman que son de utilidad en el cribado de la tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con agentes anti-FNT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de la mayor especificidad y la ausencia de reactividad cruzada con la vacuna BCG, otras ventajas son la mayor rapidez y comodidad, puesto que los resultados están disponibles en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y sólo se requiere una visita del paciente, la ausencia de variabilidad interobservador y la posibilidad de repetición de la prueba sin efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inconvenientes de los test basados en la liberación de IFN son que no diferencian entre infección activa y latente y también puede haber resultados falsos negativos o indeterminados en pacientes inmunosuprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las proteínas usadas en estos test son específicas de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span>, también pueden encontrarse en otras micobacterias no tuberculosas, como <span class="elsevierStyleItalic">M. kansasii, M. szulgai</span>, y <span class="elsevierStyleItalic">M. marinum,</span> lo que da lugar a falsos positivos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, los test basados en la liberación de IFN son más costosos, requieren material y personal de laboratorio y un procesamiento de la muestra en 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36–38</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios comparan el test de la tuberculina (TST) con los test basados en la liberación de IFN (IGRA).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor estudio prospectivo, que incluye 1.226 pacientes y utiliza el QuantiFERON-TB test, muestra una concordancia del 83,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que el tamaño de la induración del test de la tuberculina y los resultados del QuantiFERON-TB test están directamente correlacionados y es más probable que los pacientes con induración menor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm tengan resultados indeterminados en los test basados en la liberación de IFN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, la concordancia entre ambos test es menor en personas vacunadas con BCG en comparación con los no vacunados y en países con mayor prevalencia de infecciones por micobacterias no tuberculosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El QuantiFERON-TB test parece tener una especificidad alta (97–100%) en los pacientes con tuberculosis activa, especialmente en áreas donde la tuberculosis es endémica, pero menor sensibilidad que el test de la tuberculina (72–89%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la detección de la infección latente tuberculosa, la especificidad del QuantiFERON-TB test es del 89–100% y la sensibilidad es del 90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos datos sobre los resultados de los test basados en la liberación de IFN en pacientes inmunosuprimidos (VIH, neoplasias, diabetes, insuficiencia renal crónica, tratamiento con corticoides, quimioterapia y antagonistas del FNT-α, etc.), debido a la disminución de la producción de IFN-γ en estos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos casos es más probable obtener un resultado indeterminado, que no excluye la posibilidad de infección tuberculosa.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radiografía de tórax</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiografía de tórax sólo demuestra alteraciones en el 10–20% de los pacientes con tuberculosis latente y, por tanto, no es costeefectiva como método de cribado primario.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, puesto que en los pacientes con infección latente que tienen alteraciones radiográficas es más probable que se reactive la enfermedad, la radiografía puede complementar la información de los otros métodos de cribado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con tuberculosis activa, la radiografía tiene una sensibilidad del 59–82% y una especificidad del 52–63%, cifras que se reducen en individuos inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la infección tuberculosa latente</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con resultado positivo, una vez descartada una infección activa, se debe tratar la infección latente antes de comenzar el tratamiento con fármacos biológicos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La isoniacida diaria durante 9 meses es el tratamiento de elección, recomendado por los CDC y la ATS (American Thoracic Society). Otra pauta recomendada por los CDC y la ATS consiste en 4 meses de rifampicina diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa que ha demostrado eficacia en el Reino Unido consiste en 3 meses diarios de rifampicina e isoniacida.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses se ha demostrado que causa hepatotoxicidad inaceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elección de un régimen o de otro depende de factores como el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, posibles efectos adversos e interacciones con otros fármacos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones ideales, el tratamiento con anti-FNT no debería iniciarse hasta completar los 9 meses de quimioprofilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Sin embargo, algunos autores proponen un tiempo de profilaxis de un mes antes de comenzar con el anti-FNT, para comprobar que el tratamiento antituberculoso es bien tolerado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías francesas recomiendan al menos 3 semanas de profilaxis antes de comenzar el tratamiento con anti-FNT, mientras que las guías británicas recomiendan evaluar el riesgo anual de enfermedad sobre la base de la edad del paciente, raza, hábitat y probabilidad de efectos secundarios para determinar si se realiza quimioprofilaxis u observación. En caso de que se indique quimioprofilaxis, el tratamiento con anti-FNT se puede comenzar simultáneamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el riesgo de efectos secundarios debidos a la quimioprofilaxis es mayor que el riesgo de adquirir tuberculosis, se puede comenzar el tratamiento con anti-FNT, pero se recomienda investigar cuidadosamente síntomas indicativos de tuberculosis y realizar una radiografía de tórax a los 3 meses de iniciar el tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los signos y síntomas de tuberculosis deben monitorizarse en todos los pacientes tratados con anti-FNT y hasta 6 meses después de haber finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis adecuada de la infección latente ha mostrado reducir en un 60–70% la probabilidad de desarrollar una tuberculosis activa. Sin embargo, se han observado casos de tuberculosis a pesar de seguir las recomendaciones y la quimioprofilaxis adecuadas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmona et al, usando el registro BIOBADASER, encontraron que, de los 34 casos de tuberculosis activa detectados, sólo 2 ocurrieron después de cumplir las recomendaciones de tratamiento de la infección tuberculosa latente, lo que mostró una disminución de la incidencia del 78%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mismos autores encontraron que el riesgo de desarrollar infección activa es 7 veces mayor cuando no se cumplen las recomendaciones y que de todos los posibles fallos, el más frecuente era la falta de realización de los 2 pasos en el test de la tuberculina en búsqueda del efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. En un estudio griego retrospectivo, de 613 pacientes con enfermedades reumáticas tratados con antagonistas del FNT-α, 11 pacientes desarrollaron tuberculosis activa. Todos los casos se estaban tratando con infliximab o adalimumab y habían seguido los métodos de cribado y quimioprofilaxis adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad de la profilaxis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías actuales no recomiendan monitorización de rutina de la función hepática durante el tratamiento de la infección tuberculosa, a menos que exista una enfermedad hepática previa o los niveles enzimáticos basales estén elevados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones hepáticas leves (definidas como un incremento en los niveles de aminotransferasas menor de 5 veces el límite superior de la normalidad, en ausencia de síntomas clínicos) ocurren en el 10–20% de los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso. Estas alteraciones habitualmente son reversibles, incluso si se continúa el tratamiento. Alteraciones hepáticas graves ocurren en el 1–3% de pacientes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos de muerte atribuibles a hepatotoxicidad por el tratamiento antituberculoso se han estimado en 4,2 por cada 100.000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53,54</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fármacos más frecuentemente asociados con hepatotoxicidad son isoniacida, rifampicina y pirazinamida. La incidencia de alteraciones hepáticas en pacientes que toman isoniacida y rifampicina es del 1,6 y el 1,1% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente, la hepatotoxicidad inducida por isoniacida ocurre de forma precoz tras iniciar el tratamiento, aunque puede suceder en cualquier momento. La continuación del tratamiento a pesar de la aparición de síntomas se ha asociado con un curso grave e incluso mortal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores que se asocian con mayor riesgo de enfermedad hepática son sexo femenino, edad mayor de 35 años, enfermedad hepática previa, consumo de alcohol y estado nutricional deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la infección activa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sí se confirma una tuberculosis activa antes de empezar el tratamiento con anti-FNT, se recomienda realizar el tratamiento antituberculoso completo antes del inicio del anti-FNT, siempre que esto sea posible.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra opción, si esto no es posible, es aplazar el anti-FNT hasta que el paciente demuestre adherencia al tratamiento antituberculoso, mejoría de su estado y que 2 cultivos de esputo sean negativos. Esto suele ocurrir a las 8 semanas en el 80% de pacientes con tuberculosis pulmonar causada por micobacterias susceptibles al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se desarrolla una infección activa durante el tratamiento con anti-FNT, las guías de los CDC recomiendan suspender el tratamiento con anti-FNT, sin indicar el tiempo necesario antes de poder reintroducirlo, aunque se suele usar como marcador la negatividad en los cultivos de esputo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La British Thoracic Society recomienda tratamiento antituberculoso concomitante con el anti-FNT, cuando éste no pueda suspenderse.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El restablecimiento del tratamiento varía dependiendo del cumplimiento de la quimioprofilaxis por parte del paciente, negatividad de los cultivos y resistencia al tratamiento antituberculoso.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tuberculosis es la infección oportunista más frecuente en pacientes tratados con bloqueantes del FNT-á. El mayor riesgo parece estar asociado con el infliximab y, en menor grado, con el etanercept.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bloqueantes del FNT-á aumentan el riesgo de reactivación de la infección tuberculosa latente, debido a la interferencia con la formación y estabilidad del granuloma tuberculoso, encargado de mantener controlada la infección e impedir la diseminación. Por este motivo, una elevada proporción de los casos de tuberculosis descritos en pacientes tratados con anti-FNT son formas diseminadas o extrapulmonares, con desenlace muchas veces fatal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los métodos de cribado y tratamiento adecuado de la infección latente han conseguido disminuir significativamente el riesgo de desarrollar una infección tuberculosa activa, pero no lo eliminan por completo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el FNT desempeña un papel importante en las manifestaciones clínicas de la tuberculosis, como la pérdida de peso, la fiebre y los sudores nocturnos, los pacientes pueden presentarse con manifestaciones atípicas, y se necesita un alto índice de sospecha hasta 6 meses después de suspender el tratamiento.</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Epidemiología de la tuberculosis" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Patogenia de la tuberculosis" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Mecanismos de reactivación de la tuberculosis. 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