Hay algunas enfermedades secundarias a errores innatos del metabolismo que se asocian a trastornos psiquiátricos o síntomas neurológicos menores. La existencia de algunos pacientes con signos únicamente psiquiátricos representa un desafío diagnóstico y terapéutico. El objetivo del presente artículo es describir 6 enfermedades neurometabólicas tratables que se presentan con síntomas psiquiátricos que camuflan su origen orgánico, con el propósito de que se las tome en cuenta en la consulta psiquiátrica. Se describen los trastornos del metabolismo de la homocisteína y del ciclo de la urea, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, la porfiria aguda y la xantomatosis cerebrotendinosa. El análisis de la literatura lleva a proponer una lista de síntomas psiquiátricos asociados con dichas afecciones, que abarcan desde los cambios insidiosos del afecto y el curso del pensamiento hasta síntomas atípicos, como alucinaciones visuales, efectos paradójicos de los medicamentos antipsicóticos y trastornos del comportamiento de niños y adolescentes que conllevan degradación de la autonomía. Asimismo se listan los signos neurológicos más frecuentemente relacionados, como las alteraciones del estado de conciencia, los trastornos de la conducta motora y el equilibro, la catatonia o el déficit cognitivo progresivo. Se hace hincapié en la importancia de considerar la resistencia al tratamiento antipsicótico como una señal importante para sospechar organicidad y la mejoría significativa de la alteración psiquiátrica cuando se instaura un tratamiento eficaz y precoz.
Some diseases secondary to inborn errors of metabolism are associated with psychiatric disorders or minor neurological symptoms. The existence of some cases with exclusively psychiatric symptoms represents a diagnostic and therapeutic challenge. The aim of this article is to describe seven treatable neurometabolic disorders that should be taken into account in the psychiatric consultation as they manifest with psychiatric symptoms that mask the organic origin of the disorder. Homocysteine metabolism and urea cycle disorders, Wilson's disease, Niemann-Pick disease Type C, acute porphyria and cerebrotendinous xanthomatosis are described. Following an analysis of the literature, a list of psychiatric symptoms associated with these disorders are proposed, ranging from insidious changes in affective state and thought to atypical symptoms such as visual hallucinations, as well as paradoxical effects of antipsychotics or behavioural disorders in children and adolescents associated with loss of autonomy. The most frequently associated neurological signs, such as alterations in the state of consciousness, motor behaviour and balance disorders, catatonia or progressive cognitive deficit are also listed. Emphasis is placed on the importance of considering resistance to antipsychotic treatment as a warning sign to suspect organicity, as well as the significant improvement in psychiatric impairment when effective and early treatment is established.
Las enfermedades neurometabólicas (ENM) también son conocidas como errores innatos del metabolismo o errores congénitos del metabolismo. Dependiendo del tiempo de evolución y los sistemas afectados, pueden expresarse de manera aguda con síntomas inespecíficos como trastornos digestivos y respiratorios o deterioro neurológico rápido sin origen claro o a través de manifestaciones clínicas tardías con episodios recurrentes de descompensación somática. También pueden presentar alteraciones del comportamiento o síntomas psiquiátricos diversos.
Las manifestaciones psiquiátricas se consideran como una forma de presentación particular que, justamente debido a su carácter aislado, dificultan la identificación diagnóstica1.
Las ENM son de origen genético. La mayoría de ellas presentan un déficit en la transformación de un sustrato que impide la producción de una o varias enzimas. Los mecanismos y procesos metabólicos son complejos y diversos, pero comparten un denominador común: la gran variedad de trastornos orgánicos. En las distintas ENM, la ausencia de un producto esencial desde el nacimiento o la acumulación de un producto tienen un impacto nocivo en el neurodesarrollo, lo que explica la frecuencia de signos neurológicos o psiquiátricos, al igual que las anomalías en diferentes órganos o vísceras.
Estas condiciones son bien conocidas por los pediatras en sus formas más graves, que permiten un diagnóstico precoz y, si es posible, un tratamiento oportuno. Sin embargo, es posible encontrar formas de manifestaciones tardías que se acompañan de síntomas discretos o que pasan inadvertidos. El interés que implica conocer estas entidades, en particular para los psiquiatras, es que algunas de estas enfermedades pueden aparecer con signos psiquiátricos junto con signos neurológicos silentes durante muchos años.
Los recientes avances en la terapia enzimática y la demostrada eficacia de algunas terapias, como los esquemas de administración oral de vitaminas o medicamentos específicos, facilitan el tratamiento de este grupo de entidades y mejoran de manera notable la calidad de vida de los pacientes.
En el presente artículo nos limitamos a las ENM que presentan manifestaciones esquizofreniformes.
Enfermedades neurometabólicas en América LatinaSe cuenta con pocos estudios sobre manifestaciones psiquiátricas de las ENM en población latinoamericana.
En un estudio con población pediátrica mexicana, se estudió a 72 pacientes con hiperamonemia en los que se comprobó un error innato del metabolismo en solo 11 casos. Los síntomas clínicos más frecuentes fueron somnolencia, letargo, irritabilidad, retraso del desarrollo y rechazo del alimento, además de síntomas neurológicos como crisis convulsivas, estupor, hipotonía y vómitos2. En un estudio argentino, entre 1970 y 2003 se diagnosticaron enfermedades asociadas con las ENM en un grupo de pacientes psiquiátricos, y se hallaron casos de enfermedad de Wilson, enfermedad de Krabbe y homocistinuria3. Finalmente, se encontró un reporte de caso de 1 paciente adulto mexicano con porfiria aguda e historia de alucinaciones, irritabilidad y depresión4.
Enfermedades neurometabólicas y trastornos psiquiátricosMás allá de las alteraciones neuropsiquiátricas de la esquizofrenia, existen algunos trastornos esquizofreniformes asociados con condiciones orgánicas5. Entre dichas causas se han descrito las ENM. En un estudio de 268 pacientes esquizofrénicos, se identificó una causa orgánica que pudo elucidar el cuadro psiquiátrico en el 6% de los casos6. Se considera que, debido a lo poco explorado del cuadro en población con trastornos mentales, la prevalencia probablemente esté subestimada7. Cada trastorno neurometabólico es individualmente raro, pero su incidencia acumulada es relativamente alta, alrededor de 1/1.500 a 1/5.000 nacidos vivos8.
A continuación se describen 6 entidades que pueden presentarse como enfermedades psiquiátricas, eclipsan la sospecha de etiología orgánica y retrasan el diagnóstico y, por ende, el tratamiento oportuno.
Trastornos del metabolismo de la homocisteínaLas alteraciones del metabolismo de la homocisteína son diversas. Las más conocidas son el déficit de cistationina beta-sintetasa (CBS), el déficit de reductasa metileno-tetrahidrofolato (MTHFR) y las anomalías del transporte o el metabolismo de la cobalamina (vitamina B12), el ácido fólico o la piridoxina9.
La CBS normalmente metaboliza la homocisteína utilizando vitamina B12 y ácido fólico. Su deficiencia está relacionada con homocistinuria. Tiene una prevalencia de alrededor de 1/350.000 nacimientos y es de carácter autosómico recesivo. La acumulación de homocisteína genera un cuadro variable que incluye anormalidades esqueléticas y aspecto morfotípico marfanoide. Pueden aparecer trastornos tromboembólicos. La ectopia lentis y la miopía grave se reportan en el 85% de los casos. La discapacidad mental es frecuente. Los signos psiquiátricos afectan hasta al 50% de estos pacientes, relacionados en su mayoría con trastornos del ánimo, ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo10. También se han descrito síntomas psicóticos y pueden estar presentes en ausencia de cualquier otro síntoma. Se han reportado casos de pacientes sin antecedentes psiquiátricos ni factores de riesgo con alucinaciones visuales, agitación y escasa respuesta a los antipsicóticos11,12.
La deficiencia de la MTHFR es una anomalía autosómica recesiva causada por una mutación en el gen MTHFR (1p36.3)13. Se ha asociado la presencia de un polimorfismo alélico de MTHFR con la aparición de esquizofrenia y trastorno bipolar de inicio temprano14. Cuadros de novo de trastorno bipolar y esquizofrenia pueden preceder a los síntomas somáticos. Estos casos representarían el 2,8% de los casos de este tipo de ENM15. Generalmente el diagnóstico es temprano a través de los síntomas neurológicos, como hipotonía, retraso en el desarrollo, microcefalia, epilepsia, trastornos de la marcha y de la coordinación, o síntomas graves como episodios recurrentes de apnea y coma16. Los trastornos esquizofrénicos se han descrito como posibles síntomas tardíos que se presentan con cuadros floridos que contrastan con el funcionamiento social previo17–19. Pueden aparecer alucinaciones polimórficas, a menudo visuales, interpretaciones delirantes, agresividad, ideación paranoide o catatonia20–22. Las alteraciones del comportamiento en estas ENM tienen una aparición generalmente insidiosa23, pero también se han descrito de aparición súbita tras una intervención quirúrgica24.
Mientras que el déficit de ácido fólico se ha asociado con ciertos cuadros de depresión25, el déficit de cobalamina se ha vinculado con la aparición de psicosis26,27.
El diagnóstico se realiza con una cromatografía en aminoácidos y una determinación de homocisteína. El tratamiento consiste en la administración de ácido fólico y vitamina B12 o dieta baja en metionina o rica en cisteína.
Trastornos del ciclo de la ureaEl metabolismo del ciclo de la urea consiste en la eliminación de nitrógeno por las organelas intracelulares. La ausencia de 1 de las 6 enzimas implicadas en este ciclo interrumpe su buen funcionamiento y causa amonemia. La prevalencia de los trastornos del ciclo de la urea (TCU) es de 1/8.000 nacimientos. La gravedad de los trastornos está relacionada con la magnitud del déficit enzimático. Existen formas atenuadas que generalmente combinan náuseas, vómitos y cefaleas en pacientes expuestos a alto consumo de proteínas28. Los corticoides y el ácido valproico agravan los síntomas29. Los signos psiquiátricos son frecuentes y pueden consistir en trastornos del estado de ánimo o episodios alucinatorios auditivos o visuales30. Su curso puede ser agudo o subagudo31,32.
Se cuenta con algunos reportes de casos de pacientes psiquiátricos que presentaban síntomas agudos y muy intensos, como estados de agitación, confusión y pérdida de autonomía, coma y convulsiones33,34.
La combinación de un cuadro agudo de alucinaciones visuales y vómitos en un contexto de toma de medicamentos o de régimen hiperproteico debe apuntar a un TCU, por ejemplo, en personas que consumen suplementos hiperproteicos. Se debe tener especial cuidado si surgen manifestaciones psiquiátricas tras la toma de ácido valproico35,36. Para confirmar la sospecha diagnóstica, se puede determinar el amonio en sangre. Es importante que el diagnóstico se logre prontamente, debido al riesgo de desenlace fatal. El tratamiento consiste en restricción de la ingesta de proteínas37.
Porfiria agudaLas porfirias son un grupo de 8 enfermedades que causan acumulación de porfirina o sus precursores. Sus manifestaciones son intermitentes, neuroviscerales y cutáneas, y pueden irrumpir por separado o conjuntamente. La acumulación de ácido deltaaminolevulínico (ALA) y porfibilinógeno (PBG) se localiza principalmente en el hígado y la médula ósea. La prevalencia se estima en torno a 5,4/106. Los síntomas aparecen generalmente en la edad adulta, aunque existen reportes de casos en prepúberes38. Recientemente se ha reconocido una tríada sintomática constituida por dolor abdominal, neuropatía periférica y cambios mentales39. Las formas hepáticas agudas pueden tener manifestaciones gastrointestinales concomitantes con síntomas neurológicos y psiquiátricos. En fase aguda, se han reportado recurrencias de orden psiquiátrico en un 24-70% de los pacientes40–44. Los síntomas clínicos más frecuentes son ilusiones, alucinaciones, alteraciones del pensamiento o trastornos del humor, con predominio de manifestaciones depresivas, aunque se han reportado casos de desorientación, mutismo y ecolalia en adolescentes39. Algunos autores reportan que la presentación delirante puede darse hasta en el 40% de estos pacientes42. Por otro lado, pacientes ya diagnosticados pueden tener episodios psiquiátricos graves como intentos de suicidio durante una crisis aguda45. Algunos psicotrópicos pueden exacerbar las crisis46.
Crimlisk47 describió 3 casos ilustrativos de manifestaciones neuropsiquiátricas de porfirias, entre ellos el de 3 adultos que presentaban quejas somáticas al inicio del cuadro, como cefalea intensa, convulsiones, fiebre o dolor abdominal, precediendo al cuadro psiquiátrico. Uno de los casos fue diagnosticado durante un episodio de descompensación y dolor abdominal, y se pudo identificar altas concentraciones de ALA y PBG en orina. Hay que resaltar que los resultados de laboratorio pueden ser negativos, en particular en los periodos asintomáticos48.
La enfermedad debe sospecharse ante cuadros psicóticos polimorfos con intercríticos asintomáticos que cursan con quejas somáticas similares y recurrentes durante las crisis49. El diagnóstico definitivo se basa en determinaciones de ALA en sangre y PBG en orina. El tratamiento consiste en la inyección de hemina humana e infusiones de carbohidratos.
Enfermedad de WilsonLa enfermedad de Wilson es una entidad de carácter autosómico recesivo, causada por la mutación del gen ATP7B que codifica una proteína del transportador intracelular de cobre (Cpx-tipo ATPasa)50. La prevalencia se estima en 1/30.000 habitantes, aunque algunos estudios han encontrado una frecuencia alta (1/10.000) en poblaciones específicas51,52.
Los síntomas psiquiátricos pueden producirse en las fases precoces del desarrollo53. Se estima que la mitad de los pacientes cursan con trastornos psiquiátricos, y aproximadamente un 20% de ellos no presentan síntoma orgánico alguno54.
Las manifestaciones psiquiátricas se componen de 3 cuadros predominantes: cambios de personalidad, irritabilidad y comportamientos agresivos55. Se han descrito trastornos del humor con manifestaciones tanto depresivas como maniacas56 y, menos frecuente, una presentación similar a la esquizofrenia, con episodios graves de catatonia54.
En un estudio retrospectivo realizado en una muestra de 282 pacientes aquejados de enfermedad de Wilson, se encontró una frecuencia del 2,4% en la expresión de cuadros psiquiátricos57. Estudios previos habían reportado hasta un 10% de casos58. La existencia de alucinaciones se ha descrito en varios reportes59,60. El diagnóstico precoz es especialmente importante, ya que puede haber consecuencias cognitivas, escolares y académicas cuya gravedad puede atenuarse si se administra tratamiento oportuno61.
El tratamiento de los trastornos psicóticos representa un reto mayor en estos pacientes, ya que el uso de neurolépticos puede exacerbar los síntomas. Esta eventualidad puede servir de alarma para sospechar la enfermedad en ausencia de otros síntomas orgánicos, al igual que la exacerbación de efectos adversos de orden neurológico que se esperaría encontrar en menor medida con el uso de antipsicóticos de segunda generación62.
Se llega al diagnóstico con una resonancia magnética, que permite poner en evidencia las señales hiperdensas en el tálamo y los cuerpos lenticulados. La medición de cobre en sangre, o incluso la existencia del clásico anillo de Kayser-Fleischer en la exploración oftalmológica, permite un diagnóstico y una detección fácil, aunque demuestra que la enfermedad está en un estadio avanzado63. El tratamiento se basa en la quelación de cobre64. La terapia electroconvulsiva se ha demostrado eficaz en caso de síntomas intensos o efectos secundarios de los neurolépticos65.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo CLa de Niemann-Pick es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por depósitos de esfingomielina en diferentes órganos. La de tipo C (NPC) cursa con alteraciones del procesamiento celular y el transporte de lipoproteínas de baja densidad. Se asocia con la mutación de NPC1 en el 95% de los casos y una mutación de NPC2 en el 4%66.
Estas mutaciones producen una anomalía del transporte de colesterol intracelular e inducen acumulación en el compartimento lisosomal. Los síntomas tempranos son en su mayoría neurológicos. Los neonatos pueden presentan ictericia, esplenomegalia, ascitis y enfermedades hepáticas o pulmonares graves por infiltración29. La presentación clásica surge durante la infancia media a tardía, con ataxia y parálisis supranuclear vertical de la mirada. Pueden coexistir con disartria, disfagia disfuncional, sordera o cataplexia. Aunque las insuficiencias sistémicas preceden generalmente a los síntomas psiquiátricos, se reporta un 15% de pacientes cuyos síntomas tardíos fueron cataplexia con o sin narcolepsia, desorientación, psicosis o demencia progresiva, incluso después de los 70 años. Los síntomas psicóticos incluyen ilusiones paranoides, alucinaciones auditivas o visuales y alteraciones del pensamiento con ideas de referencia67. Otras manifestaciones psiquiátricas tardías incluyen trastornos bipolares o trastorno obsesivo-compulsivo66. Cuando dichos síntomas son los primeros en aparecer, puede ser una oportunidad excepcional para la identificación de la enfermedad y su tratamiento precoz.
Se han reportado algunos casos de trastornos en el espectro de la esquizofrenia sin signos neurológicos en pacientes adolescentes o adultos68,69 y trastornos del espectro autista70,71. En la mayoría de los casos, las alucinaciones visuales son un síntoma que ocupa una parte muy importante de la queja subjetiva del paciente72. Uno de los signos en que se debe hacer más énfasis es la parálisis supranuclear de la mirada, ya que se trata de un signo temprano y presente en casi todos los casos73. Para evaluarlo, se pide al paciente que siga el dedo del examinador con la mirada, pero no es capaz de hacerlo sin guía, espontáneamente74.
El diagnóstico se realiza mediante biopsia de la piel y cultivo de fibroblastos, secuenciación de ADN para la búsqueda de mutaciones de NPC1 o NPC2 o detección de oxisteroles29. Entre las opciones terapéuticas, está el uso de antiinflamatorios no esteroideos solos o en combinación con miglostat. Este medicamento, aunque no es curativo, ha mostrado un efecto de desaceleración en la evolución de la enfermedad75.
Xantomatosis cerebrotendinosaLa XCT es una enfermedad que afecta a la síntesis de ácidos biliares y la causa una mutación autosómica recesiva en CYP27A1. Induce trastornos en la enzima mitocondrial P450 esterol 27-hidroxilasa, lo que conlleva una acumulación de colestanol en varios tejidos viscerales, incluido el cerebro, y la formación de xantomas76. La prevalencia se ha estimado en 1/50.000 en población caucásica, pero otros autores han reportaron una prevalencia de hasta 8,7/10.000 dependiendo del tipo de mutación77,78.
La presentación clínica es variable e incluye diarrea crónica de inicio en la infancia junto con retardo psicomotor, cataratas juveniles y trastornos neurológicos progresivos como epilepsia y parkinsonismo79. En las formas que se presentan en la adolescencia, aparecen en primer plano los signos neurológicos como paraparesia espástica progresiva, ataxia cerebelosa y polineuropatía, además de un deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos80,81. Los xantomas tendinosos son un signo claro que debe inducir la sospecha diagnóstica. La resonancia magnética muestra una típica señal hiperdensa de los núcleos dendríticos en el cerebelo76.
Los episodios agudos se han descrito como brotes de tipo esquizofreniforme, aunque es más frecuente la agitación psicomotora, el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDHA) y el deterioro cognitivo82. Se ha observado un patrón bimodal/bitemporal en el surgimiento de estos síntomas: brotes tempranos bajo la forma de trastornos inespecíficos del comportamiento y la personalidad, junto con dificultades de aprendizaje o retraso mental, y fases tardías expresadas como una demencia con síntomas de frontalización, recrudescencia de trastornos del comportamiento, la personalidad o el humor e incluso manifestaciones psicóticas con gran desorganización del pensamiento83. La confirmación diagnóstica se realiza identificando la mutación de CYP27A1 y la medición del colestanol plasmático84. El tratamiento se basa en el ácido quenodesoxicólico, que es más eficaz cuanto antes se instaure85. Cambios en el régimen dietario pueden influir en la prevención de la degradación del cuadro 81.
DiscusiónLos trastornos del espectro de la esquizofrenia se asocian con variadas enfermedades, neurológicas, inmunitarias, neurometabólicas, genéticas y endocrinas. Sin embargo, la búsqueda de trastornos orgánicos en las enfermedades psiquiátricas no suele ser una prioridad, aunque debería ser sistemática, particularmente en niños. Aún queda mucho por conocer sobre la prevalencia de los trastornos orgánicos en este grupo de pacientes. Se conoce que la prevalencia de la esquizofrenia en población general es de alrededor del 1%, pero se desconoce la incidencia de los factores etiológicos asociados13,18,20,86. En algunas series de casos, las formas de aparición temprana de trastorno esquizoafectivo muestran una elevada asociación con etiologías orgánicas subyacentes87. Síntomas psiquiátricos graves, como los estados catatónicos de niños y adolescentes, en su mayoría relacionados con trastornos esquizofrénicos, concurren con enfermedades orgánicas en un 10-15% de los casos reportados88. En este sentido, hay que tener en cuenta las asociaciones genéticas como la microdeleción 22q11, presente en un 1-2% de los pacientes esquizofrénicos89,90.
Una de las mayores dificultades radica en la distinción entre causalidad y comorbilidad91. La presencia de síntomas psiquiátricos en poblaciones pediátricas puede desanimar a los clínicos en la exploración de signos neurológicos importantes, desorientar el diagnóstico y motivar un retraso en la detección de la enfermedad orgánica subyacente92,93.
Teniendo en cuenta la base de datos encontrados en la literatura, se propone una lista de signos de alerta que pueden ayudar al clínico a orientar la búsqueda de una enfermedad de evolución crónica orgánica, en particular una ENM:
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Resistencia al tratamiento con antipsicóticos.
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Respuesta paradójica a antipsicóticos.
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Efectos adversos graves y de carácter neurológico después de administrar algún tipo de antipsicótico: acinesia, distonía, disartria, ataxia, crisis convulsivas, catatonia, alteraciones del estado de conciencia y coma.
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Instalación rápida de trastornos psiquiátricos en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o retraso de desarrollo.
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Síntomas psiquiátricos de inicio temprano junto con retraso mental o deterioro cognitivo progresivo en niños con desarrollo normal previo, ya que el deterioro cognitivo no está asociado directamente con esquizofrenia juvenil.
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Aparición de catatonia asociada con elementos de atipicidad.
Una evaluación biológica de la detección de anomalías neurometabólicas sería recomendable para todos los pacientes, particularmente en caso de una alta sospecha de ENM, y de mayor relevancia en niños y preadolescentes94.
ConclusionesEl estudio de la literatura muestra que no es raro que ciertas enfermedades orgánicas, como las ENM, puedan estar asociadas con trastornos psiquiátricos, particularmente los trastornos del espectro de la esquizofrenia. Por lo tanto, es muy importante detectar pronto estos cuadros, especialmente cuando son afecciones tratables o susceptibles de mejoría, como en el caso de las ENM. La utilidad de la exploración sistemática de elementos de atipicidad en los trastornos psiquiátricos es indispensable tanto por su utilidad en salud pública como por ser un derecho legítimo de los pacientes con síntomas psiquiátricos, a quienes se puede proporcionar una mejor calidad de vida. Se requieren más estudios en población de América Latina para conocer mejor las implicaciones en nuestra población local.
Conflicto de interesesNinguno.
