Ginecología
Amenorrea secundaria funcional: importancia de la anorexia nerviosa
Secondary functional amenorrhea: importance of anorexia nervosa
V. SalvatierraÝ
Catedrático emérito de Obstetricia y Ginecología
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad de Granada
Correspondencia:
Avda. Constitución 7, 1.º
18001 Granada
Fecha de recepción: 14/10/98
Aceptado para publicación: 24/2/99
RESUMEN
Objetivos: Estudiar el papel de la anorexia nerviosa y las dietas de adelgazamiento en la génesis de amenorrea secundaria funcional de larga duración en mujeres menores de 25 años.
Métodos: Revisión de casos de amenorrea funcional sin hiperprolactinemia de más de cuatro meses, de una consulta privada, con estudio antropométrico (talla, peso, índice de masa corporal) y hormonal (niveles basales de FSH y LH, respuesta al estímulo con GnRH).
Resultados: En 82 casos, con una duración media de la amenorrea de más de tres años, los diagnósticos básicos fueron: anorexia nerviosa (22), adelgazamiento simple (13), amenorrea por estrés(12), disfunción hipotalámica idiopática (11), obesidad (8) e hiperandrogenismo (16), pero en 32 casos hubieron causas adicionales (dieta, estrés, hiperandrogenismo). Hubieron diferencias significativas en peso, índice de masa corporal, edad de comienzo e intervalo post-menárquico hasta la amenorrea, niveles basales de LH y respuesta al GnRH. Los niveles de LH y la respuesta al GnRH no tuvieron correlación significativa con el peso y el índice de masa corporal. La respuesta al clomífeno fue deficiente. En 32 casos seguidos más de tres años se consiguió una normalización, incluso con fertilidad, en una mitad de los casos.
Conclusiones: la restricción alimenticia, junto con el estrés, es la causa más importante de amenorrea hipotalámica, asociándose con frecuencia a un hiperandrogenismo.
PALABRAS CLAVE
Amenorrea secundaria; Anorexia; Adolescencia; disfunción hipotalámica; Hiperandrogenismo.
SUMMARY
Objectives: To study the role of anorexia nervosa and weight-control practices in the génesis of persistent functional amenorrhea in young women.
Methods: There were revised all the cases of functional amenorrhea without hyperprolactinemia of more 4 months of duration of a private office in the last 25 years, with anthropometric study (height, weight, BMI) and hormonal data (basal FSH and LH, GnRH-test).
Results: In 82 cases with an amenorrhea of an average duration of more of 3 years, the basic diagnoses were: anorexia nervosa (22), abnormal dieting practice (13), stress-amenorrhea (12), idiopatic hypotalamic disfunction (11), obesity (8), hyperandrogenism (16). In 32 cases were additional causes (diet, stress, hyperandrogenism). There were significant differences in weight, BMI, age of onset of the amenorrhea and the interval postmenarchy, basal levels of LH and the response to GnRH. The LH levels and the response to GnRH did not show a significant correlation with weight and BMI. The response to clomiphen was impaired. In 32 cases followed during 3-14 years a normalization, including pregnancy, was obtained in a half of the cases.
Conclusions: The restrictive weight-control, and the stress, are the most important causes of hypothalamic amenorrhea, and may be associate often with hyperandrogenismo.
KEY WORDS
Secondary amenorrhea; Anorexia; Adolescence; Hypothalamic dysfunction; Hyperandrogenism.
INTRODUCCION
En población general no seleccionada, la frecuencia de amenorrea secundaria está alrededor del 3-4% de las mujeres en edad reproductiva(1), considerando como tal la falta de menstruaciones durante tres meses o más en el curso del año anterior. En una parte de los casos se trata de amenorreas prolongadas, que afectan sobre todo a adolescentes y jóvenes sometidas a estrés y/o realizando dietas para adelgazar. La frecuencia de estas amenorreas parece haber aumentado de forma paralela a los trastornos alimentarios(2,3) y plantea siempre la cuestión de si se trata de una anorexia nerviosa, proceso al que se presta actualmente una gran atención(4,5). Un criterio básico para su diagnóstico, de acuerdo con el DSM-IIIR y el DSM-IV, así como el ICD-10, es la presencia de amenorrea, aunque últimamente se discute la obligatoriedad de dicho criterio(6).
Dado que la mayoría de contribuciones al tema de la anorexia procede de psiquiatras, creo interesante presentar mi experiencia, como ginecólogo, en la amenorrea secundaria en adolescentes, experiencia que he revisado con motivo de la X Reunión de la S. de Obstetricia y Ginecología Psicosomática de la SEGO (Málaga, octubre 1998).
MATERIAL Y MÉTODOS
Se han revisado las historias clínicas de mi archivo particular de los últimos 25 años, extrayendo todos los casos de amenorrea de más de cuatro meses de duración, en mujeres menores de 25 años, obteniendo un total de 148 casos. Se han eliminado los casos de insuficiencia ovárica (amenorrea hipergonadotrofa, menopausia precoz), los casos asociados a un proceso orgánico (tales como tecoma de ovario, síndrome adrenogenital, etc.), y los casos por hiperprolactinemia. Igualmente se han eliminado los casos en que no hay estudio antropométrico o estudio hormonal. Se han obtenido finalmente 82 casos suficientemente estudiados y tratados.
Especial atención se prestó a la edad de la menarquia, edad de comienzo del trastorno, intervalo entre menarquia e inicio de la amenorrea, y duración del proceso hasta la consulta. En la anamnesis se precisó en todos los casos a qué atribuía la paciente (o los parientes acompañantes, generalmente la madre), la causa de la amenorrea, procurando esclarecer la presencia de un suceso estresante (separación, pérdida, conflicto, etc.), así como la realización de dietas de adelgazamiento, y la cuantía de la pérdida de peso. Como era de esperar, la mayoría de pacientes habían sido tratadas previamente con inductores de menstruación, especialmente contraceptivos orales, a veces durante años, aunque en el momento de consulta, no realizaban tratamiento, padeciendo, al menos, cuatro meses de amenorrea.
En la primera consulta se realizó la medición de talla y peso con un tallómetro-báscula contrastado, calculando el índice de masa corporal (IMC, Body Mass Index, BMI), mediante la fórmula peso en kg/cuadrado de la talla en ms. El estudio hormonal mínimo consistió en la medición basal de FSH, LH y prolactina, generalmente acompañado de la determinación de andrógenos en orina o sangre, y frecuentemente de pruebas tiroideas (TSH, T4). En 28 casos se realizó una prueba de sobrecarga con GnRH-TRH, siguiendo la metódica expuesta por Díaz Siles, et al.(7). Generalmente se realizó una prueba de gestágenos, seguida de una prueba de clomífeno (administración oral de 75-100 mg de clomífeno durante cinco días, seguida de registro de temperatura basal, y comprobación de menstruación o no).
Atendiendo fundamentalmente a la anamnesis y a la exploración clínica, se establecieron los siguientes diagnósticos causales:
1. Anorexia. Se siguieron los criterios del ICD-10: grave trastorno de la alimentación, con acusada pérdida de peso; negativa a comer; falta de reconocimiento por la muchacha de enfermedad o deterioro de la imagen corporal; conducta anormal; antecedente de tratamiento médico-psiquiátrico por anorexia.
2. Adelgazamiento simple. La amenorrea se instaló a raíz de una dieta para adelgazar, sin estar la paciente obesa; la paciente admitió dicho origen; había deseo manifiesto de curar la amenorrea.
3. Amenorrea por estrés. El inicio de la amenorrea coincidió con un suceso vital estresante, que ocasionó alteración psicológica admitida por la muchacha.
4. Obesidad. La paciente presentaba obesidad (peso mayor del 15% sobre el peso ideal), habiendo realizado en varios casos, generalmente por consejo médico, un régimen para adelgazar.
5. Disfunción hipotalámica. Se incluyen aquí los casos de amenorrea secundaria aparecidos sin causa evidente, ni dieta adelgazante, ni suceso vital estresante, en los que no había signos de hiperandrogenismo.
6. Hiperandrogenismo. Casos habitualmente con oligo-(opso)-menorrea desde la menarquia, acompañados de hirsutismo y ovarios grandes, generalmente con cifras de andrógenos moderadamente elevadas, en la que el motivo de consulta fue una amenorrea prolongada.
Como era de esperar, muchos casos presentaron simultáneamente dos o más diagnósticos. En la clasificación básica el caso ha sido incluido en el diagnóstico más importante, atendiendo a la anamnesis y al curso posterior del trastorno.
Todos los datos fueron introducidos en una base de datos (Excel 97), y sujetos a análisis estadístico (ANOVA, prueba «t» de Student, prueba de chi2 de Pearson, cálculo del coeficiente de correlación «r»), utilizando las Tablas Científicas Geigy, 6.ª ed. (1965).
RESULTADOS
La tabla 1 presenta la clasificación de los 82 casos, con los valores medios de edad, edad de la menarquia, edad de comienzo, intervalo entre menarquia y comienzo de la amenorrea, y duración del proceso hasta la consulta. La anorexia nerviosa fue el diagnóstico más frecuente (22 casos, 26,8%), siguiendo la amenorrea por hiperandrogenismo (16 casos, 19,5%), el adelgazamiento simple (13 casos, 15,8%), la amenorrea por estrés (12 casos, 14,6%), la disfunción hipotalámica (11 casos, 13,4%), y finalmente, la obesidad (8 casos, 9,7%). Sin embargo, como muestra la tabla 2, en muchos de los diagnósticos anteriores había otros factores causales asociados: en 17 casos más había adelgazamiento, en siete casos sucesos vitales estresantes, y en ocho casos un hiperandrogenismo.
Tabla 1 Datos históricos de 82 casos de amenorrea secundaria | ||||||
| N | Edad años | Men. años | Com. años | Int. años | Dur. años | |
| Anorexia nerviosa | 22 | 18,4 | 12,8 | 14,8 | 1,8 | 3,5 |
| 2,99 | 1,18 | 2,4 | 2,33 | 2,88 | ||
| Adelgazamiento simple | 13 | 18,9 | 12,3 | 16,1 | 3,6 | 2,84 |
| 2,81 | 1,26 | 2,13 | 1,69 | 2,53 | ||
| disfunción hipotalámica | 11 | 17,4 | 12,8 | 13,5 | 0,69 | 3,8 |
| 1,87 | 1,53 | 1,74 | 1,14 | 2,3 | ||
| Estrés | 12 | 19,5 | 12,4 | 15,8 | 3,1 | 3,7 |
| 2,5 | 1,25 | 2,57 | 2,93 | 2,25 | ||
| Obesidad | 8 | 19,0 | 12,5 | 14,4 | 1,9 | 4,6 |
| 3,08 | 1,22 | 2,23 | 1,9 | 3,28 | ||
| Hiperandrogenismo | 16 | 18,7 | 12,8 | 15,0 | 2,0 | 3,7 |
| 2,84 | 0,95 | 2,84 | 3,1 | 2,44 | ||
| estadístico «F» | 0,745 | 0,446 | 5,778 | 2,351 | 0,438 | |
| Probabilidad | N.S. | N.S. | P < 0,01 | P < 0,05 | N.S. | |
Nota: Men = edad menarquia; Com = edad de comienzo; Int = intervalo postmenarquia; Dur = duración. | ||||||
Tabla 2 Asociaciones de factores causales en 82 casos de amenorrea secundaria | ||||
| Causa añadida | ||||
| Causa fundamental | Dieta | Estrés | Hiperandrogenismo | Total |
| n | n | n | n | |
| Anorexia (22) | -- | 2 | 2 | 4 |
| Adelgazamiento simple (13) | -- | 2 | 2 | 4 |
| Disfunción hipotalámica (11) | 2 | -- | -- | 2 |
| Estrés (12) | 4 | -- | 3 | 7 |
| Obesidad (8) | 6 | -- | 1 | 7 |
| Hiperandrogenismo (16) | 5 | 3 | -- | 8 |
| Total (82) | 17 | 7 | 8 | 32 |
Un ANOVA da los valores de F indicados al final de cada columna, con la probabilidad correspondiente. No hay diferencias en edad, ni en edad de la menarquia, pero sí en edad de comienzo e intervalo de normalidad postmenárquico. La edad de comienzo es significativamente más temprana en la disfunción hipotalámica idiopática, en la obesidad y en la anorexia, y significativamente más tardía en la amenorrea por estrés y el adelgazamiento simple. De acuerdo con ello, el intervalo de normalidad tras la menarquia es muy corto en la disfunción hipotalámica (menos de un año, por término medio) es corto en la anorexia, en la obesidad y en el hiperandrogenismo (menos de dos años), y se eleva a tres o más años, por término medio, en los casos de adelgazamiento simple o de estrés. La duración media del proceso, cuando acudieron a mi consulta, era de más de tres años, sin diferencias significativas entre los diferentes cuadros. A lo largo de esos más de tres años, el trastorno persistió con altibajos, pero sin mejoría esencial.
La tabla 3 presenta los datos antropométricos y los niveles de gonadotrofinas. Mientras que no hay diferencias significativas en la talla, peso e índice corporal, muestran medias muy diferentes según el diagnóstico. El mínimo peso e índice corporal corresponden a la anorexia, siguen los casos de estrés y de adelgazamiento simple, tienen valores normales las disfunciones hipotalámicas y los hiperandrogenismos, y están elevados en los casos de obesidad. La comparación del grupo de anorexia con los de adelgazamiento simple y de amenorrea por estrés, mediante un test «t» de Student, presenta diferencias significativas en peso e IMC en ambos casos (P < 0,001). Pero en todos los grupos hay oscilaciones importantes. Incluso en la anorexia los pesos varían de 33 a 53 kg y los IMC de 14,57 a 19,91. Índices menores de 16 aparecieron en 14 casos en el colectivo total, habiendo sido calificados 13 como anorexia y uno como hiperandrogenismo. Los niveles séricos de FSH y LH presentan marcadas desviaciones típicas. El estadístico F de los valores de FSH no es significativo, aunque la media de los casos de adelgazamiento simple está muy elevada por la inclusión de un caso, que comenzó por una severa dieta de adelgazamiento y continuó por una amenorrea resistente a los gestágenos y al clomífeno, con altos niveles de FSH (46,2 mUi y bajos de LH-3,8 mUI-) terminando por una insuficiencia ovárica primaria (menopausia precoz) con cariotipo normal. Es el único caso de amenorrea hipergonadotrofa incluido, debido a la importancia dada al adelgazamiento por la propia paciente (mujer de veintitrés años, 49 kg de peso e IMC de 19,4 en el momento de consulta). Las diferencias en LH y cociente LH/FSH entre los grupos son significativas, según el ANOVA, debidas, sin duda, a los bajos valores de LH en anorexia y disfunción hipotalámica, y a los altos valores del hiperandrogenismo.
Tabla 3 Datos antropométricos y niveles de gonadotrofinas en 82 casos de amenorrea secundaria | |||||||
| N | Talla Cm | Peso kg | IMC | FSH mUI/ml | LH mUI/ml | LH/FSH | |
| Anorexia nerviosa | 22 | 161,9 | 43,2 | 16,4 | 6,8 | 2,9 | 0,7 |
| 7,13 | 5,17 | 1,49 | 6,2 | 1,8 | 0,4 | ||
| Adelgazamiento simple | 13 | 163,8 | 51,9 | 19,3 | 9,1 | 10,5 | 1,29 |
| 5,62 | 6,34 | 1,58 | 6,9 | 17,1 | 1,73 | ||
| Disfunción hipotalámica | 11 | 164,3 | 55,5 | 20,6 | 6,1 | 4,4 | 1,3 |
| 4,86 | 4,41 | 1,45 | 4,35 | 1,98 | 0,96 | ||
| Estrés | 12 | 162,4 | 50,3 | 19,1 | 5,4 | 7,8 | 1,5 |
| 6,2 | 4,9 | 2,15 | 2,4 | 11,6 | 1,68 | ||
| Obesidad | 8 | 162,2 | 69,1 | 26,3 | 5,4 | 6,2 | 2,3 |
| 6,0 | 8,4 | 3,76 | 5,7 | 2,8 | 1,8 | ||
| Hiperandrogenismo | 16 | 163,2 | 56,1 | 21,2 | 6,1 | 16,5 | 3,1 |
| 6,3 | 9,65 | 4,21 | 1,9 | 14,6 | 2,65 | ||
| Estadístico «F» | 0,284 | 19,98 | 17,10 | 2,07 | 2,84 | 5,78 | |
| Probabilidad | N.S. | P < 0,001 | P < 0,001 | N.S | P < 0,05 | P < 0,01 | |
| Nota: IMC = Índice de masa corporal (BMI). Medias con desviaciones estándar en línea inferior. | |||||||
Un análisis de correlación (coeficiente «r») mostró ausencia de correlación significativa de la edad de comienzo del proceso y el intervalo postmenárquico con el peso y el índice corporal, en el material en su conjunto. El análisis de correlación limitado a los casos de adelgazamiento-anorexia (n = 35) dio coeficientes para edad de comienzo de +0,294 con el peso y de +0,339 con el IMC, y para el intervalo de +0,368 con el peso y de +0,350 con el IMC, que están en el borde de la significación al nivel P < 0,05, pero indican, en todo caso, que peso e IMC son más bajos cuando la muchacha inicia el adelgazamiento o la anorexia a edad más temprana después de la menarquia. El mismo análisis en los casos sin pérdida de peso, excluyendo los hiperandrogenismos (n = 31), dio resultados opuestos (coeficientes para edad de comienzo de --0,287 con peso y de --0,283 con IMC, y para intervalo postmenárquico de --0,258 con peso y de --0,171 con IMC), pero poco seguros estadísticamente. Los coeficientes de correlación entre peso e IMC y los niveles de FSH y LH no son significativos, ni globalmente, ni por procesos.
La prueba de sobrecarga con GnRH (25 mcgr de Luforan iv) en 28 casos mostró diferencias significativas entre los seis grupos, aunque los resultados presentan gran variabilidad con desviaciones estándar muy amplias. Un análisis estadístico más profundo me ha llevado a agrupar las pruebas de Luforan en tres grupos: casos con pérdida de peso por dieta; casos sin pérdida de peso, y casos con hiperandrogenismo. La tabla 4 presenta las medias de la respuesta al GnRH en estos tres grupos. No hay diferencias estadísticamente significativas en las respuestas de FSH, mientras que las hay en la respuestas de LH, especialmente entre los casos de hiperandrogenismo y los de amenorrea hipotalámica sin pérdida de peso (P < 0,01).
Tabla 4 Respuesta gonadotrófica a la administración de GnRH (25 mcgr. I.v.) | |||||||||
| FSH (mUI/ml) | LH (mUI/ml) | ||||||||
| N | Base | 10m | 30m | 60m | Base | 10m | 30m | 60m | |
| Pérdida de peso | 11 | 5,3 | 11,3 | 12,7 | 13,3 | 4,7 | 26,9 | 28,5 | 25,2 |
| 3,1 | 8,2 | 7,6 | 8,5 | 3,1 | 22,1 | 18,8 | 19,0 | ||
| No pérdida de peso | 8 | 4,0 | 5,9 | 7,9 | 8,6 | 3,6 | 11,9 | 14,9 | 14,4 |
| 2,5 | 3,9 | 5,1 | 5,5 | 2,2 | 7,4 | 10,8 | 9,9 | ||
| Hiperandrogenismo | 9 | 6,3 | 15,8 | 13,8 | 14,1 | 17,3 | 63,9 | 55,4 | 71,2 |
| 3,4 | 6,0 | 8,1 | 7,3 | 17,8 | 51,2 | 28,6 | 40,3 | ||
| Global | 28 | 5,7 | 10,8 | 11,8 | 12,3 | 8,1 | 29,9 | 31,7 | 34,7 |
| 4,0 | 7,4 | 7,5 | 7,6 | 11,4 | 34,6 | 25,8 | 34,5 | ||
Nota: Valores en mUI/ml; medias y desviaciones estándar en la línea inferior. | |||||||||
La tabla 5 expone la respuesta clínica al clomífeno en los 61 casos en que se realizó. El chi2 para dicha tabla es de 8,06 para 5 grados de libertad, y por tanto, no significativo. Sin embargo, si se agrupan los casos con pérdida de peso (anorexia-adelgazamiento simple-dieta por obesidad) que son 29, y los casos sin pérdida de peso (disfunción hipotalámica-estrés-hiperandrogenismo) que son 32, las respuestas al clomífeno muestran diferencias significativas (chi2 de 7,06, P< 0,01), siendo positivas con mayor frecuencia en los casos sin pérdida de peso.
Tabla 5 Respuesta clínica al clomífeno en 61 casos de amenorrea secundaria | ||||
| N | Menstruación bifásica | Menstruación monofásica | No menstruación | |
| n | n | n | ||
| Anorexia | 15 | 0 | 6 | 9 |
| Adelgazamiento simple | 7 | 1 | 2 | 4 |
| Disfunción hipotalámica | 11 | 6 | 3 | 2 |
| Hiperandrogenismo | 11 | 3 | 4 | 4 |
| Estrés | 10 | 3 | 5 | 2 |
| Obesidad | 7 | 1 | 2 | 4 |
| Total | 61 | 14 | 22 | 25 |
El tratamiento y seguimiento de las pacientes fue variable. En general el tratamiento se basó en la administración de clomífeno a dosis de 50-100 mg diarios durante cinco días por ciclo, cuando la respuesta fue positiva, generalmente sustituido por la administración de un gestágeno (dihidroprogesterona o medroxiprogesterona, a dosis de 10 mg diarios durante 7-10 días) una vez estabilizada la menstruación. En ocasiones, ambas medicaciones fueron combinadas. Si la respuesta al clomífeno fue negativa, o la tolerancia al mismo mala (lo que ocurrió en tres ocasiones), se emplearon gestágenos, y en ocasiones, una combinación de estrógenos y gestágenos. Este tratamiento se acompañó de psicoterapia simple, y de medidas dietéticas en los casos correspondientes. En 15 casos no hay seguimiento después de establecido el tratamiento; en 35 casos el seguimiento osciló entre cuatro y 36 meses; en 32 casos fue mayor de tres años, hasta un máximo de 14. Limitándonos a estos 32 casos, la tabla 6 presenta resumidamente la evolución.
Tabla 6 Estado de las pacientes a los 3-14 años del diagnóstico inicial | ||||||
| An | Ad | Dh | Ob | Hiper. | Total | |
| n | n | n | n | n | n | |
| Sigue con trastorno | ||||||
| Cíclico bajo tratamiento | 3 | 2 | 1 | 0 | 3 | 9 |
| Normalización cíclica | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 6 |
| Amenorrea hipergonadotrofa | ||||||
| (Insuficiencia ovárica) | 0 | 0 | 2 | 1 | 0 | 3 |
| Matrimonio | ||||||
| Anticoncepción oral | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 |
| Esterilidad primaria | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 |
| Aborto espontáneo | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Embarazos a término | 4 | 0 | 2 | 0 | 3 | 9 |
| Total | 9 | 4 | 8 | 3 | 8 | 32 |
| Nota: An = Anorexia; Ad = Adelgazamiento; Dh = disfunción hipotalámica; Ob = Obesidad; Hiper = Hiperandrogenismo. | ||||||
DISCUSION
La muestra enseña la importancia de los intentos de adelgazamiento en la génesis de amenorrea. De los 82 casos, en 52 existía el antecedente de una restricción alimenticia, que en 35 casos se consideró la causa fundamental, y en otros 17 como causa secundaria. Una anorexia nerviosa, de acuerdo con los criterios internacionalmente admitidos, ocurrió en 22 casos, o sea, aproximadamente en uno de cada cuatro casos. Hay que destacar la frecuencia de sucesos vitales estresantes precediendo a la amenorrea, en 12 casos apareciendo como causa inmediata y en siete casos más, en asociación con otros procesos. Es seguro que había estrés en muchos otros casos: el estrés de la misma menarquia y de la feminidad, estrés por los estudios y las exigencias sociales, estrés por conflictos familiares latentes y no expresos. En una parte de la muestra se realizaron estudios psicológicos, que mostraron que la mayoría de pacientes estaban bajo estrés (conflictos de desarrollo, tensión familiar), como exponemos en otro trabajo. Conviene destacar que hay casos en que la anamnesis no logró descubrir trastorno dietético ni suceso vital, y hubo que aceptar un origen constitucional, «idiopático». En una proporción importante, la amenorrea se asoció a signos clínicos de hiperandrogenismo, confirmados por el estudio hormonal.
Tanto en la anorexia como en la pérdida simple de peso o en el ejercicio intenso competitivo, la amenorrea se ha atribuido a una disfunción hipotalámica, con alteración de la descarga de GnRH (menor cantidad, menor pulsatilidad) por el núcleo arcuato, que se traduce en un patrón inmaduro de los niveles de LH en 24 horas(8). La administración de dosis bajas pulsátiles de GnRH restaura el patrón de LH, y la menstruación(9).
Esta disfunción hipotalámica estaría producida por dos mecanismos fundamentales:
1. El estrés, que produce una activación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, con inhibición del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal(10), y diversas «aberraciones neuroendocrinas» descritas por Berga(11).
2. El ayuno extremo con pérdida de peso(12). Es sabido que la madurez reproductiva requiere un peso crítico, con una proporción adecuada de grasa corporal (la llamada «hipótesis» de Frisch y Revelle para el desencadenamiento de la pubertad(13).
Aunque no exclusivamente, la pérdida de peso actúa a través de una deficiencia de leptina, sustancia cuya importancia en la reproducción humana ha sido descubierta recientemente (ver revisión en 13). Parece ser una sustancia antagónica del neuropéptido Y, que es un estimulante del apetito y un inhibidor de la descarga de GnRH, y con ello, de la función reproductora. La falta de leptina deja libre al neuropéptido Y, y a otras moléculas moduladoras, para frenar la función reproductora. La secreción de leptina aumenta en la pubertad, en relación con el incremento de los depósitos de grasa. En animales impúberes, la administración de leptina desencadena la pubertad. En casos de adelgazamiento, y particularmente en la anorexia, la leptinemia es muy baja, en correlación linear con el IMC, el porcentaje de grasa corporal y el factor insulínico de crecimiento IGR-1(14-15). Cuando la pérdida de peso es muy importante, con IMC menores de 14,5, la leptinemia desciende por debajo de un nivel critico (que podrían ser 3 mcgr/ml), perdiendo su capacidad de regulación metabólica e hipotalámica(16,17). Esto parece ocurrir en la anorexia. Los bajos niveles de leptina durante las primeras cuatro semanas de hospitalización de un caso grave de anorexia se asocian a muy bajas concentraciones de FSH, LH y estradiol(18). Característica de la anorexia es la pérdida del ritmo circadiano y la falta de respuesta a la realimentación a corto plazo(19,20). Las concentraciones séricas de leptina en anoréxicas se asocian más estrechamente con la persistencia de la amenorrea que con el peso o la proporción de grasa, de manera que la medición de la leptinemia puede ser un índice pronóstico.
Nuestros datos confirman la disfunción hipotalámica, apareciendo una deficiencia de LH, tanto basal, con cocientes LH/FSH inferiores a uno, o en torno a uno, como en la respuesta al GnRH. Las diferencias entre los diversos grupos son pequeñas, dejando aparte los casos de hiperandrogenismo, demostrando que el mecanismo patogénico es el mismo para la mayoría de amenorreas normogonadotrofas, aunque la depresión sea significativamente mayor en casos de anorexia. La falta de una correlación estrecha con el peso y el IMC indica que, sin negar la importancia de la pérdida de peso, probablemente en la génesis de amenorrea tiene mayor influencia el estrés (basado en la personalidad y circunstancias) y la predisposición constitucional. Los estudios publicados indican que la secuencia inanición, primero, y amenorrea, después, dista de ser la regla general. Con frecuencia, la amenorrea aparece antes de producirse una pérdida substancial de peso(21), lo que hace pensar en un trastorno psicogénico, más que mera consecuencia metabólica(2,21). En el reciente estudio de Copeland, et al.(22), aun constatando la relación de la amenorrea con el peso, un trastorno afectivo fue significativamente más frecuente en las amenorreicas (75%) que en las menstruantes (56%) y la persistencia de la amenorrea fue mayor en las que sufrían trastorno de ansiedad.
Una revisión de diversos estudios muestra que en casos seguidos más de un año, con recuperación de peso hasta el 85-90% del peso ideal, la amenorrea persistió en el 5 al 44% de casos(22-24). Muchas pacientes restablecen su menstruación después de resolver sus «problemas psiquiátricos», en ausencia de ganancia de peso(25). El seguimiento de 40 anoréxicas antes de tratamiento y hasta un año después, mostró recuperación de reglas en 15 casos, y su peso aumentó de acuerdo con la hipótesis de Frisch y Revelle hasta 45-46 kilos. Pero 12 pacientes que también lograron dicho peso, continuaron en amenorrea, presentando actitudes y comportamientos más «anorécticos», o sea, mayor estrés y anormalidad psicológica, que las pacientes menstruantes(27).
Un hecho interesante es la asociación relativamente frecuente de hiperandrogenismo y anorexia-adelgazamiento, asociación sobre la que se insiste poco en la literatura sobre el tema. Hemos encontrado hiperandrogenismo en dos casos de anorexia (entre 22) y en dos de adelgazamiento simple (entre 13). Por otro lado, de 16 casos de amenorreas prolongadas con hiperandrogenismo, en cinco existió el antecedente de una dieta con pérdida de peso. En estos casos, había oligomenorrea (opsomenorrea), desde la menarquia, y una amenorrea, o sea, cuatro o más meses sin regla, apareció tras una dieta demasiado restrictiva y/o un estrés sobreañadido. Es evidente que un rechazo anoréxico de la comida o un simple deseo de adelgazar puede presentarse tanto en mujeres «infantiles» (lo que corresponde al estereotipo clásico de la adolescente anoréxica), como en mujeres obesas, o en mujeres «viriles», con un síndrome de ovarios poliquísticos. Aparte del interés teórico, el hecho tiene interés clínico: la presencia de ovarios grandes en la ecografía, o de niveles altos de LH, especialmente en respuesta a GnRH, no excluyen la anorexia. Publicaciones recientes sobre la validez de la ecografía en el diagnóstico y, sobre todo, el seguimiento de las anoréxicas, deben por ello matizarse(23,28).
Mi experiencia demuestra la dificultad de separar nitidamente los cuadros de amenorrea en adolescentes. Algunos autores dividen los casos de amenorrea secundaria funcional en mujeres jóvenes en tres grupos: 1. Anorexia nerviosa con pérdidas de peso del 25% o más del peso ideal; 2. Reacciones anorrectiformes, con pérdidas inferiores, y 3. Amenorreas sin pérdida de peso. La frecuencia de anorexia sería del 10% del total(29). El grupo 3 sería causado por factores psicológicos, pero en la realidad, en los tres grupos se admite la intervención de estados de estrés. Es una clasificación algo pragmática, pero útil para pronóstico y tratamiento. Por otra parte, los trastornos son dinámicos y cambiantes, con variaciones del cuadro clínico-patológico. Los estudios de seguimiento prolongado de anoréxicas muestran una evolución trifásica, con una primera fase de desorden alimentario y pérdida progresiva de peso, en la que no siempre hay amenorrea; una segunda fase, de inanición, con pérdida de peso del 15-25% de la norma, y grave trastorno metabólico, endocrino y psicológico, en la que prácticamente siempre hay amenorrea, y en la que la paciente puede morir de diversas complicaciones; y una tercera fase, de recuperación de peso, raramente por encima del 90% del peso ideal, en la que la menstruación se restablece en el 70% de casos, pero donde suele persistir una disfunción hipotálamo-hipofiso-ovárica menos intensa, con oligomenorrea, anovulación e insuficiencia lútea, con una tasa elevada de esterilidad e infertilidad. Las revisiones bibliográficas de estudios de seguimiento(30,31) muestran claramente el curso crónico del proceso.
En nuestro material, de 32 casos con un seguimiento durante 3-14 años, hubo 18 casos que no llegaron a tener relaciones sexuales, en la mayoría de los cuales persistió el trastorno menstrual. En 14 casos con relaciones sexuales, 10 tuvieron embarazos, en nueve casos con hijos vivos a término, y en uno terminado por aborto. Las relaciones sexuales (matrimonio) se establecen más fácilmente, según mi experiencia, cuando las reglas se normalizan, y viceversa. Podemos, por tanto, admitir que en adolescentes con amenorreas secundarias graves, de larga duración, incluyendo la anorexia, una curación con fertilidad es posible(32-34), sobre todo si hay una recuperación del peso hasta el 90% del peso ideal, y un cambio de actitud, tal vez propiciado por el establecimiento de relaciones amorosas.
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