El síndrome 22q11.2DS como un subtipo genético de esquizofrenia

Resumen

Introducción

El síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2 DS) se produce por microdeleciones del brazo largo del cromosoma 22 en la región q11.2. Después del síndrome de Down, es el segundo síndrome genético más común. En pacientes con esquizofrenia, el 22q11.2 DS tiene una prevalencia del 2%, mientras que en personas con esquizofrenia seleccionadas por características físicas específicas, aumenta un 32-53%.

Objetivo

Describir las generalidades del 22q11.2 DS, sus características clínicas, los aspectos genético-moleculares y la frecuencia de la microdeleción de 22q11.2 en diferentes poblaciones.

Métodos

Se hizo una revisión desde 1967 hasta 2013 en bases de datos de publicaciones científicas, orientada a recopilar artículos sobre el 22q11.2 DS y su relación con la esquizofrenia.

Resultados

El 22q11.2 DS es una entidad genética que se asocia a un fenotipo variable relacionado con defectos congénitos en diferentes tejidos y órganos, así como a una alta frecuencia de trastornos psiquiátricos, particularmente la esquizofrenia. Se ha identificado alta prevalencia en grupos de personas con esquizofrenia seleccionadas por características sindrómicas comunes, como dificultades de aprendizaje, rasgos faciales típicos, anomalías palatales y defectos cardiacos congénitos. Las técnicas de FISH, qPCR, MLPA y, recientemente, aCGH y NGS se están usando para diagnosticar esta microdeleción.

Conclusiones

En la práctica clínica es importante tener presente que las personas con 22q11.2 DS tienen alto riesgo de sufrir esquizofrenia, ya que la región 22q11.2 alberga genes candidatos relacionados con vulnerabilidad a esquizofrenia. Se considera que la concomitancia de esta enfermedad y 22q11.2 DS representa un subtipo genético de esquizofrenia. Existen criterios fenotípicos claros y métodos citogenéticos y moleculares para diagnosticar a este grupo de pacientes y optimizar un abordaje multidisciplinario en su seguimiento.

Abstract

Introduction

The 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2 DS) is associated with the microdeletion of this chromosomal region, and represents the second most common genetic syndrome after Down's syndrome. In patients with schizophrenia, 22q11.2 DS has a prevalence of 2%, and in selected groups can be increased to between 32-53%.

Objective

To describe the generalities of 22q11.2 DS syndrome as a genetic subtype of schizophrenia, its clinical characteristics, molecular genetic aspects, and frequency in different populations.

Methods

A review was performed from 1967 to 2013 in scientific databases, compiling articles about 22q11.2 DS syndrome and its association with schizophrenia.

Results

The 22q11.2 DS syndrome has a variable phenotype associated with other genetic syndromes, birth defects in many tissues and organs, and a high rate of psychiatric disorders, particularly schizophrenia. Likewise, it has been identified in clinical populations with schizophrenia selected by the presence of common syndromic characteristics. FISH, qPCR and MLPA techniques, and recently, aCGH and NGS technologies, are being used to diagnose this microdeletion.

Conclusions

It is important in clinical practice to remember that people suffering the 22q11.2 DS have a high genetic risk for developing schizophrenia, and it is considered that the simultaneous presence of this disease and 22q11.2 DS represents a genetic subtype of schizophrenia. There are clear phenotypic criteria, molecular and cytogenetic methods to diagnose this group of patients, and to optimize a multidisciplinary approach in their monitoring.

Introducción

La prevalencia de esquizofrenia en la población general es de alrededor del 1% y presenta un tipo de herencia característica de enfermedades multifactoriales. En estudios de gemelos monocigóticos, el riesgo de sufrirla cuando uno de los gemelos la tiene es de un 50%; los familiares en primer grado de consanguinidad tienen un riesgo de un 5–16%; los de segundo grado, del 2–5% y de tercer grado, alrededor del 2%^1–5. El síndrome de deleción 22q11.2 (22q11DS) es un síndrome genético común asociado con la microdeleción intersticial o pérdida submicroscópica de material genético en la región genómica 22q11.2, que puede estar asociado con un subtipo genético de esta enfermedad mental⁶.

El 22q11.2 DS se caracteriza por un fenotipo variable que incluye problemas cognitivos y de comportamiento, anomalías congénitas cardiacas y fascies características; tiene una prevalencia del 2% de las personas con esquizofrenia⁶, y aumenta desde un 32%⁶ hasta un 53%^5,6 si se selecciona una subpoblación de esquizofrénicos con características fenotípicas asociadas con el 22q11.2 DS. Igualmente, se conoce también que un 10–30% de las personas con el 22q11.2 DS sufren eventos psicóticos en la etapa adulta, frecuentemente esquizofrenia, por lo cual representa un importante factor de riesgo de sufrir esta enfermedad⁷.

En alrededor del 90% de los casos, el origen de la microdeleción 22q11.2 es una mutación de novo, lo que significa que ninguno de los padres es portador de la deleción^8,9; en el 10% restante, la microdeleción se hereda de padres con la mutación pero con fenotipo menos intenso⁶. El 22q11.2 DS tiene expresividad variable, que se solapa a otras entidades clínicas como el síndrome de Di George (DGS), el síndrome velocardiofacial (VCFS) y el síndrome de Takao, lo que hace que el diagnóstico clínico sea difícil y se produzca subdiagnóstico y, por lo tanto, se limite el abordaje de las posibles complicaciones clínicas cardiacas, renales, vertebrales, inmunitarias, endocrinas y mentales; esto también impide el asesoramiento genético que oriente a las familias sobre heredabilidad y riesgo de recurrencia.

Con el objetivo de describir el 22q11.2 DS, su prevalencia, sus características clínicas, su asociación con esquizofrenia, los aspectos genéticos-moleculares, las técnicas de diagnóstico molecular y, finalmente, aspectos relevantes de asesoría genética, se realizó una revisión de artículos publicados desde 1967 hasta 2013 en bases de datos de publicaciones científicas.

Método

Se realizó una búsqueda en bases de datos en línea de la iniciativa InterRed-Salud Programa de Acceso a la Investigación en Salud (HINARI), (http://www.who.int/hinari/en/), ScienceDirect (http://www.sciencedirect.com/), PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), BioMed Central (http://www.biomedcentral.com/), Elsevier (http://www.elsevier.com/wps/find/journal_browse.cws_home) y Schizophrenia Research Forum (http://www.szgene.org/).

Se utilizaron los descriptores: 22q11.2 deletion syndrome; 22q11.2 DS; Schizophrenia; Velo-cardio-facial syndrome (VCFS); DiGeorge syndrome (DGS); chromosome 22. Los artículos seleccionados se publicaron entre 1967 y 2013.

Los criterios de inclusión fueron: a) tipos de estudio: experimental, poblacional, de casos y controles y de prevalencia; b) pacientes con esquizofrenia y reporte de la microdeleción 22q11.2; c) pacientes con microdeleción 22q11.2, VCFS o DGS y que reporten esquizofrenia; d) con técnicas de diagnóstico citogenético y molecular; e) con información de asesoría genética a pacientes que tengan el 22q11.2 DS, y f) publicaciones de cualesquiera año y población.

Síndrome de deleción del 22q11.2

El 22q11.2 DS se reportó por primera vez en la década de los años cincuenta^6,10; fue completamente descrito hacia 1970^6,11 y se identificó más frecuentemente en la década de los noventa, gracias a la disponibilidad de estudios citogenéticos moleculares. Este síndrome es un trastorno multisistémico asociado con la microdeleción en el brazo largo de uno de los dos cromosomas 22 en la región q11.2^6,12,13. La hemicigosis, presencia de una sola copia de una región cromosómica, del 22q11.2 se ha asociado con diversos fenotipos, de los cuales Pinquier et al¹⁴ destacan el DGS, el (VCFS) y el síndrome Takao (anomalía conotroncal y de la cara); todos estos síndromes forman una unidad compleja con el 22q11.2 DS, ya que comparten características clínicas y moleculares, con distintos grados de expresividad^{6,9,13,15–20}. La prevalencia de la microdeleción 22q11.2 se ha estimado en la población mundial en 1/4.000^9,16,21, lo cual hace que sea la microdeleción intersticial más frecuente y que el 22q11.2 DS sea el segundo síndrome genético más prevalente, después del síndrome de Down⁶.

Los primeros estudios en reportar una posible asociación entre trastornos psiquiátricos y el 22q11.2 DS se realizaron con personas con diagnóstico de VCFS. A partir de esta descripción, se ha reportado una alta prevalencia de síntomas psiquiátricos en pacientes con 22q11.2DS^22,23, entre los que la esquizofrenia es el trastorno psiquiátrico más común^22,24–26. Murphy et al²⁷, en un estudio realizado a 40 adultos con 22q11.2 DS, encontraron que el trastorno psiquiátrico más hallado, utilizando criterios DSM-IV, era la esquizofrenia, con una prevalencia del 25%, seguido por la depresión mayor (13%) y el trastorno bipolar (2,5%). Otro estudio identificó esquizofrenia en 4 de 14 adultos con 22q11.2 DS (29%) utilizando criterios DSM-III-R²³. Además, Pulver²³ y Murphy²⁸ plantean que el 85% de la población con VCFS tiene microdeleciones cromosómicas en 22q11.2 y presentan un 25% de probabilidad de padecer esquizofrenia (tabla 1). Según esos estudios, se estima que la probabilidad de que personas con 22q11.2 DS sufran esquizofrenia es de 1 de cada 4 o 5 casos²⁹, lo que indica que el riesgo de esquizofrenia en el 22q11.2 DS es aproximadamente 25–30 veces mayor que el riesgo de la población general^{5,6,28,30–33} y el doble del riesgo para un familiar en primer grado de una persona con esquizofrenia⁶.

Tabla 1.

Frecuencia de casos con esquizofrenia entre los pacientes portadores de la microdeleción 22q11.2 o síndrome velocardiofacial (VCFS)

Autor	Año	Población	Casos, n	Edad de inicio de psicosis	Frecuencia esquizofrenia	Tipo de microdeleción	Criterios de selección de población	Criterios de identificación de población
Pulver et al	1994	Estados Unidos	14	20,5 (15-26)	1/14 (29%)	NR	MD-22q11.2 (VCFS)	DSM-III-R
Murphy et al	1999	Reino Unido	50	26 (16-41)	12/50 (24%)	NR	MD-22q11.2 (VCFS)	DSM-IV
Sporn et al	2004	Estados Unidos	75	12 (11-12)	4/75 (5,3%)	4/75 (5,3%) 3 Mb	MD-22q11.2	DSM-IV
Gothelf et al	2007	Estados Unidos	19	NR	7/19 (36,8%)	NR	MD-22q11.2	DSM-IV
Basset et al	2005	Canadá	31	NR	7/31 (23%)	NR	MD-22q11.2	DSM-IV
Raux et al	2007	Francia, Bélgica y Países Bajos	18	16,7 (12-27)	18/33 (60%)	NR	MD-22q11.2	DSM-III-R
Bassett et al	2007	Canadá	33	21 (14-31)	33/73 (45,2%)	32/33 (97%) 3 Mb; 1/33 (3%) atípica 2 Mb	MD-22q11.2	DSM-III-R, DSM-IV
Green et al	2009	Suiza, Israel	117	> 24	2/117 (1,1%)	NR	MD-22q11.2	DSM-IV

DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales; MD-22q11.2: microdeleción de 22q11.2; NR: no reporta; VCFS: síndrome velocardiofacial.

22q11.2 DS como un subtipo genético de esquizofrenia

En pacientes con esquizofrenia, la microdeleción 22q11.2 puede tener una frecuencia aproximada del 2%^6,25,31, y llega a ser 80 veces más alta que en la población general (0,025%); la prevalencia aumenta en población con esquizofrenia seleccionada con criterios fenotípicos asociados con el 22q11.2 DS desde un 32⁶ hasta un 53%^{5,6,30,34–36}.

Karayiorgou et al²⁵ encontraron que el 2% de una población adulta estadounidense con esquizofrenia, seleccionada al azar, presentó la microdeleción 22q11.2; posteriormente Yan et al³⁷, que caracterizaron a sujetos con esquizofrenia desde la niñez, encontraron que el 3% de los pacientes presentaban esta microdeleción; asimismo, Wiehahn et al³⁸ reportaron una prevalencia del 2,4% en una muestra de 85 pacientes con esquizofrenia; estudios complementarios en población joven con esquizofrenia de inicio en la infancia encontraron que la microdeleción podría ser incluso más frecuente, con prevalencias que oscilaron entre el 1,9 y el 11,9^39–42 (tabla 2). En contraste, no hay evidencia de mayor incidencia de esquizofrenia en otros síndromes genéticos con fenotipo conductual^6,43. Es claro que las personas con el 22q11.2 DS tienen alto riesgo de sufrir esta enfermedad⁹; por ello se considera que la concomitancia de esquizofrenia y 22q11.2 DS representa un subtipo genético de esquizofrenia¹⁷.

Tabla 2.

Frecuencia de la microdeleción de 22q11.2 en pacientes con esquizofrenia

Autor	Año	Población	Casos, n	Mujeres	Varones	Edad (años)	Frecuencia de la microdeleción	Tipo de microdeleción	Criterios de selección de población	Método diagnóstico
Karayiorgou et al	1995	Estados Unidos	100	22	78	5-41	2/100 (2%)	2 (100%) 1,5 Mb	SZ	PCR y FSH
Lindsay et al	1995	Estados Unidos	92	20	72	5-41	2/92 (2,2%)	NR	SZ	FISH
Gothelf et al	1997	Israel	15	8	7	33,4 (16-67)	3/15 (20%)	NR	SZ	PCR y FSH
Bassett et al	1998	Canadá	15	NR	NR	27,2 (promedio)	8/15 (53,3%)	NR	SZ	FISH
Yan et al	1998	Estados Unidos	32	NR	NR	Adultos	1/32 (3%)	NR	SZ	FISH
Murphy et al	1998	Gales	NR	NR	NR	NR	2/28 (7,1%)	NR	SZ	FISH
Bassett et al	1999	Canadá	28	NR	NR	Adultos	9/28 (32%)	NR	SZ	FISH
Nicolson et al	1999	Canadá	47	28	19	14,3 (promedio)	5/47 (10,6%)	NR	SZ	FISH
Chen et al	1999	China	177	81	96	47 (promedio)	0/177	NR	SZ	PCR
Usiskin et al	1999	Estados Unidos	47	NR	NR	Adultos	3/47 (6,4%)	NR	SZ	FISH
Sugama et al	1999	Japón	6	NR	NR	Adultos	1/6 (16,6%)	3 Mb, 1 (100%)	SZ	FISH
Arinami et al	2001	Japón	300	133	167	44,3 (19-78)	1/300 (0,3%)	NR	SZ	PCR
Waite et al	2002	Reino Unido	15	NR	NR	Adultos	1/15 (6,6%)	1 (100%) 1,5 Mb	SZ	PCR, qPCR y FISH
Ivanov et al	2003	Reino Unido	415	115	300	Adultos	1/415 (0,2%)	NR	SZ	PCR Semicuantitativa
	Bulgaria	55	30	25	Adultos	0/55	NR	SZ
Sporn et al	2004	Estados Unidos	75	28	47	Niños y adolescentes	4/75 (5,3%)	NR	SZ	MLPA y FISH
Wiehahn et al	2004	Sudáfrica	6	2	4	24 (18-54)	2/6 (33,3%)	NR	SZ	FISH
			85	33	52	31,8 (17-48)	2/85 (2,4%)	NR	SZ	FISH
Horowitz et al	2005	Israel	634	232	402	45,8 (18-83)	6/634 (0,9%)	5 (83%) 3 Mb; 1 (17%) 1,5 Mb	SZ	PCR
Hoogendoorn et al	2008	Países Bajos	311	81	230	41 (Promedio)	0/311	NR	SZ	MLPA
Koshiyama et al	2009	Brasil	30	12	18	0-16	3/30 (10%)	NR	SZ	FISH
Kook et al	2010	Corea	1	1	NR	25	1/1 (100%)	NR	SZ (estudio de caso)	FISH

FISH: hibridación in situ con fluorescencia; MLPA: amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples; NR: no reporta; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; SZ: esquizofrenia.

Asociación de características sindrómicas de la microdeleción 22q11.2 y la esquizofrenia

El 22q11.2 DS presenta un fenotipo variable que está relacionado con la edad de los individuos⁴⁴ y con la presencia de otros síndromes genéticos, como el VCFS y el DGS^44–47.

Se han identificado más de 180 características clínicas en este síndrome^48,49 y, debido a la variabilidad significativa en la expresión del fenotipo, en muchos casos el diagnóstico puede pasarse por alto, con un mayor subdiagnóstico en adultos con aparición tardía de síntomas psiquiátricos^{6,9,15,21,50,51}.

La expresión clínica del 22q11.2 DS está asociada a menudo con una alta frecuencia de defectos congénitos que afectan a un gran número de órganos^32,52; las características clínicas más comunes son dismorfismo facial⁵⁰, paladar hendido, defectos congénitos del corazón, discapacidades del aprendizaje y alta frecuencia de trastornos psiquiátricos, particularmente esquizofrenia^6,17,27,53; la frecuencia de estas características es incierta, ya que las prevalencias varían según la edad^51,54–56 y además varían entre familias e incluso entre los miembros de la misma familia^57,58; algunas características, como defectos cardiacos y la hipocalcemia, se pueden diagnosticar en la infancia, otros por lo general se identifican más tarde, como dificultades de aprendizaje, paladar hendido y habla hipernasal, a menudo asociada con insuficiencia velofaríngea¹¹.

El 22q11.2 DS se puede identificar en poblaciones clínicas con esquizofrenia seleccionadas por la presencia de características sindrómicas comunes^26,50. Bassett et al⁶ proponen ciertos criterios de criba enmarcados en el 22q11.2 DS que incrementan la probabilidad de identificar la microdeleción en poblaciones con esquizofrenia; ésta puede sospecharse en casos que presenten por lo menos dos de las siguientes características:

• •

  Problemas de comportamiento.

• •

  Habla hipernasal, historia de terapia del lenguaje, incompetencia velofaríngea o paladar hendido (usualmente submucoso).

• •

  Rasgos faciales: cara estrecha y alargada, fisuras palpebrales estrechas, pómulos hipoplásicos, nariz prominente, orejas pequeñas, boca pequeña y/o retrognatia.

• •

  Dificultades del aprendizaje, historia de necesidad de educación especial, retardo mental.

• •

  Defectos congénitos del corazón: defecto septal ventricular, tetralogía de Fallot, arco aórtico derecho, doble arco aórtico.

• •

  Otras anormalidades congénitas: polidactilia, escoliosis, anomalía renal, hipospadias.

• •

  Historia de hipocalcemia (neonatal, niñez, adolescencia, o adultez temprana) y/o hipoparatiroidismo.

• •

  Atimia o inmunodeficiencia grave en la infancia.

Las frecuencias más altas de la microdeleción 22q11.2 oscilan entre el 14 y el 53%⁷ y se han reportado en los estudios que seleccionaron a pacientes con esquizofrenia que tienen varias de las características clínicas del VCFS^26,39,59. Entre esos estudios se cita a Bassett et al²⁶, que reportaron una asociación del VCFS con trastornos psicóticos en adultos caucásicos en Canadá; en ese estudio se evaluó a 15 sujetos diagnosticados de esquizofrenia mediante criterios DSM-IV o con trastorno esquizoafectivo referidos con dos o más características asociadas con el 22q11.2 DS (cardiacas, faciales u otras anomalías congénitas y/o dificultades de aprendizaje); esos pacientes no tenían ningún tipo de diagnóstico previo asociado a VCFS; 8 fueron diagnosticados de VCFS en el transcurso de la evaluación, por lo que se destaca que la tasa de asociación de la deleción 22q11.2 encontrada en el estudio en pacientes con esquizofrenia y rasgos característicos del 22q11.2 DS fue de 8/15 (53,3%).

Este hallazgo es comparable con lo reportado en otros estudios de pacientes con características sindrómicas. Gothelf et al⁵⁹ diagnosticaron la microdeleción 22q11.2 en 15 pacientes israelíes con esquizofrenia y características sindrómicas relacionadas con esta alteración, todos sin sospecha previa del VCFS. La microdeleción estuvo presente en 3/15 pacientes (20%). De manera similar, Bassett et al⁶ reportan la presencia de la microdeleción 22q11.2 en 9/28 pacientes (32%) con esquizofrenia referidos por fuentes psiquiátricas por presentar dos o más de las características relacionadas con 22q11.2 DS (tabla 2).

Aspectos genéticos-moleculares de la microdeleción 22q11.2

En la mayoría de los casos (90%), la deleción se presenta por una mutación de novo^12,32,60, que puede producirse durante la gametogénesis. En el 10% restante, se hereda por transmisión autosómica dominante de un padre afectado que puede presentar solo manifestaciones leves^60,61. Este patrón de herencia lo sospecharon inicialmente Shprintzen et al. en 1978, después de observar los casos de VCFS con la transmisión de madre a hija, y se confirmó en 1985, con la descripción de los primeros casos de transmisión de padres a hijos^62,63.

La región 22q11.2 contiene regiones de repeticiones de bajo número de copias (LCR22) que probablemente predisponen a alteraciones en la recombinación meiótica y a ulteriores reordenamientos estructurales en esta región^64,65. Existe tres tipos de microdeleción 22q11.2: el tipo I, la más común, corresponde a la mayor deleción, estimada de 3 Mb⁶⁶; el tipo II es una deleción más pequeña que se solapa a la región proximal de la región de deleción tipo I con un tamaño aproximado de 1,5 Mb (ambos tipos se han reportado en esquizofrenia^{25,32,51,53,64,67}), y el tipo III, la deleción más pequeña, que se solapa al extremo distal de la deleción más larga (tipo I) y se suele considerar una deleción atípica que no se relaciona con esquizofrenia^67,68. También se han encontrado otras deleciones de diversas extensiones. Es interesante que no haya una región cromosómica en hemicigosis común en todas las personas con 22q11.2 DS y esquizofrenia^9,66 (figura 1), lo que indica que en la región 22q11.2 hay más de un gen involucrado en el incremento de la susceptibilidad a la enfermedad mental²⁸. El descubrimiento de estos genes podría tener un papel importante en mejorar la comprensión de la etiología molecular de esta enfermedad⁵¹.

Figura 1.

Esquema del cromosoma 22, que muestra la localización de los tipos de microdeleción tipo I de 3 Mb (la más común) y la tipo II de 1,5 Mb, ambas relacionadas con esquizofrenia. También la distribución de las sondas comúnmente usadas para la detección de la región q11.2 (TUPLE 1 y N25) (basado en Karayiorgou et al²⁵, Ivanov et al⁴⁰, Kurahashi et al⁶⁷, Weksberg et al⁸⁴, Waite et al⁸⁵, Carlson et al⁹⁴, Pereira et al⁹⁵, Gioli–Pereira et al⁹⁶, Nogueira et al⁹⁷ y Garavelli et al⁹⁸).

Investigaciones relacionadas con posibles factores de riesgo genético de sufrir esquizofrenia —como mutaciones y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)— se han registrado en bases de datos genómicas. Una de las bases de datos más reconocidas es la SzGene database (http://www.szgene.org/), una confiable herramienta en línea que, mediante estudios de metanálisis, logra hacer una integración estructurada y sistemática de la evidencia acumulada de estudios genéticos de asociación en esquizofrenia^69,70.

La SzGene database muestra que, en la región 22q11.2, se han descrito genes candidatos para la esquizofrenia; algunos codifican receptores de neurotransmisores o enzimas involucradas en su metabolismo^69,70. Investigaciones en 22q11.2 DS se han centrado principalmente en la participación de los genes catecol-O-metil transferasa (COMT) y prolina deshidrogenasa (PRODH) en la neurobiología del 22q11.2DS^66,71,72. La enzima codificada por el gen COMT tiene un papel crucial en el metabolismo del neurotransmisor dopamina, especialmente en la corteza prefrontal^6,31. Se cree que la función anormal de las vías dopaminérgicas tienen un papel importante en la esquizofrenia⁷³. La deleción homocigótica del gen PRODH que codifica la prolina deshidrogenasa, enzima mitocondrial que cataliza la conversión de la prolina a glutamato, conduce a cantidades de prolina significativamente elevadas^71,74; el aumento de la concentración plasmática de prolina se ha observado en poblaciones de pacientes psicóticos^75–78 y se ha asociado con problemas neurológicos en el 22q11.2DS^74,75,79,80. También se ha planteado la hipótesis de interacción epistática entre estos dos genes, ya que ambos convergen funcionalmente en el sistema dopaminérgico⁸¹. Así, en el contexto de la microdeleción 22q11.2, la reducción simultánea de la actividad tanto de COMT y PRODH puede conducir a una desregulación sinérgica de los sistemas dopaminérgicos que resulta en un estado hiperdopaminérgico, que puede predisponer a psicosis y esquizofrenia^75,81.

Todo lo anterior respalda que la región 22q11.2 alberga genes implicados en la esquizofrenia, y es posible que el mayor riesgo asociado con esta microdeleción se deba a la contribución de más de un gen ligado físicamente al lugar de la microdeleción^25,51. La tabla 3 muestra los genes candidatos destacados en la esquizofrenia que refiere la SzGene database en la región 22q11.2.

Tabla 3.

Genes candidatos destacados en la esquizofrenia ubicados en la región 22q11.2

Gen (sigla en inglés)	Posición genómica (GRCh38/hg38)	Proteína codificada
DGCR2	chr22:19,036,282-19,122,454	SDG región crítica proteína 2
DGCR5	chr22:18,970,498-18,994,629	SDG región crítica 5 (no codifica para proteína)
DGCR6	chr22:20,314,238-20,320,105	SDG región crítica proteína 6
GNB1L	chr22:19,788,411-19,854,939	Proteína similar a la subunidad beta de la proteína de unión a guanina a nucleótidos de guanina (proteína G)
PRODH	chr22:18,912,774-18,936,553	Prolina deshidrogenasa (oxidasa) 1
TUBA8	chr22:18,110,687-18,131,731	Tubulina, alfa 8
UFD1L	chr22:19,449,941-19,479,215	Proteína similar la de fusión y degradación de ubiquitina 1
ARVCF	chr22:19,969,879-20,016,786	Proteína de repetición de armadillo
CLDN5	chr22:19,523,024-19,525,337	Claudin 5
COMT	chr22:19,962,547-19,969,975	Catecol-O-metiltransferasa
HTF9 C	chr22:20112566-20116906	HpaII diminutos fragmentos locus 9 C
PCQAP	chr22:20507679-20587617	Proteína asociada a cofactor positivo 2, glutamina/Q–rica
RANBP1	chr22:20,117,953-20,127,357	Proteína de unión RAN 1
RTN4R	chr22:20,241,415-20,268,293	Precursor del receptor retículon 4
TBX1	chr22:19,756,703-19,783,589	T-box 1
ZDHHC8	chr22:23,390,605-23,402,612	Dedo de cinc, contiene ocho dominios DHHC
PIK4CA	chr22:20707702-20858782	Fosfatidilinositol cinasa 4, catalítico
SNAP29	chr22:20,859,004-20,891,213	Proteína asociada a sinaptosomas, 29 kDa
GSTT1	chr22:23,957,816-23,961,149	Glutatión S-transferasa theta 1

SDG: síndrome de DiGeorge.

Métodos diagnósticos para detectar la microdeleción 22q11.2

La microdeleción 22q11.2 se puede identificar mediante técnicas citogenéticas moleculares como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH)^{25,30,34,38,40,41,53,82,83}, y técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)^40,84 y algunas de sus variantes, como PCR cuantitativa (qPCR) y PCR multiplex dependiente de ligación (MLPA)^{20,41,42,53,84}.

Para FISH se usa una sonda que es una secuencia de cadena sencilla de ADN marcada con fluorescencia. La secuencia de la sonda es complementaria a la secuencia del ADN que se quiere identificar. En la forma más sencilla de esta técnica, se permite que las células proliferen y se las detiene en la metafase de la mitosis, que es el momento en que los cromosomas están más condensados. Después, las metafases se someten a hibridación con la sonda, y por complementariedad de pares de bases, esta se unirá a la región genómica de interés. En un genoma normal se identifican dos señales: una por cada región de cada cromosoma homologo. Si hay una deleción, la sonda no puede unirse y, por lo tanto, la señal fluorescente correspondiente no se produce. Para detectar la microdeleción 22q11.2, se usan la sondas N25 o TUPLE1, que reconocen secuencias de ADN ubicadas en las regiones más frecuentemente perdidas en este síndrome^25,85.

También se puede diagnosticar la microdeleción usando la PCR. Con esta es posible amplificar millones de veces una región genómica específica. También se puede cuantificar el producto amplificado, que depende del número de copias de ADN con que se inicia la reacción. Así, si se trata de una muestra de ADN procedente de una persona sin deleción, se partirá de dos copias de la misma región por cada célula. En el caso de una persona con deleción, se partirá de una sola copia de ADN por célula, por que si se compara la cantidad de producto amplificado entre una persona normal con una con el síndrome de deleción, esta tendrá la mitad que la persona sin deleción^25,40,85.

Aunque FISH, qPCR y MLPA son los procedimientos estándar y más accesibles para el diagnóstico rápido de la microdeleción 22q11.2, es importante mencionar que recientemente se han desarrollado nuevas técnicas caracterizadas por su alta resolución y sensibilidad que también permiten identificar la microdeleción. Estas son la hibridación genómica comparativa en formato de microarreglos (conocida por las siglas aCGH) y la secuenciación masiva de nueva generación (NGS)^86–89.

Síndrome de deleción de 22q11.2 y asesoramiento genético

El diagnóstico de la microdeleción 22q11.2 cambia significativamente el consejo genético y el tratamiento de los pacientes. El diagnóstico temprano permite influir en la evolución de la enfermedad y optimizar los resultados para un manejo adecuado de la condiciones asociadas con ella^53,90. Los portadores de la microdeleción esencialmente tienen que ser evaluados multidisciplinariamente de manera regular, teniendo en cuenta no solo el manejo médico, sino el psiquiátrico, genético, psicológico y lingüístico^12,53. Diferentes estudios reportan que en adultos el tratamiento se ve afectado por el aislamiento social, tendencias a la pasividad, y en el caso de trastornos psiquiátricos, en ocasiones solo hay respuesta parcial a los medicamentos antipsicóticos¹².

El manejo de los trastornos psiquiátricos de los portadores de la microdeleción 22q11.2 presenta dificultades debido a los estigmas asociados con las enfermedades mentales, como lo manifiesta un estudio realizado por Martin et al²⁹, en el que se encuestó a médicos genetistas en Canadá acerca del abordaje y las perspectivas de manejo en materia de divulgación de las manifestaciones clínicas del 22q11.2 DS, particularmente en cuanto al riesgo de enfermedad psiquiátrica.

Dicho estudio mostró que cuando la microdeleción 22q11.2 se diagnostica en la infancia, es común que no se informe inmediatamente a los padres del riesgo aumentado de enfermedades psiquiátricas, sino que se hace en diferentes momentos de la vida del paciente. Aunque los médicos genetistas coinciden en que es importante revelar el aumento del riesgo de sufrir una enfermedad psiquiátrica, los encuestados informan que la discusión de temas psiquiátricos con los padres es difícil; por el contrario, otras anormalidades médicas asociadas a la microdeleción se informan desde el diagnóstico en la infancia.

El consejo genético oportuno permite brindar a los padres el conocimiento sobre riesgos de recurrencia de la enfermedad en futuras generaciones, así como enfatizar a los padres la importancia de llevar a cabo un manejo adecuado de los portadores de la microdeleción 22q11.2, quienes enfrentan un riesgo alto de psicosis en la edad adulta⁹¹.

Discusión

En la práctica clínico-psiquiátrica, dos aspectos respaldan la necesidad de seguimiento monitoreo y diagnóstico de posibles casos portadores de la microdeleción 22q11.2: el primero es que las personas con esta microdeleción tienen un factor de riesgo genético importante, que puede estar asociado con el desencadenamiento de la esquizofrenia, y en segundo lugar, que dentro de la población de personas con esquizofrenia, existe un grupo de pacientes que sufren el 22q11.2 DS y que en algunos casos puede estar subdiagnosticado.

En relación con el primer aspecto, se debe tener presente que al estar establecido que el 22q11.2 DS es un factor de riesgo genético de esquizofrenia, la cual se desarrolla en un 10–30% de los portadores de la microdeleción 22q11.2^6,7,31, es importante realizar un seguimiento neuropsiquiátrico de estas personas que considere los diferentes factores predisponentes y precipitantes asociados con el desarrollo de este trastorno mental.

La identificación de los síntomas precursores de un trastorno psicótico futuro para las personas en riesgo proporciona una oportunidad para la intervención temprana en las personas con síntomas psicóticos⁹² y, debido al alto riesgo de psicosis en la edad adulta⁹¹, el tratamiento de la psicopatía infantil podría ser crucial en la mitigación de los riesgos de las enfermedades psiquiátricas.

Schneider et al¹² afirman que el apoyo regular para el paciente y su familia por el médico general y un psiquiatra con al menos una evaluación anual del funcionamiento psicológico evita cuestiones emergentes, y una colaboración estrecha con los padres maximiza las posibilidades de una autonomía adulta. Asimismo, recibir asesoramiento genético adecuado, que aborde las implicaciones clínicas y los riesgos de heredabilidad debido a la demostrada transmisión autosómica dominante de esta alteración, contribuiría a liberar a los padres de la culpa inapropiada por las manifestaciones conductuales de la enfermedad⁴³.

Es importante profundizar en los factores de riesgo genéticos implicados en la esquizofrenia³² y en la heterogeneidad fenotípica asociada con el 22q11.2 DS, que permita realizar su diagnóstico temprano en la población de riesgo⁶. Los estudios biológicos y moleculares actuales sobre los genes de susceptibilidad ubicados en la región delecionada posiblemente aporten a la identificación de predictores tempranos de trastornos psiquiátricos de inicio tardío³², así como la evaluación del curso del fenotipo psiquiátrico⁹².

En referencia al segundo aspecto, como el 22q11.2 DS es un subtipo genético de esquizofrenia, es importante tener en cuenta en la evaluación psiquiátrica que, para los pacientes con esquizofrenia que cumplan al menos dos de los criterios de criba enmarcados en el 22q11.2DS⁶, es recomendable un estudio genético que confirme la sospecha de una posible microdeleción de 22q11.2. En Colombia está disponible este tipo de estudios tanto citogenéticos como moleculares.

En los reportes de Bassett et al^26,51 y Gothelf et al⁹³, se muestran fotografías de pacientes esquizofrénicos portadores de la microdeleción de 22q11.2; es evidente la amplia variabilidad en la expresión del síndrome y en la manifestación de las características físicas asociadas³².

Aunque la literatura mundial ha establecido que el 22q11.2 DS tiene una prevalencia del 2% de los pacientes con esquizofrenia, entre las personas con esquizofrenia seleccionadas por características físicas específicas aumenta un 32–53%, sería importante realizar a escala nacional estudios transversales y longitudinales que permitan conocer la frecuencia de este síndrome en la población colombiana para comprender mejor los trastornos psiquiátricos asociados con el 22q11.2 DS y contribuir al manejo multidisciplinario de los individuos afectados.

Un alto índice de sospecha y una evaluación periódica multidisciplinaria pueden ayudar a identificar a los pacientes con esquizofrenia y deleción de 22q11.2, para una posterior intervención de los individuos afectados.

Conclusiones

Con esta revisión, se resalta la importancia de tener presente en la práctica clínica que las personas con el 22q11.2 DS tienen alto riesgo genético de sufrir esquizofrenia; además, se considera que la concomitancia de esta enfermedad y el 22q11.2 DS representa un subtipo genético de esquizofrenia. Igual que existen criterios fenotípicos claros y métodos diagnósticos citogenéticos y moleculares, muchos de ellos disponibles en nuestro país para diagnosticar a este grupo de pacientes y optimizar un abordaje multidisciplinario que permita mejorar su seguimiento y orientar a la familia sobre las implicaciones clínicas y riesgos de heredabilidad de esta enfermedad. Lo más conveniente para los pacientes es lograr un diagnóstico temprano, pues influye en la evolución de la enfermedad y optimiza los resultados en cuanto al manejo adecuado de las condiciones asociadas con este subtipo genético de esquizofrenia.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.