APOPTOSIS DE OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS:
MECANISMOS E IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
T. BELLIDO
CENTER FOR OSTEOPOROSIS AND METABOLIC BONE DISEASES. UNIVERSITY OF ARKANSAS FOR MEDICAL SCIENCES. USA.
El proceso de remodelado óseo mantiene la integridad anatómica del esqueleto gracias a la actividad coordinada de los osteoclastos, que resorben hueso viejo o defectuoso, y los osteoblastos, que forman hueso nuevo. La osteoporosis es el resultado de un remodelado óseo deficiente, debido a que la cantidad de hueso digerida por los osteoclastos es mayor que la cantidad de hueso formada por los osteoblastos. Estudios de los últimos 10 años indican que la actividad de las células óseas depende directamente del número de dichas células presente en los sitios de remodelado; y que a su vez el número de células óseas depende no sólo de la velocidad de división y diferenciación de sus precursores, sino también de la velocidad de muerte por apoptosis de las células maduras. Las terapias tradicionales con agentes antirresortivos frenan la pérdida de hueso disminuyendo el número de osteoclastos. Sin embargo, debido a que el desarrollo de ambos tipos de células óseas esta íntimamente acoplado, estas terapias provocan disminución en ambos osteoclastos y osteoblastos. Han surgido nuevas alternativas terapéuticas basadas en inducir la formación de hueso inhibiendo la apoptosis de los osteoblastos. Además, se ha demostrado que cambios en el tiempo de sobrevida de los osteocitos, el tercer tipo de célula ósea con capacidad mecanosensora, afectan la actividad de las células ejecutivas, los osteoclastos y los osteoblastos. Durante esta conferencia se discutirán los mecanismos moleculares por medio de los cuales hormonas sistémicas, como PTH y estrógenos, agentes terapéuticos como los bisfosfonatos, así como estímulos mecánicos regulan la apoptosis de los osteoblastos y los osteocitos; y la posibilidad de aprovechar el conocimiento de estos mecanismos moleculares para desarrollar mejores terapias para la osteoporosis y otras enfermedades de hueso.
INTERRELATIONSHIP BETWEEN LEPTINE AND OSTEOBLAST
P. DUCY
MOLECULAR AND HUMAN GENETICS.
BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE.
The observation that osteoporosis invariably follows gonadal failure while obesity protects from it raises the hypothesis that bone mass, body weight and reproduction could be regulated by the same hormones. Testing this hypothesis through the combined use of classical physiology and mouse genetics has led to the identification of leptin, an hormone produced by adipocytes, as a potent inhibitor of bone formation. Further analyses showed that leptin fulfill this antiosteogenic role via a hypothalamic relay whose neuronal component is distinguishable from the network targeted by its anorexigenic function. More importantly, the sympathetic nervous system was identified as a downstream mediator of leptin antiosteogenic function relaying its activity via ß2 adrenergic receptors present on osteoblasts. These findings as well as their biomedical potential will be reviewed at the meeting.
IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS FRACTURAS
VERTEBRALES OSTEOPORÓTICAS
M. DIAZ CURIEL
SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. FUNDACION JIMÉNEZ DIAZ.
UNIVERSIDAD AUTONOMA. MADRID.
Las fracturas vertebrales son las complicaciones más comunes en los enfermos con osteoporosis y han sido consideradas desde Albright como un clásico marcador de osteoporosis, y más recientemente como un importante problema de salud pública por su asociación con el dolor de espalda e incapacidad física. La valoración de la frecuencia de la misma ha tenido dos importantes obstáculos: primero, aproximadamente dos tercios de estas fracturas son asintomáticas, y segundo no existe un consenso en la definición de fractura vertebral en la radiografía lateral de columna.
Por lo tanto no es de extrañar que en los últimos años hayan aparecido en la literatura especializada numerosos criterios de definición cuantitativa o morfométrica de la fracturas vertebrales más objetivas que las semicuantitativas.
Prevalencia. En un reciente estudio realizado en Europa, en 15.570 hombres y mujeres con edades entre 50-75 años, la prevalencia estandarizada fue similar en ambos sexos (20,2%), con importantes variaciones entre países. Si se analiza por edad y sexo, en el rango 50-64 años de edad los hombres tienen mayor prevalencia que las mujeres, sucediendo lo contrario en el rango 65-79. En ambos sexos aumenta con la edad siendo más marcado en las mujeres. Una explicación posible de la mayor prevalencia en varones hasta los 65 años y su lento incremento posterior es que los hombres llegan a esta edad con antiguas fracturas vertebrales traumáticas y que posteriormente aumentan lentamente por fracturas atraumáticas debido a un más lento declive de la masa ósea que en la mujeres.
Incidencia. Se ha calculado que a lo largo de la vida cerca de un 25% de las mujeres mayores de 50 años sufrirá una o más fracturas vertebrales relacionadas con la osteoporosis. Este riesgo de fracturas vertebrales para el hombre es también importante (5,4%). Este número está aumentando debido al envejecimiento de la población, por la mayor incidencia de fracturas relacionadas con la edad.
El grupo de Melton en un estudio de una muestra representativa de mujeres de la población de Rochester utilizando el criterio de Eastell >3 DE obtiene una incidencia estimada de 780/100.000 personas-año en el rango de edad 50-64 y de 2.630/100.000 personas-año en el rango 65-89 años. La incidencia es mayor en la mujer que en el varón en proporción 2:1 y aumenta en ambos con la edad sin embargo las ocasionadas por traumatismo severo son más frecuentes en el varón y no aumenta con la edad, hecho congruente con lo referido en la prevalencia. La mayor frecuencia de fracturas vertebrales corresponde a D7-D9 y D11-L1 debido a que son las regiones más comprometidas biomecánicamente y a que una fractura en una de ellas altera la distribución de carga en las adyacentes.
Morbilidad. El dolor de una fractura vertebral aguda es un dolor óseo profundo que desaparece en 2-4 semanas de reposo en cama. Las alteraciones funcionales crónicas más frecuentes son dolores de espalda, incapacidad para realizar las labores diarias, depresión y dificultad para agacharse, siendo más frecuentes en la mujer que en el varón y se relaciona con fractura vertebral sufrida en los cuatro años previos y aumenta progresivamente con el número y severidad de vértebras fracturadas. Se calcula que ocasionan una pérdida de 5 millones de días de trabajo en EE.UU. El padecer una fractura vertebral incrementa el riesgo de nueva fractura vertebral en cinco veces y en dos el riesgo de futuras fracturas de cadera.
Mortalidad. En pacientes diagnosticados clínicamente de fractura vertebral, existe un exceso de mortalidad del 17% a los cinco años, sin una particular causa de muerte. La explicación más probable es la coexistencia de otros factores que predisponen a la osteoporosis como tabaco, alcohol e inmovilidad.
Coste económico. El coste directo atribuible a fracturas vertebrales en personas mayores de 45 años, en EE.UU. en 1995, ha sido valorado en un informe de la NOF en 747 millones de dólares. El 91% corresponde a hospitalización, estancia en residencia de tercera edad y atención en urgencias. En comparación con el coste de las fracturas de cadera es un 12%.
El coste exclusivamente por ingreso hospitalario en nuestro país de las fracturas vertebrales ha sido evaluado por Cabasés en 90.152.285 pts en 1995. El 91% corresponde a hospitalización, estancia en residencias de la tercera edad y atención en Urgencias.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Cooper C, Atkinson EJ, O´Fallon WM, Melton LJ, III. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989. J Bone Miner Res 1992;7:221-7.
Cooper C, O´Neill TW, Silman A. The epidemiology of vertebral fracture. Bone 1993; 14: S89-S97.
Díaz López JB, Gómez Alonso C, Cannata Andía JB. Radiología de la fractura vertebral osteoporótica. Osteoporosis en Atención Primaria 1996; 1: 11-15.
Evaluación de las fracturas vertebrales . REEMO 1995; 4: 186-90.
Melton LJ, III, Lane AW, Cooper C, Eastell R, O´Fallon WM, Riggs BL. Prevalence and incidence of vertebral deformities. Osteoporosis Int 1993; 3: 113-9.
O´Neill TW, Felsenberg D, Varlow J, Cooper C, Kanis JA, Silman AJ and EVOS. The prevalence of vertebral deformity in european men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996; 11: 1010-8.
Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ, III. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997; 12: 24-35.
MANEJO CLINICO DE LOS PACIENTES CON FRACTURA
VERTEBRAL: TRATAMIENTO CON ANTIRRESORTIVOS
VERSUS OSTEOFORMADORES
C. CARBONELL ABELLA
ABS VIA ROMA. BARCELONA.
La osteoporosis es una alteración esquelética prevalente, cuya principal manifestación clínica son las fracturas por fragilidad. De éstas destacan las fracturas vertebrales (FV). A menudo son asintomáticas, por lo que pasan desapercibidas en el momento que se producen, por lo que resulta difícil identificarlas. Pero resulta muy importante reconocerlas porque suponen un notable aumento del riesgo de nuevas fracturas, tanto vertebrales como no vertebrales, incluida las de cadera.
Por lo tanto, para el manejo eficiente de los pacientes con FV, primero hay que identificar a los sujetos con sospecha de FV prevalente o elevado riesgo de presentarla. A continuación deben ser evaluados, a través de la anamnesis, exploración física y diagnóstico por imagen. Con toda la información recogida se deberá poder establecer el riesgo de fractura, primera o sucesivas, y en función de este riesgo valorar el tratamiento.
Los objetivos del tratamiento son: a) detener o incluso invertir la pérdida de masa ósea, b) preservar la microarquitectura y otras propiedades del material y c) reducir las fracturas, el dolor, la discapacidad y la morbimortalidad que conlleva. Disponemos de diversas opciones farmacológicas (antirresortivos y osteoformadores) para aquellos pacientes a los cuales las medidas no-farmacológicas han resultado insuficientes. La mayoría de los fármacos actuales son antirresortivos: bisfosfonatos, SERM, calcitonina y estrógenos. Su objetivo es normalizar el remodelado óseo acelerado (frenando la resorción mediada por los osteoclastos), detener la pérdida de masa ósea y reducir el riesgo de fracturas, pero no aumentan de forma significativa la formación de hueso. Con éstos se obtiene una reducción significativa del riesgo de FV , de distinta magnitud según el fármaco y la presencia previa o no de fracturas vertebrales, reducción que oscila entre el 30% y el 50%.
Están emergiendo nuevos tratamientos que pueden aumentar la formación de hueso, por efecto directo, como teriparatida (PTH, 1-34) y el ranelato de estroncio o las estatinas.
Los datos de que disponemos de los osteoformadores dan cifras mayores en aumento de DMO y consiguen reducciones del riesgo de fractura entre el 40% y el 65%.
La terapia combinada simultanea no es aconsejable actualmente, aunque se está evaluando la terapia combinada secuencial (antirresortivo-osteoformador) para pacientes seleccionados.
EFECTOS REGULADORES DEL FRAGMENTO C-TERMINAL
DE LA PTHrP (OSTEOSTATINA) SOBRE EL REMODELADO ÓSEO
P. ESBRIT ARGÜELLES
FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. MADRID.
La proteína relacionada con la parathormona (PTHrP), el principal factor responsable de la hipercalcemia tumoral (HT), se produce en la mayoría de los tejidos normales (incluyendo el hueso), donde ejerce acciones auto/paracrinas. La evidencia actual apoya el importante papel regulador de esta proteína en la fisiopatológia ósea. La exposición continua al fragmento N-terminal de la PTHrP, de modo análogo a la PTH, tal como ocurre en el hiperparatiroidismo primario o la HT, induce efectos catabólicos en el hueso. Por el contrario, su administración intermitente aumenta la formación ósea en sujetos sanos y osteopénicos. De hecho, los osteoblastos en fase de diferenciación expresan niveles elevados de PTHrP y de su receptor PTH1, lo que sugiere su papel estimulador de la diferenciación osteoblástica. Por otra parte, el dominio C-terminal 107-139 de la PTHrP (osteostatina) interacciona directamente con los osteoblastos y los osteoclastos a través de un receptor distinto al PTH1, pudiendo así contribuir a los efectos globales óseos de la PTHrP. Estudios previos de otros investigadores y recientemente de nuestro grupo demuestran un efecto anabólico óseo, al parecer predominante en el hueso cortical, inducido por este péptido administrado diariamente durante 2-8 semanas en ratas ovariectomizadas. Las bases moleculares de las posibles acciones anabólicas de la osteostatina en el tejido óseo han sido investigadas por varios grupos, incluyendo el nuestro. La osteostatina ejerce una potente actividad inhibidora sobre los osteoclastos (y sobre la resorción ósea), tanto in vitro como in vivo. Recientemente, se ha demostrado un efecto estimulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento de células osteoblásticas de calotas fetales de rata, así como sobre la expresión del factor vascular del endotelio, un importante factor angiogénico asociado a la diferenciación osteoblástica, y la interleuquina-6 en células humanas de fenotipo osteoblástico. Además, la exposición intermitente de estas células a la osteostatina, de modo análogo a la PTHrP (1-36), induce la formación de nódulos mineralizados y la expresión génica de osteocalcina, e incrementa la relación osteoprotegerina/ligando del receptor activador del NF-*B (RANKL). Estas acciones del dominio C-terminal de la PTHrP plantean nuevas perspectivas al potencial osteogénico de esta proteína.