Reevaluación del comportamiento del curso temporal del efecto de propofol descrito por el modelo farmacocinético de Schnider

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La validaci&#243;n de estos modelos cin&#233;ticos ha sido ampliamente comunicada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de calcular las Cp en los TCI&#44; existe la opci&#243;n de representar la relaci&#243;n entre las Cp y el efecto &#40;Ce&#41; durante las fases en las que se disocian ambas concentraciones &#40;inducci&#243;n&#44; cambio de plano&#44; decaimiento&#41;&#46; Se da entonces tambi&#233;n la opci&#243;n denominada &#171;TCI a sitio efecto&#187; como una aproximaci&#243;n l&#243;gica y &#250;til para titular el efecto anest&#233;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Para ello se incluye en el modelo FC una constante de primer orden&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#44; que unifica la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> es una constante espec&#237;fica para cada modelo cin&#233;tico de f&#225;rmaco por lo que no es posible trasladar el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> asociado a una cin&#233;tica a otro modelo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1998&#44; Schnider<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> public&#243; el modelo que se considera m&#225;s completo y explica que la cin&#233;tica de propofol es marcada por la edad&#44; talla&#44; peso y masa magra&#46; Schnider se&#241;ala que la temporalidad de instalaci&#243;n del efecto se representa con un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 0&#44;46&#160;min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#44; o un T1&#47;2&#160;<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 1&#44;5&#160;min y un tiempo de efecto m&#225;ximo postbolo &#40;T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> del ingl&#233;s &#171;time to peak effect&#187;&#41; de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio reciente Sep&#250;lveda et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> muestran que los valores de Ce calculados al momento de la p&#233;rdida de la conciencia por los modelos de Marsh<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> &#40;incluido en Diprifusor Astra Zeneca&#41;&#44; Marsh modificado por Stuys<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;incluido en Base Primea Orchestra Fresenius Kabi que usa el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; o del modelo Schnider son significativamente diferentes si se realiza una inducci&#243;n r&#225;pida o lenta a una misma condici&#243;n farmacodin&#225;mica &#40;BIS&#8764;70&#41;&#46; La conclusi&#243;n es que el valor de Ce de las inducciones r&#225;pidas no resulta &#250;til para proyectar el requerimiento del mantenimiento anest&#233;sico del paciente&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la intenci&#243;n de aclarar esta confusi&#243;n y asumiendo que el modelo farmacocin&#233;tico de Schnider es el m&#225;s completo al incorporar m&#225;s covariables en su dise&#241;o&#44; nos propusimos reevaluar el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de propofol para este modelo usando un m&#233;todo param&#233;trico tradicional de modelizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y m&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio se realiz&#243; en pacientes ASA&#160;I y II&#44; programados para cirug&#237;a electiva&#44; con aprobaci&#243;n del Comit&#233; Cient&#237;fico y &#201;tico de la Facultad de Medicina&#44; Cl&#237;nica Alemana&#44; Universidad del Desarrollo&#44; Santiago &#40;Chile&#41; con previo consentimiento informado firmado por el paciente durante la evaluaci&#243;n preoperatoria&#46; Se excluy&#243; a aquellos pacientes con enfermedades neurol&#243;gicas&#44; embarazadas y pacientes en tratamiento con psicotropos&#44; incluyendo alcohol&#44; en las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h previas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes se us&#243; monitorizaci&#243;n est&#225;ndar con presi&#243;n arterial no invasiva&#44; ECG y pulsoximetr&#237;a &#40;monitor Datex AS3&#44; Datex&#44; Helsinki&#44; Finlandia&#41;&#46; La evaluaci&#243;n del efecto de propofol se realiz&#243; con monitor BIS A-2000 &#40;Aspect Medical Systems&#44; Inc&#46;&#44; Norwood&#44; MA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#44; con un sensor de 4 electrodos instalados como recomienda el fabricante&#46; Se evalu&#243; adem&#225;s la p&#233;rdida de conciencia &#40;LOC&#41; que se defini&#243; como la falta de respuesta a &#243;rdenes verbales evaluada cada 10&#160;s durante la inducci&#243;n&#46; Se instal&#243; una v&#237;a venosa de calibre 18 en la flexura del brazo inh&#225;bil para la administraci&#243;n de volumen y propofol&#46; La conexi&#243;n de propofol se instal&#243; lo m&#225;s proximal posible para minimizar el espacio muerto&#46; Este fue administrado por una bomba DPS conectada a una base A &#40;Fresenius Vial Infusion System&#44; Br&#233;zins&#44; Francia&#41; y controlado por el software Anestfusor Pro Series II instalado en un ordenador port&#225;til Compact Armada 7200 comunicado a la base A por una interfase RS232&#46; El software Anestfusor Pro Series II &#40;<a href="http://www.smb.cl/en/anestfusor_serie2_proen.html">http&#58;&#47;&#47;www&#46;smb&#46;cl&#47;en&#47;anestfusor&#95;serie2&#95;proen&#46;html</a>&#41; recupera los datos de BIS cada segundo e incorpora los algoritmos necesarios para administrar propofol en TCI plasma o efecto&#46; En este caso Anestfusor control&#243; la perfusi&#243;n seg&#250;n el c&#225;lculo de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica usando los par&#225;metros cin&#233;ticos del modelo tricompartimental publicado por Schnider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el procedimiento todos los pacientes recibieron ox&#237;geno FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 50&#37; con una m&#225;scara facial&#46; Luego de tener una se&#241;al de BIS con un &#237;ndice de calidad de se&#241;al mayor de 90&#37; y una impedancia menor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>k&#937;&#44; se inici&#243; una perfusi&#243;n de propofol en TCI modelo Schnider con diana 12 &#956;g&#47;ml para ser alcanzada en 4&#160;min&#46; Despu&#233;s de los 4&#160;min de perfusi&#243;n&#44; y alcanzada la diana propuesta y un BIS menor de 50&#44; se suspendi&#243; la administraci&#243;n de propofol y se dej&#243; despertar espont&#225;neamente al paciente&#46; Se obtuvo as&#237; una curva de BIS dormir-despertar completa que se relacion&#243; con los valores plasm&#225;ticos calculados para obtener la representaci&#243;n de concentraci&#243;n en el sitio efector&#46; Se program&#243; apoyo hemodin&#225;mico con efedrina o asistencia respiratoria si se produc&#237;a hipotensi&#243;n arterial o apnea&#47;desaturaci&#243;n arterial de ox&#237;geno&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al despertar se evalu&#243; la recuperaci&#243;n de la conciencia &#40;ROC&#41;&#44; que se defini&#243; como la respuesta positiva del paciente al ser llamado por su nombre que se realiz&#243; cada 10&#160;s desde que se alcanz&#243; un BIS de 60&#46; Los tiempos al momento de LOC y ROC fueron registrados junto a los valores de BIS y las Cp calculadas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los datos&#44; incluyendo la curva completa del efecto reflejada en el BIS desde el per&#237;odo basal hasta la recuperaci&#243;n de la conciencia y los valores de Cp calculados por el m&#233;todo de Schnider&#44; fueron almacenados por Anestfusor cada segundo en una planilla Excel Microsoft&#46; La concentraci&#243;n efecto de propofol de 5&#44;4&#160;&#956;g&#47;ml fue elegida de acuerdo a la bibliograf&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4</span></a> que la asocia a un LOC en el 95&#37; de los sujetos que permite observar una depresi&#243;n en el EEG adecuada para construir una completa curva de respuesta del BIS&#46; Esta concentraci&#243;n efectiva se alcanza con una Cp de 12&#160;&#956;g&#47;ml seg&#250;n Schnider&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terminado el estudio&#44; la anestesia continu&#243; de acuerdo a lo planificado para la cirug&#237;a por el anestesi&#243;logo a cargo&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">C&#225;lculo del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span></span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Normalmente&#44; posteriormente a un bolo o infusi&#243;n r&#225;pida existe un retraso entre la Cp y la manifestaci&#243;n del Ce&#46; Este retraso o hist&#233;resis es evidenciado en la relaci&#243;n concentraci&#243;n&#8211;efecto como un &#225;rea que se puede colapsar cambiando el valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#46; El mejor colapso conseguido define el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#46; Esto se realiza usando el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">K</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> objective function&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> del software PKPD Tools para Excel desarrollado por Charles Minto y Thomas Schnider &#40;www&#46;pkpdtools&#46;com&#41;&#46; Los c&#225;lculos se realizan usando la herramienta Solver de Excel &#40;Microsoft Corporation&#44; Redmond&#44; WA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para calcular la Ce se requiere la Cp calculada por el modelo de Schnider para cada paciente y la curva de respuesta individual al efecto&#46; Por medio de un an&#225;lisis matem&#225;tico de regresi&#243;n no lineal minimizando el cuadrado de las diferencias entre los valores de los efectos observados y predichos es posible obtener la <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para cada paciente y para la poblaci&#243;n&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido es el que mejor colapsa la hist&#233;resis de la Cp que representa la Ce&#46; El m&#233;todo param&#233;trico es descriptivo y no hay relaci&#243;n matem&#225;tica entre Ce y el efecto en el EEG&#46; Con este m&#233;todo&#44; se obtiene la concentraci&#243;n en el compartimento del sitio efecto que se asume como relacionada con la Cp de propofol calculada por el m&#233;todo de Schnider en el tiempo y es estimada despejando Ce en la ecuaci&#243;n&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tiempo de efecto pico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para un mismo f&#225;rmaco&#44; el tiempo de efecto pico &#40;T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&#41; es un par&#225;metro farmacodin&#225;mico independiente de la cin&#233;tica&#44; es decir&#44; el m&#225;ximo efecto obtenido posterior a un bolo se alcanza siempre a igual tiempo&#44; aunque cada modelo farmacocin&#233;tico calcule diferentes Cp para ese momento&#46; En este caso el tiempo de efecto pico es obtenido posterior a un bolo a m&#225;xima velocidad del perfusor entendiendo que ese es el contexto en que ser&#225; utilizado posteriormente con los sistemas TCI&#46; Se asume que tras el bolo de carga el efecto de propofol &#40;C<span class="elsevierStyleInf">e</span>&#41; se iguala a la Cp al momento del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> sin producir una &#171;sobrepresi&#243;n&#187; &#40;overshoot&#41; en el sitio de efecto&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> puede estimarse por 2 m&#233;todos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">inspecci&#243;n visual simulando a cada paciente usando el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido&#46; En nuestro caso con el editor de modelos de Anestfusor PRO&#46; Esta es la t&#233;cnica usada en nuestro estudio</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">otra opci&#243;n es con la t&#233;cnica matem&#225;tica para calcular <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a partir del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&#44; descrita por Minto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> donde la Ce al T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> se calcula con la ecuaci&#243;n&#58;</p></li></ul><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde A y &#955; son par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#46; Luego conociendo el valor Ce a T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de la ecuaci&#243;n 1&#44; resolvemos la ecuaci&#243;n 2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> al tiempo &#40;t&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&#46;<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ecuaci&#243;n se resuelve para cada paciente usando la funci&#243;n &#171;Solver&#187; de Excel &#40;Microsoft Corporation&#44; Redmond&#44; WA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46; Ambas t&#233;cnicas obtienen iguales resultados&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comparar los valores predichos por el modelo original y los resultantes del estudio se realiz&#243; un test de Student para muestras pareadas&#46; Para encontrar una diferencia de 20&#37; y una potencia de 90&#37; con una p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 se requer&#237;an 35 pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; para calcular la habilidad de predicci&#243;n entre la nueva Ce calculada y los respectivos valores de BIS se realiz&#243; un an&#225;lisis de Pearson evaluando la significaci&#243;n bilateral y tambi&#233;n el c&#225;lculo de predicci&#243;n &#40;Pk&#41; desarrollado por Smith et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> usando el PKDMACRO para Excel &#40;1996<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#44; Warren D&#46; Smith&#41;&#46; Los rangos Pk van de 0&#44;5 a 1&#44; donde un valor de Pk de 0&#44;5 significa que no hay habilidad predictiva &#40;50&#37; chance&#41; y un valor de Pk de 1 que la Ce siempre predice correctamente aumentos o disminuciones en el nivel de los valores de BIS&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados son presentados como promedios &#40;DE&#41; o medianas &#40;rango&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de los pacientes y datos generales se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se obtuvieron 26&#46;627 valores de BIS y sus respectivas Cp calculadas&#46; El valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido fue 0&#44;144 &#40;&#177;&#160;0&#44;048&#41; min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; No hubo diferencias en el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> seg&#250;n el sexo pero s&#237; por edad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26 &#8722; &#91;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0022&#93;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; que se ve reflejada en un valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a los 18 a&#241;os de 0&#44;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> y a los 90 a&#241;os de 0&#44;062<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46; Con el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido aplicado a cada paciente y promediando la poblaci&#243;n&#44; se obtiene un valor poblacional de T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 3&#44;16 &#40;2&#44;20-4&#44;38&#41;&#160;min&#46; La variabilidad de este T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> es consecuente al cambio del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> con la edad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra los valores de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#44; T1&#47;2<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> para diferentes edades&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento del BIS en el tiempo se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra el mejor colapso de la hist&#233;resis de la Cp para estimar el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra la relaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> en relaci&#243;n con la edad y la ecuaci&#243;n que representa este cambio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LOC se produjo a los 144&#160;s de iniciada la perfusi&#243;n con un BIS de 77 &#40;&#177;9&#44;63&#41; lo que para el modelo original represent&#243; una Ce de 5&#44;9 &#40;&#177;1&#44;37&#41; &#956;g&#47;ml y para el modelo obtenido en el estudio de 2&#44;3 &#40;&#177;0&#44;36&#41;&#160;&#956;g&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; La ROC se observ&#243; a un BIS de 74 &#40;&#177;6&#44;3&#41; con una Ce calculada por m&#233;todo de Schnider de 1&#44;08 &#40;&#177;0&#44;32&#41;&#160;&#956;g&#47;ml y para nuestro estudio de 2&#44;0 &#40;&#177;0&#44;65&#41;&#160;&#956;g&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; No hubo diferencia significativa entre el valor Ce LOC y ROC para el nuevo modelo descrito&#44; ni para el BIS a los mismos momentos pero s&#237; lo hubo para la Ce calculada del modelo original &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento predictivo &#40;Pk Smith&#41; para el nuevo modelo fue de 0&#44;9 &#40;&#177;0&#44;03&#41; frente a 0&#44;78 &#40;&#177;0&#44;06&#41; del modelo original &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; mostrando alta correlaci&#243;n entre BIS y el nuevo modelo sitio efecto&#46; La correlaci&#243;n bilateral de Pearson fue 0&#44;8 para el modelo modificado y solo 0&#44;593 para el original para los respectivos valores de BIS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio utilizamos un m&#233;todo cl&#225;sico de obtenci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> para el modelo FC calculado por el m&#233;todo de Schnider&#46; Los resultados muestran valores significativamente diferentes al modelo original&#44; con mejor grado de predicci&#243;n y asociaci&#243;n a condiciones EEG similares &#40;valor del BIS&#41; tanto en la inducci&#243;n como durante el despertar&#46; Un segundo hallazgo es que el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> y su consecuente T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> var&#237;a a medida que el paciente envejece&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos FC compartimentales convencionales asumen err&#243;neamente una mezcla instant&#225;nea en el compartimento central&#44; produciendo una predicci&#243;n defectuosa de la Cp en los primeros minutos&#44; afectando la descripci&#243;n del modelo farmacodin&#225;mico&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#44; que es un concepto que unifica la FC con la FD&#44; se ve afectado por ese error de predicci&#243;n&#46; Cuando hacemos inducciones r&#225;pidas&#44; como son los bolos manuales&#44; se produce un mayor error en la descripci&#243;n que al usar velocidades de inducci&#243;n m&#225;s lentas&#44; debido a la mayor disociaci&#243;n entre la Cp y el efecto&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia de resultados con el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> incluido en el modelo de Schnider es probablemente producto de la metodolog&#237;a con que se extrajeron los datos&#46; Ese estudio fue hecho con bolos manuales y perfusiones una hora posterior y con an&#225;lisis del EEG complejo&#44; no usado en cl&#237;nica&#46; Las experiencias usando TCI muestran que el curso de la Ce predicha por este modelo ser&#237;a muy r&#225;pido&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para obtener el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de propofol se han validado diversos m&#233;todos&#44; entre ellos las curvas concentraci&#243;n efecto versus respuesta que incluyen datos completos desde la inducci&#243;n hasta el despertar&#44; las cuales usamos en este caso aplicando un m&#233;todo param&#233;trico ampliamente conocido y validado&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como m&#233;todo alternativo para calcular el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> se ha propuesto la t&#233;cnica del T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> posterior a un bolo&#46; Este &#250;ltimo m&#233;todo fue introducido por Shafer y Gregg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y tendr&#237;a la ventaja de ser un descriptor independiente de la cin&#233;tica&#46; Es decir&#44; cualquier modelo cin&#233;tico utilizado para calcular las Cp el valor T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> debiera resultar igual&#46; Este m&#233;todo asume que el punto de corte &#40;pseudoequilibrio&#41; entre la Cp y el efecto permite&#44; sin requerir una completa curva de efecto&#44; calcular el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#46; La limitaci&#243;n de este m&#233;todo es que solo ha sido validado compar&#225;ndolo con los m&#233;todos tradicionales para bloqueantes neuromusculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> pero no para hipn&#243;ticos&#46; Otro de los cuestionamientos&#44; que es altamente sugerente&#44; es que el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> ser&#237;a afectado por la velocidad de administraci&#243;n&#44; impactando en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido&#46; De todas formas es un m&#233;todo que permite hacer comparaciones entre los modelos siempre y cuando se estandaricen las condiciones de estudio&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de propofol&#44; el valor de T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min obtenido por m&#233;todo de Schnider posterior a un bolo manual de 20&#160;s ha producido gran controversia explicada precisamente por no corresponder al escenario del TCI&#46; El otro modelo comercial de Marsh incluido en el TCI Diprifusor&#44; describe un T1&#47;2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 3&#44;6&#160;min y un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 14&#160;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Doufas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> describen que una velocidad de infusi&#243;n menor a 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;h no tendr&#237;a influencia en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#44; pero Doufas al utilizar las velocidades m&#225;ximas de las infusoras &#40;1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;h&#41; y no bolos manuales como Schnider&#44; obtuvo un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 2&#44;7&#160;min&#44; bastante cercano a nuestros resultados&#46; La inyecci&#243;n de un bolo por el perfusor est&#225; limitado por la restricci&#243;n f&#237;sica a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en 30&#160;s diferenci&#225;ndose en mucho del modelo de trabajo de Schnider&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio&#44; extraemos un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a una velocidad menor que la m&#225;xima permitida por el perfusor asumiendo que no tendr&#237;a impacto sobre el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> seg&#250;n Doufas&#44; y permitiendo evaluar mejor la progresi&#243;n del efecto&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparando adem&#225;s el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido por los m&#233;todos tradicionales con el resultante de un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> original de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; obtenemos una diferencia significativa 0&#44;36 frente a 1&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; En nuestro caso del valor T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&#44; extra&#237;do de la conversi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> a T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&#44; se obtiene un valor poblacional promedio de 3&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Si el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> es un valor FC independiente debiera concordar con el de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min reportado con el m&#233;todo de Schinder&#44; pero nuestro resultado difiere significativamente&#44; concordando m&#225;s con el propuesto por Doufas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparece en nuestros resultados un hallazgo adicional no descrito antes en pacientes adultos en las cin&#233;ticas de propofol&#58; que un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> variable con la edad hace variar el T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> de 3 a 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min para las edades extremas&#46; Esto s&#237; fue descrito en poblaci&#243;n pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Schnider describe un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de valor fijo pero con un T<span class="elsevierStyleInf">pico</span> que tiene una peque&#241;a variaci&#243;n debida al modelo cin&#233;tico&#44; producto de una transferencia mayor a V2 en pacientes de m&#225;s edad&#44; enlenteciendo por esa raz&#243;n el equilibrio&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado pr&#225;ctico de nuestro estudio es que la masa total infundida para inducir es mayor que la descrita por Schnider&#44; producto del equilibrio m&#225;s tard&#237;o que produce un mayor impacto de la distribuci&#243;n y exige al modelo una mayor masa compensatoria&#46; En un paciente tipo de 45 a&#241;os&#44; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; el bolo de carga para alcanzar una diana de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml ser&#237;a de 104&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg del modelo modificado y solo de 51&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg que aporta el original&#44; a nuestro entender insuficiente para ese paciente&#46; El modelo modificado alcanza el equilibrio a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#44; un minuto m&#225;s tarde de lo descrito por el m&#233;todo de Schnider&#44; y aun as&#237;&#44; a pesar de que el modelo de Schnider reinicia antes la perfusi&#243;n&#44; a los 2&#58;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min solo ha administrado 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; El efecto cl&#237;nico es que&#44; por el m&#233;todo de Schnider&#44; a una diana fija de inducci&#243;n y mantenimiento contin&#250;a descendiendo el BIS aun encontr&#225;ndose en un te&#243;rico pseudoequilibrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio presenta la debilidad de no haber medido niveles plasm&#225;ticos asociados&#44; pero dado que el modelo de Schnider es un modelo validado por instancias reguladoras no lo consideramos imprescindible para mostrar nuestros resultados&#46; Es probable que evaluando un modelo completo FC&#47;FD se pueda confirmar nuestro hallazgo&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de reacci&#243;n del BIS podr&#237;a tambi&#233;n ser considerado en el an&#225;lisis&#44; pero en realidad no se sabe exactamente cu&#225;nto es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y consideramos que si las decisiones cl&#237;nicas se hacen a partir del n&#250;mero que aporta el monitor&#44; debemos usar ese valor de trabajo&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ahora se requieren m&#225;s estudios integrando una poblaci&#243;n amplia en edades para validar nuestros hallazgos&#44; idealmente incluyendo datos FD&#44; para optimizar el modelo cin&#233;tico de Schnider&#46; De hecho el modelo de Schnider original incluye escasos pacientes mayores&#44; que le den solidez al <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtenido como covariable significativa&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de la edad es un hecho asumido intuitivamente por los anestesi&#243;logos&#44; tanto en la disminuci&#243;n de la dosis como en el mayor tiempo que se debe esperar para evidenciar el efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#44; pero el modelo FC y efector de Schnider ha sido escasamente evaluado en pacientes ancianos y nuestros resultados podr&#237;an ser diferentes si el modelo cin&#233;tico no fuera adecuado&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; este estudio construido en un escenario m&#225;s cercano a la pr&#225;ctica cl&#237;nica del TCI&#44; encuentra un equilibrio plasma-efecto m&#225;s lento para el modelo FC de propofol de Schnider que el descrito en el modelo original y que adem&#225;s se ve impactado por la edad del paciente&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La constante de primer orden que representa el equilibrio entre el plasma y el sitio efector <span class="elsevierStyleItalic">&#40;k</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">e0</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> unifica la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia de un f&#225;rmaco&#46; Esta constante se extrae para cada modelo farmacocin&#233;tico espec&#237;fico y nos permite predecir el curso temporal del efecto en las perfusiones que usan TCI&#46; El modelo PKPD de propofol publicado por Schnider et al&#46; calcula un <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de 0&#44;456<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> con un correspondiente tiempo de efecto m&#225;ximo &#40;t peak&#41; de 1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; El objetivo de este estudio fue reevaluar el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> predicho por Schnider&#44; con datos de una curva de efecto completa obtenida con control del BIS&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pacientes programados para cirug&#237;a electiva&#44; con monitorizaci&#243;n est&#225;ndar y BIS XP&#44; recibieron una perfusi&#243;n de propofol en modo TCI para alcanzar una diana plasm&#225;tica de 12 &#956;g&#47;ml en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Alcanzada esta&#44; se deten&#237;a la perfusi&#243;n y se obten&#237;a una curva completa de efecto &#40;p&#233;rdida y recuperaci&#243;n de la conciencia&#41;&#46; El programa Anestfusor &#40;Universidad de Chile&#41; fue usado para controlar los infusores y calcular las concentraciones seg&#250;n el modelo farmacocin&#233;tico de Schnider&#44; y adem&#225;s guardar los datos de BIS cada segundo&#46; La p&#233;rdida &#40;LOC&#41; y la recuperaci&#243;n de la conciencia &#40;ROC&#41; fue evaluada y registrada&#46; Usando un m&#233;todo param&#233;trico tradicional con el programa <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> objectfix de PKPD tools&#44; se extrajo el <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> de cada individuo y de la poblaci&#243;n&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Treinta y cinco pacientes adultos sanos &#40;entre 18 y 90 a&#241;os&#41; fueron evaluados &#40;21 varones y 14 mujeres&#41; se obtuvo 1&#46;001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>182 datos EEG y sus correspondientes concentraciones plasm&#225;ticas calculadas&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> poblacional obtenido fue de 0&#44;144<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;048&#44; muy diferente del original &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Este valor corresponde a un t peak de 2&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; El rendimiento predictivo &#40;Pk&#41; para el nuevo modelo fue 0&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03 pero solo 0&#44;78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06 para el original &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Partiendo de un BIS basal de 95&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;34&#44; el BIS a LOC fue 77&#44;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;6 y al ROC de 74&#44;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;3 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;027&#41;&#46; La Ce calculada en el modelo original para LOC y ROC fue de 5&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;35 y 1&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32 &#956;g&#47;ml respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y 2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;63 y 2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;65 &#956;g&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ns&#41; para el nuevo modelo&#46; Los valores entre LOC&#47;ROC fueron significativamente diferentes entre los 2 modelos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; No se encontraron diferencias de sexo en el valor del <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#44; pero s&#237; se observ&#243; un impacto de la edad en el valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26-&#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0022&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las relaciones entre las concentraciones plasm&#225;ticas predichas por el modelo farmacocin&#233;tico de Schnider y el efecto observado en el BIS fueron mejor caracterizadas con un valor de <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> m&#225;s peque&#241;o &#40;t1&#47;2 <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> m&#225;s lento&#41; que el del modelo original y con un impacto de la edad antes no descrito&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The first order plasma&#8211;effect-site equilibration rate constant <span class="elsevierStyleItalic">&#40;k</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">e0</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> links the pharmacokinetics &#40;PK&#41; and pharmacodynamics &#40;PD&#41; of a given drug&#46; This constant&#44; calculated for each specific PK drug model&#44; allowed us to predict the course of the effect in a target controlled infusion &#40;TCI&#41;&#46; The PK-PD model of propofol&#44; published by Schnider et al&#46;&#44; calculated a <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value of 0&#46;456<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> and a corresponding time to peak effect &#40;t peak&#41; of 1&#46;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; The aim of this study was to reevaluate the <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value for the predicted Schnider model of propofol&#44; with data from a complete effect curve obtained by monitoring the bispectral index &#40;BIS&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The study included 35 healthy adult patients &#40;18-90 years&#41; scheduled for elective surgery with standard monitoring and using the BIS XP<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Aspect&#41;&#44; and who received a propofol infusion to reach a plasma target of 12 &#956;g&#47;ml in 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; The infusion was then stopped&#44; obtaining a complete effect curve when the patient woke up&#46; The Anestfusor&#8482; &#40;University of Chile&#41; software was used to control the infusion pumps&#44; calculate the plasma concentration plotted by Schnider PK model&#44; and to store the BIS data every second&#46; Loss &#40;LOC&#41; and recovery &#40;ROC&#41; of consciousness was assessed and recorded&#46; Using a traditional parametric method using the &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> Objective function&#8221; of the PK-PD tools for Excel&#44; the individual and population <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> was calculated&#46; Predictive Smith tests &#40;Pk&#41; and Student <span class="elsevierStyleItalic">t</span> test were used for statistical analysis&#46; A <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;05 indicated significance&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The evaluation included 21 male and 14 female patients &#40;18 to 90 years&#41;&#46; We obtained 1&#44;001 &#40;&#177;182&#41; EEG data and the corresponding calculated plasma concentration for each case&#46; The population <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> obtained was 0&#46;144<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;048&#41;&#44; very different from the original model &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;001&#41;&#46; This value corresponds with a t peak of 2&#46;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; The predictive performance &#40;Pk&#41; for the new model was 0&#46;9 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41;&#44; but only 0&#46;78 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;06&#41; for the original &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;001&#41;&#46; With a baseline BIS of 95&#46;8 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;34&#41;&#44; the BIS at LOC was 77&#46;48 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#46;6&#41; and 74&#46;65&#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#46;3&#41; at ROC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;027&#41;&#46; The calculated Ce in the original model at LOC and ROC were 5&#46;9 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;35&#41;&#47;1&#46;08 &#956;g&#47;ml &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;32&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;001&#41;&#44; respectively&#44; and 2&#46;3 &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;63&#41;&#47;2&#46;0 &#956;g&#47;ml &#40;SD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;65&#41; &#40;NS&#41; for the new model&#46; The values between LOC&#47;ROC were significantly different between the 2 models &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;001&#41;&#46; No differences in <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value were found between males and females&#44; but in the new model the <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> was affected by age as a covariable &#40;0&#46;26-&#91;age<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0022&#93;&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;05&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The dynamic relationship between propofol plasma concentrations predicted by Schnider&#39;s pharmacokinetic model and its hypnotic effect measured with BIS was better characterized with a smaller <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span> value &#40;slower t&#189; <span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&#41; than that present in the original model&#44; with an age effect also not described before&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sexo &#40;var&#243;n&#47;mujer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">21&#47;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Peso &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;48&#8211;117&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Talla &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">170 &#40;149&#8211;198&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PA media basal &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97 &#40;76&#8211;108&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC basal &#40;lat&#47;min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73 &#40;64&#8211;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BIS basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95 &#40;89&#8211;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Total valores BIS por caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;001 &#40;&#177;182&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Valor m&#237;nimo de BIS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;19&#8211;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Duraci&#243;n del periodo de estudio &#40;min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;5 &#40;12&#44;9&#8211;23&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Original&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Significaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;456&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;144 &#40;&#177;0&#44;048&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Predictibilidad Pk&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;78 &#40;&#177;0&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">BIS al LOC&#47;ROC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77&#44;48 &#40;&#177;9&#44;6&#41;&#47;74&#44;65 &#40;&#177;6&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;027&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ce al LOC&#47;ROC &#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;9 &#40;&#177;1&#44;37&#41;&#47;1&#44;08 &#40;&#177;0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3 &#40;&#177;0&#44;63&#41;&#47;2&#44;0 &#40;&#177; 0&#44;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#47;NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26-&#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0022&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T<span class="elsevierStyleInf">pico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">K</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">T1&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">k</span><span class="elsevierStyleInf">e0</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Reevaluación del comportamiento del curso temporal del efecto de propofol descrito por el modelo farmacocinético de Schnider

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