Los bifosfonatos son considerados actualmente un tratamiento de primera elección de la enfermedad osteoporótica. Su reconocida eficacia antifractura en todos los tipos de osteoporosis y su presencia en el mercado desde hace varios años, hacen que sean los fármacos de uso más extendido para el tratamiento de la enfermedad. En la última década han aparecido una serie de efectos adversos relacionados con esta medicación que han encendido la voz de alarma sobre la conveniencia o no de mantener el tratamiento continuado con estos fármacos durante un largo período de tiempo. Entre estos efectos se encuentra la aparición de una serie de fracturas consideradas atípicas por su localización y apariencia radiológica que se manifiestan en pacientes tratados de forma crónica con bifosfonatos. Estas fracturas que comparten una serie de características clínicas comunes, no cumplen el clásico perfil de la fractura por fragilidad osteoporótica. La prolongada inhibición del remodelado óseo podría ser el sustento fisiopatológico para su explicación, aunque todavía no está claramente establecida esta relación causal. El objetivo del presente trabajo es doble, por un lado presentar cuatro casos clínicos propios de fracturas atípicas relacionadas con la administración de estos fármacos y, por otro, realizar en base a ellos una revisión bibliográfica de esta entidad patológica, para intentar esclarecer cuál es la situación real del problema y determinar si es necesario establecer algún tipo de recomendaciones terapéuticas, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas, ante este tipo de fracturas.
Bisphosphonates are currently considered first choice treatment of osteoporotic disease. Its proven anti-fracture effect in all types of osteoporosis and its presence on the market for many years, make them the most widely used drugs for the treatment of this disease. A number of adverse effects associated with this medication have appeared over the past 10 years or so have caused concern on whether or not to maintain a continued treatment with these drugs over a long period of time. These side effects include a series of fractures, considered atypical because of their location and radiological appearance, which occur in patients treated long-term with bisphosphonates. These fractures, that share a number of common clinical features, do not meet the classic profile of osteoporotic fragility fractures. Prolonged inhibition of bone remodelling could be the pathophysiological basis for his explanation, although this causal relationship is not yet clearly established. The objective of this paper is two-fold, on the one hand to present four clinical cases of atypical fractures related with long-term administration of these drugs and, on the other, to perform a literature review of this pathological entity, in an attempt to clarify what is the real status of this problem and whether it is necessary to establish both surgical and non-surgical therapeutic recommendations for these types of fractures.
Los bifosfonatos son considerados el tratamiento estándar de la osteoporosis, con el alendronato y el risedronato como fármacos de primera elección1. Ambos fármacos han demostrado eficacia en la reducción de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis. Además, están indicados como fármacos de preferencia en la osteoporosis del varón y en la osteoporosis esteroidea1,2.
Desde hace unos años se ha suscitado el debate sobre si la profunda supresión del remodelado óseo que estos fármacos inducen podría tener un efecto negativo sobre la resistencia mecánica del hueso, sobre todo a partir de los 4 años de tratamiento continuado3. En el año 2005 se publicaron los primeros casos de una serie de fracturas, definidas como atípicas por no cumplir el clásico perfil de la fractura por fragilidad osteoporótica, que resultan catalogadas como complicación relacionada con la hipersupresión del remodelado que genera la terapia prolongada con alendronato4. A partir de entonces, numerosas publicaciones, generalmente en forma de reporte de casos5–18, han sido divulgadas relacionando este tipo de fracturas, habitualmente de la región subtrocantérica o de la diáfisis femoral, con el tratamiento prolongado con bifosfonatos. Una reciente revisión de los casos publicados en la literatura identifica 141 casos que cumplirían las características establecidas para definir este tipo de «fractura atípica»19. Pese a que en el análisis post-hoc de los principales estudios de seguimiento a largo plazo con bifosfonatos se aprecia una muy baja incidencia de este tipo de fracturas, sin que se pueda establecer por tanto una relación causal entre la administración prolongada de estos fármacos y la aparición de las mismas20, se ha generado una alarma entre los profesionales de la salud acerca del riesgo que pueden tener los pacientes que reciben esta medicación durante un largo período de tiempo.
Por ello, el objetivo del presente trabajo es doble, por un lado presentar cuatro casos clínicos propios de fracturas atípicas relacionadas con la administración de estos fármacos y, por otro, realizar en base a ellos una puesta al día de esta entidad patológica, ya que teniendo en cuenta que los bifosfonatos son los fármacos más ampliamente utilizados para el tratamiento de la osteoporosis, evidenciamos una necesidad de calibrar realmente este riesgo y de determinar si es necesario o no establecer algún tipo de recomendaciones terapéuticas, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas, ante este tipo de fracturas.
Casos clínicosCaso número 1Mujer de 74 años, con antecedentes de hipertensión arterial y diabetes tipo II a tratamiento ambulatorio con enalapril maleato-hidroclorotiazida y metformina, diagnosticada hace 10 años de osteoporosis postmenopáusica y tratada desde entonces con alendronato (10mg/día durante 4 años y 70mg/semana durante 6 años), con buena adherencia al tratamiento y sin efectos secundarios constatables, que acude al Servicio de Urgencias por presentar dolor y deformidad en el muslo tras una caída casual por unas escaleras. La paciente refería presentar previamente a esta caída dolor inguino-femoral bilateral de 7 meses de evolución sin antecedente traumático, del que venía siendo tratado con AINE por su médico de cabecera sin que se evidenciara mejoría significativa.
A su ingreso, radiológicamente se apreció una fractura subtrocantérica de fémur transversa-ligeramente oblicua, con espícula medial y engrosamiento cortical lateral (fig. 1a), que había sido diagnosticada como fractura atípica subtrocantérica de fémur relacionada con el uso prolongado de bifosfonatos, suspendiéndose dicho tratamiento en dicho momento. Realizadas las pruebas preoperatorias oportunas, un despistaje de osteoporosis secundaria (hemograma, recuento, fórmula, iones, BUN, Cr, albumina, proteínas, proteinograma, calcio, fósforo, 25-OH vitamina D, PTH, FAL, osteocalcina, TSH y calcio en orina, con valores todos ellos dentro de límites normales) y una radiografía del fémur contralateral que no demostró alteraciones patológicas significativas, fue tratada quirúrgicamente mediante un enclavado endomedular encerrojado dinámico con fresado del canal medular con clavo TFN largo (Synthex) (fig. 1b). En el postoperatorio inmediato se realizó una DEXA (DMO cuello femoral total con 0,734g/cm2, T score -1,7, Z score 0,0) y una RNM de la cadera-fémur contralateral que no demostró presencia de edema periostal ni de fracturas diafisarias de estrés (fig. 1c). El control evolutivo a día de hoy es satisfactorio, estando actualmente la paciente a tratamiento con 1-34 PTH.
Caso número 2
Mujer de 79 años, sin antecedentes clínicos de interés que desde hace más de 10 años está a tratamiento con alendronato (10mg/día durante 3 años y 70mg/semana durante 7 años) y suplementos orales de calcio por osteoporosis 90 (DMO L1-L4 con 0,528g/cm2, T total -4,72, Z total -2,99. DMO cuello femoral total con 0,750g/cm2, T score -1,87, Z score -0,55). La adherencia al tratamiento durante estos años había sido correcta, manteniendo el mismo sin interrupciones. Desde hace tres años asocia ingesta de corticoides a dosis de 6mg diarios de deflazacort debido a artralgias generalizadas inespecíficas.
Previamente a su ingreso la paciente refería dolor inespecífico en muslo derecho, sin traumatismo previo de 1 mes de evolución que fue valorado por su médico de cabecera y tratado de forma sintomática. Como a pesar del tratamiento el dolor persistía, la paciente acudió al Servicio de Urgencias en donde le realizaron una serie de estudios radiológicos en los que aparentemente no se encentró ningún tipo de alteración patológica, siendo remitida para estudio a la consulta ordinaria de traumatología. Al salir hacia su domicilio, la paciente sufre repentinamente un dolor intenso en la zona media del muslo, que se acompaña de un chasquido y una posterior caída al suelo. Reingresada en el mismo servicio es diagnosticada de una fractura diafisaria de fémur derecho. Radiológicamente se aprecia una fractura de tercio medio de fémur, de trazo transversal, espícula medial y engrosamiento de la cortical lateral (fig. 2a). Al revisar la radiología efectuada previamente a la paciente, se aprecia en la zona medio-diafisaria un engrosamiento cortical externo, con una tenue línea de fractura (fig. 2b). Por los antecedentes clínicos y las características radiológicas de la fractura, es diagnosticada como fractura atípica diafisaria de fémur relacionada con el uso prolongado de bifosfonatos, siendo ingresada para tratamiento quirúrgico de la misma. Se realizó osteosíntesis con clavo intramedular fresado tipo Gamma® largo (Stryker Corporation) (fig. 2c). Los estudios analíticos de despistaje de osteoporosis secundaria efectuados a la paciente estaban dentro de límites normales y el análisis radiológico del fémur contralateral no demostró alteraciones radiológicas significativas.
Caso número 3
Mujer de 63 años, que acude al Servicio de Urgencias tras presentar fractura espontánea diafisaria proximal de fémur izquierdo de trazo transverso, engrosamiento de cortical lateral y espícula medial. (fig. 3a). La paciente había estado recibiendo tratamiento con alendronato oral (10mg/día durante 3 años y 70mg/semana durante 7 años) por un período superior a 10 años por enfermedad osteoporótica, con una buena adherencia al mismo y sin efectos secundarios constatables, si bien hacía tres años la paciente había sido diagnosticada de fractura de estrés en su tibia derecha con consolidación completa de la misma (fig. 3b). Diagnosticada de fractura atípica diafisaria de fémur relacionada con el uso prolongado de bifosfonatos, la paciente es ingresada para estudio y tratamiento quirúrgico. Realizadas las pruebas preoperatorias oportunas y un despistaje de osteoporosis secundarias, que reflejaron un déficit asociado de vitamina D, es tratada quirúrgicamente mediante enclavado endomedular fresado tipo Gamma® largo (Stryker Corporation) (fig. 3c). El estudio radiológico del fémur contralateral resultó normal.
Caso número 4
Mujer de 79 años, con antecedentes de hipertensión arterial e hiperlipemia a tratamiento ambulatorio con candesartán cilexetilo y atorvastatina, diagnosticada hace 11 años de osteoporosis postmenopáusica, de la que viene siendo tratada desde entonces con alendronato (10mg/día durante 4 años y 70mg/semana durante 7 años), con buena adherencia al tratamiento y sin efectos secundarios constatables.
La paciente acude al Servicio de Urgencias tras haber sufrido un traumatismo por caída desde la propia altura, con dolor, deformación e impotencia funcional para bipedestación y marcha. Radiológicamente se constata una fractura medio-diafisaria transversa de fémur con espícula medial y engrosamiento cortical lateral (fig. 4a). No diagnosticada en ese momento de fractura atípica la paciente es tratada mediante un enclavado endomedular estático no fresado tipo UFN (Synthex) (fig. 4b), postergándose hasta los 4 meses del postoperatorio la supresión de los bifosfonatos.
Debido a que la paciente refería haber sido intervenida previamente de una artroplastia total de rodilla de ese mismo lado 36 meses antes, de la que estaba todavía en revisión en consultas externas por dolor de muslo reagudizado en los últimos 6 meses que no mejoraba con tratamiento analgésico ni AINE, se revisan los estudios de imagen efectuados para la valoración de dicha artroplastia dolorosa, apreciándose en un TAC previo un engrosamiento con fractura de estrés monocortical (fig. 4c) que pasó desapercibida en su momento. Diagnosticada con estos datos de fractura atípica mediodiafisaria de fémur en relación con uso prolongado de bifosfonatos, la paciente es ingresada para estudio, efectuándose un despistaje de osteoporosis secundaria (sin evidencia de alteraciones significativas), una radiografía de fémur contralateral (no alteraciones patológicas relevantes) y una DEXA de la cadera contralateral que demostró discreta osteopenia (DMO cuello femoral total con 0,816g/cm2, T score -1,0, Z score 1,0). Evolutivamente en el momento actual, 12 meses después de la cirugía, se constata un retardo de consolidación (fig. 4d), estando pendiente de realizar una dinamización del clavo y a tratamiento con 1-34 PTH.
Estado de la situaciónConcepto de fractura atípicaLas fracturas atípicas relacionadas con el uso prologado de bifosfonatos son fracturas la mayor parte de las veces localizadas en el tercio proximal de la diáfisis femoral, aunque pueden aparecer en cualquier otra localización de esta diáfisis, desde la porción distal del trocánter menor hasta la porción proximal de la prominencia supracondílea de la metáfisis femoral distal21.
Desde el punto de vista del mecanismo causal, aparecen normalmente después de un traumatismo de baja energía, equivalente a una caída desde la propia altura o menor, aunque pueden aparecer de manera espontánea21.
Anatomopatológicamente pueden ser fracturas completas o incompletas, pudiendo en ambos casos ser bilaterales. Las completas afectan a la totalidad de la diáfisis, tienen normalmente un trazo transverso o ligeramente oblicuo con formación de una característica espícula medial y son no conminutas (fig. 5). Las incompletas, en cambio, afectan exclusivamente a una de las corticales diafisarias, normalmente la lateral, comportándose en su apariencia anatomopatológica como una fractura de estrés y radiológicamente como una línea transversa radiolucente localizada en dicha cortical. Ambos tipos, completas e incompletas, asocian macroscópicamente una reacción periostal y engrosamiento de la cortical lateral a nivel del foco de fractura (fig. 5), características ambas indicativas de fractura de estrés. En ocasiones el engrosamiento cortical es más generalizado, afectando a ambas corticales21.
Desde el punto de vista clínico, las fracturas atípicas relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos se caracterizan por estar asociadas en ocasiones a diferentes tipos de situaciones comórbidas (insuficiencia-deficiencia de vitamina D, hipofosfatemia, artritis reumatoide, etc.) y a diversos tipos de tratamientos farmacológicos (glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones, otros antiosteoporótico, etc.), y por presentar bastante a menudo un cuadro prodrómico de dolor en la ingle o el muslo21, precisando desde el punto de vista diagnóstico la exclusión de otras posibles causas de fracturas de baja energía, como las fracturas patológicas asociadas a tumores primarios o metastásicos del hueso.
Para facilitar la identificación y tipificación de este tipo de fracturas, se han establecido recientemente una serie de criterios mayores y menores (tabla 1)21. Para que una fractura sea clasificada como atípica relacionada con el uso prolongado de bifosfonatos debe cumplir la totalidad de los criterios mayores. Los criterios menores, aunque frecuentemente asociados a las mismas, pueden no estar presentes en la totalidad de los pacientes.
Fracturas atípicas femorales relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos
| Criterios mayores |
| – Localización en cualquier punto de la diáfisis femoral, desde la porción distal del trocánter menor hasta la porción proximal de la prominencia supracondílea de la metáfisis femoral distal |
| – Asociada a ausencia de traumatismo o a un trauma mínimo equivalente a una caída desde la propia altura o menor |
| – Trazo transverso o ligeramente oblicuo |
| – Sin conminución |
| – Completas, afectando a ambas corticales y en ocasiones con una espícula medial o incompletas, afectando a la cortical externa |
| Criterios menores |
| – Posibilidad de reacción perióstica localizada en cortical externa |
| – Aumento generalizado del grosor cortical de la diáfisis |
| – Síntomas prodrómicos como dolor en muslo o ingle |
| – Bilateralidad tanto de los síntomas como de las fracturas |
| – Retraso en la consolidación |
| – Enfermedades metabólicas óseas asociadas |
| – Tratamientos farmacológicos asociados |
Actualmente se estima que la incidencia general de las fracturas subtrocantéricas de fémur es baja, suponiendo un 2-4% de la totalidad de las fracturas de cadera22. El 75% de este tipo de fracturas estaría normalmente relacionado con traumatismos de alta energía, como por ejemplo los accidentes de tráfico23. Su repercusión en cuanto a morbimortalidad es similar a las de las fracturas de la extremidad proximal del fémur, con tasas de mortalidad del 14% a los 12 meses y del 25% a los 24, y con repercusiones funcionales que hacen que la mayoría de los pacientes (71%), no puedan volver a las actividades básicas de la vida diaria en condiciones similares a las que tenían antes de producirse la fractura24.
Cuando se evalúa más específicamente la epidemiología de las fracturas subtrocantéricas por insuficiencia o estrés, que se producen en determinadas condiciones metabólicas óseas por una deficiente resistencia elástico-plástica del hueso25, se constata una prevalencia cercana al 1% para este tipo de fracturas26.
La incidencia de las fracturas subtrocantéricas en general parece permanecer estable en el tiempo, con cifras inferiores a 30 casos por 100.000 habitantes/año, en contraposición con la de las fracturas de cuello femoral y pertrocantéricas que han visto, en mujeres, disminuir su incidencia de 600 a 400 casos por 100.000 habitantes/año entre 1996 y 200627. Estos datos confirmarían el hecho de que la incidencia de fracturas osteoporóticas de cadera ha disminuido en general desde la comercialización de los bifosfonatos, mientras que la incidencia de las subtrocantéricas y diafisarias no ha variado.
No obstante, hay que tener en cuenta que el hecho de que la incidencia general de las fracturas subtrocantéricas permanezca estable puede enmascarar la presencia de un mayor número de fracturas atípicas, ya que si bien el uso de bifosfonatos podría reducir el número de fracturas osteoporóticas «típicas», su uso prolongado podría aumentar el de atípicas, compensando en cierta manera el resultado estadístico final, sobre todo considerando que en muchos estudios epidemiológicos no se recogen los criterios radiológicos distintivos de este tipo de fracturas28.
Se estima que aproximadamente un 25% (17-29%) de todas las fracturas subtrocantéricas y diafisarias de fémur presentan características que las pueden definir como atípicas relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos29.
Más concretamente, en los estudios pivotales con bifosfonatos, el riesgo de sufrir una fractura subtrocantérica o diafisaria de fémur se establece en 6 casos por 10.000 pacientes/año20, cifra que se reduce de manera importante si se restringe el diagnóstico a las fracturas subtrocantéricas radiológicamente atípicas. De esta manera, la incidencia general de esta posible complicación del tratamiento con bifosfonatos podría estimarse en 7,8 casos por 100.000 personas/año para los pacientes mayores de 60 años. No obstante, un reciente estudio ha demostrado que esta incidencia de fracturas femorales atípicas se incrementa con el tiempo de exposición al fármaco, pasando de un 2 por 100.000 casos/año por cada dos años de uso de bifosfonatos a un 78 por 100.000 casos/año por cada 8 años de uso de estos fármacos30.
Por tanto, la incidencia de fracturas atípicas relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos parece ser muy baja, tanto en comparación directa con el número de fracturas subtrocantéricas o diafisarias de fémur en general como indirecta en relación con el número de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera que son prevenidas por este tipo de fármacos21.
Fisiopatología de las fracturas atípicas relacionadas con bifosfonatosAunque la relación entre bifosfonatos y fracturas atípicas femorales es consistente, no se ha demostrado todavía una relación causal propiamente dicha entre ambos, habiéndose descrito fracturas atípicas femorales en pacientes no expuestos a este tipo de fármacos21.
No obstante, en la gran mayoría de los casos publicados de fracturas atípicas femorales el fármaco relacionado es el alendronato, aunque hay también casos descritos con pamidronato, risedronato y zoledronato7,18,31. Por ello se considera que no existe una relación unívoca entre el alendronato y el incremento del riesgo de este tipo de fracturas, sino posiblemente una asociación tipo «efecto de clase» para todos los bifosfonatos. Sí pudiera ser cierto, que el mayor grado de afinidad por la hidroxiapatita ósea de los aminobifosfonatos en general, y en particular del alendronato, pudiera verse reflejada en un mayor grado de absorción, una mayor potencia antirresortiva y una mayor persistencia del fármaco en el hueso32, circunstancias que facilitarían una inhibición prolongada en el tiempo del remodelado óseo.
Para la mayoría de los autores, éste sería el sustrato fisiopatológico fundamental subyacente en esta asociación. La marcada y mantenida supresión del remodelado óseo que estos fármacos antiosteoporóticos originan favorecería por un lado, la aparición de alteraciones de la mineralización (incremento del grado de aposición mineral con disminución de la heterogenicidad de la misma) y, por otro, de un acúmulo de microfracturas que producirían pese al aumento de la densidad mineral ósea un aumento de la fragilidad del hueso. Estas microfracturas tenderían a localizarse en zonas de alta mineralización en el hueso cortical33, teniendo por ello las zonas subtrocantérica y diafisaria del fémur una especial susceptibilidad a sufrir este tipo de fracturas. Otras posibles alteraciones fisiopatológicas inducidas por los bifosfonatos que podrían estar también relacionadas con este tipo de fracturas atípicas serían los cambios en el patrón normal del entrecruzamiento de las fibras de colágeno y las alteraciones en las proporciones de maduración del mismo que estos fármacos inducen, así como la reducción de la neovascularización local por el efecto antiangiogénico de los bifosfonatos, circunstancia responsable de la existencia de una menor vascularización periostal y por tanto de una menor respuesta reparadora a la fractura de estrés21.
La marcada inhibición del remodelado óseo podría tener además un efecto aditivo en el tiempo, especialmente si los bifosfonatos continúan acumulándose en el tejido óseo, circunstancia que desde el punto de vista fisiopatológico pudiera ser muy relevante en la aparición fracturas atípicas del fémur. En este sentido, diferentes trabajos indican que el efecto acumulativo de los bifosfonatos, y por tanto, la posibilidad de aparición de una hipersupresión del remodelado óseo, pudiera acaecer a partir de períodos de tratamiento de 5 o 7 años19,29.
No obstante, los datos que se extraen de los análisis histológicos publicados hasta el momento no son concluyentes a la hora de establecer como único factor etiopatogénico esta inhibición mantenida del remodelado óseo19. En este sentido es obligado destacar que no en todos los pacientes con fractura atípica relacionada con el uso prolongado de bifosfonatos se ha constatado una alteración en la resorción ósea31, y que cuando se han realizado análisis histológicos postfractura de la zona subtrocantérica se han encontrado osteoclastos con características morfológicas normales9 y patrones estructurales trabeculares también normales. Por ello, hay autores que consideran que esta hipersupresión del remodelado no tiene por qué ser una consecuencia directa del tratamiento prolongado con bifosfonatos, sino una condición clínica preexistente, agravada posteriormente con el mismo31.
Por tanto, se considera que en este tipo de fracturas han de estar implicadas otro tipo de alteraciones generales, que asociadas a la inhibición mantenida del remodelado, y de manera multifactorial, contribuyan a su aparición.
Desde el punto de vista general, el hecho de que muchos pacientes que han sufrido este tipo de fracturas asocien una serie de comorbilidades que repercuten en el normal metabolismo óseo, como un hiperparatiroidismo secundario a deficiencia de vitamina D (que aumentaría la resorción ósea), diabetes mellitus (que causaría una acumulación de los productos avanzados finales de degradación de glucatión, y por tanto una mayor fragilidad ósea y riesgo de fractura), tratamiento con corticoides (que aumentaría la actividad osteoclástica y disminuiría la osteblástica), tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (relacionados per se con fractura de cadera) o terapia antirresortiva múltiple21, hace que se pueda resultar útil establecer una serie de subgrupos de alto riesgo de sufrir este tipo de fracturas20.
Por tanto, a día de hoy, se puede concluir, que el mecanismo fisiopatológico último por el cual se desencadenan las fracturas atípicas relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos es desconocido, siendo probable que estos fármacos jueguen su papel en el desarrollo de las mismas, pero no posible que ésta sea única condición para el desarrollo de las mismas.
Consideraciones diagnósticas de las fracturas atípicasMientras que las fracturas de perfil osteoporótico generalmente son secundarias a una caída, las fracturas atípicas se producen en ocasiones de forma espontánea, precedidas de un traumatismo mínimo o simplemente durante la marcha21. Las que afectan al fémur, las más frecuentemente comunicadas, aparecen en la región subtrocantérica (≥ 5cm distales al trocánter menor) o en la diáfisis femoral34,35. No obstante, hay descritas fracturas atípicas en otras localizaciones menos habituales como el húmero, el sacro, el isquion, las ramas pubianas, la tibia y los metatarsianos17,18,36.
Desde el punto de vista clínico, los pacientes con fracturas atípicas relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos asocian en ocasiones diferentes tipos de situaciones comórbidas como la insuficiencia-deficiencia de vitamina D, la hipofosfatemia, la artritis reumatoide, etc. y/o diversos tipos de tratamientos farmacológicos (glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones, otros antiosteoporóticos, etc.), presentando en la mayoría de los casos síntomas prodrómicos como dolor en la ingle o el muslo de duración e intensidad variable, o debilidad y sensación de malestar atribuibles a otras causas22,37.
Cuando se producen, las fracturas pueden ser uni o bilaterales21,38, incompletas o completas, teniendo estas últimas un trazo habitualmente transversal o ligeramente oblicuo, no conminuto y con formación de una característica espícula medial, normalmente con desplazamiento superior del fragmento distal y con una angulación en varo de la misma. Se puede apreciar en la mayoría de los casos un engrosamiento cortical lateral, que puede ser el único hallazgo en caso de fracturas incompletas o radiológicamente poco expresivas, circunstancia que sugiere no sólo la presencia de una alteración en la respuesta a la transferencia de cargas a ese nivel, sino también la cronicidad del proceso. En ocasiones el engrosamiento cortical es más generalizado, afectando a ambas corticales21.
Este aumento del grosor cortical debe ser considerado como un predictor de fractura atípica inminente39, razón por la cual en los casos de fractura atípica unilateral se recomienda realizar una radiología simple AP/L del fémur contralateral que incluya la totalidad de la diáfisis. Si esta prueba no resulta totalmente concluyente y el nivel de sospecha clínica es elevado estaría indicada la realización de una TAC, una RMN o una gammagrafía del fémur contralateral en busca de signos predictivos de la presencia de fractura por insuficiencia o de estrés en evolución21,36 (fig. 6). En estos casos, la TAC permitiría constatar un engrosamiento cortical focal, neoformación ósea periostal y/o la presencia de una tenue línea radiolucente indicativa de resorción focal intracortical o de fractura de estrés en desarrollo21. La RMN demostraría típicamente edema en T1, hiperemia reactiva en T2 y neoformación ósea periostal en el caso de que se esté desarrollando una fractura por insuficiencia o estrés21. La gammagrafía indicaría una zona unilateral o bilateral de hipercaptación difusa con una zona central de máxima captación normalmente localizada en la cortical lateral, a diferencia de las patologías infecciosas o tumorales, primarias o secundarias del hueso, que aparecían centradas en el espacio endomedular21. Cualquiera de estas tres técnicas de imagen ofrecen una mayor sensibilidad y especificidad que la radiografía simple a la hora de detectar estadios iniciales de fractura por insuficiencia o estrés21,31,32,40.
De la misma manera, estas pruebas estarían indicadas en el caso de que el paciente presentase síntomas prodrómicos con radiografías normales o dudosas21 (fig. 6). En estos casos, en ocasiones las propias imágenes de la DEXA de control de tratamiento permiten detectar la neoformación ósea periostal indicativa de fractura por insuficiencia o fractura de estrés en evolución21.
Consideraciones terapéuticas de las fracturas atípicasLas fracturas atípicas relacionadas con el tratamiento prolongado con bifosfonatos presentan entre sus características cierta propensión al retardo de la consolidación (tabla 1)21,33,36, razón por la cual la morbilidad de estas fracturas es particularmente alta. Por ello, desde el punto de vista terapéutico, parece necesario establecer todos aquellos procedimientos médicos y quirúrgicos que disminuyan la posibilidad de esta complicación y faciliten su curación.
Consideraciones sobre el tratamiento quirúrgicoSi bien es cierto que no existen todavía estudios controlados que determinen el tipo de tratamiento quirúrgico a seguir en las fracturas, un reciente trabajo de revisión21 sugiere que en los casos de fractura atípica completa subtrocantérica o diafisaria femoral, y debido a que los bifosfonatos inhiben la remodelación osteoclástica, se recurra a un tratamiento que favorezca la curación por reparación encondral. Por ello se recomienda en este tipo de fracturas el enclavado intramedular con clavo largo fresado que proteja de refractura la totalidad de la diáfisis femoral21. Los dispositivos tipo tornillo deslizante placa, al no favorecer la reparación encondral y al tener una alta tasa de fracasos no estarían recomendadas como método de osteosíntesis de este tipo de fracturas21.
Desde el punto de vista técnico, resulta extremadamente importante desde nuestro punto de vista garantizar una correcta reducción inicial de la fractura, que suele resultar especialmente difícil en el caso de las fracturas subtrocantéricas, debido tanto a la acción muscular como al propio trazo fracturario. Determinar correctamente el punto de entrada del clavo e iniciar la progresión manual a su través suele resultar igualmente difícil debido a la extraña dureza que el hueso presenta. El canal endomedular debe ser sobre-fresado al menos 2,5mm por encima del diámetro del clavo, para evitar problemas relacionados con las estrecheces endostales cuando están presentes, facilitar la inserción del clavo de reconstrucción y prevenir una fractura de la diáfisis remanente21. El fragmento femoral proximal posiblemente precise de un fresado adicional que facilite la inserción del clavo elegido y evite la mal alineación de la fractura21.
En el caso de fractura atípica incompleta subtrocantérica o diafisaria femoral con dolor en el muslo se recomienda el enclavado endomedular profiláctico21. En aquellos casos en los que el dolor sea mínimo, podría optarse por un período previo de tratamiento conservador, manteniendo al paciente en carga limitada con ayuda de bastones de codo o de un andador. No obstante, si no se consigue una mejoría clínica y radiológica razonable después de 2 o 3 meses con este tratamiento, se recomienda consistentemente el enclavado endomedular profiláctico, ya que en la mayoría de los casos la fractura evolucionará hacia una fractura completa21. En los demás casos la protección de carga y la reducción de la actividad física deben continuar hasta que desaparezca el dolor y el edema óseo en la RMN21.
Tal y como hemos comentado anteriormente, en todos los casos de fractura atípica completa e incompleta, estén o no presentes los síntomas, se debe realizar una evaluación mediante técnicas de imagen del fémur contralateral en busca indicios de fractura por insuficiencia o fractura de estrés en evolución21 (fig. 6).
Igualmente, sea cual sea el tipo de fractura atípica y el tratamiento quirúrgico elegido para su manejo, se deben de establecer siempre las medidas de tratamiento médico recomendadas anteriormente, a fin de favorecer su curación y evitar en lo posible la aparición de complicaciones que aumenten la morbilidad de las mismas.
Consideraciones sobre el tratamiento médicoDesde el punto de vista médico tampoco existen en el momento actual estudios controlados que definan las estrategias a seguir tanto para la prevención como para el tratamiento coadyuvante de las fracturas atípicas femorales relacionadas con el uso prolongado de bifosfonatos.
Desde el punto de vista de tratamiento médico coadyuvante de las fracturas atípicas, lo primero a considerar es la supresión inmediata del tratamiento antirresortivo que se venía tomando en todos aquellos pacientes con fractura completa, incompleta o imágenes radiológicas que sugieran insuficiencia o fractura de estrés en evolución21. Además de esta medida terapéutica se debe realizar un despistaje completo de las osteoporosis secundarias con evaluación del metabolismo fosfocálcico, prestando especial atención y corrigiendo mediante una adecuada suplementación los déficits de vitamina D. Debido a que en algunos casos publicados el tratamiento con teriparatide (1-34 PTH) ha demostrado mejorar la consolidación de las fracturas reduciendo el riesgo de pseudoartrosis, parece indicado, aún en ausencia de una evidencia científica definitiva que lo ratifique, la administración de este fármaco en los pacientes que han sufrido este tipo de fracturas, particularmente cuando no haya evidencia de consolidación radiológica a las 4-6 semanas de la intervención quirúrgica21.
Desde el punto de vista de tratamiento preventivo de las fracturas atípicas, lo primero a considerar obviamente, es que la decisión de iniciar o no un tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos debe ser absolutamente individualizada y basarse en una correcta evaluación de la relación riesgo/beneficio que conlleva.
Definida ésta, lo segundo a considerar sería la duración óptima de esta intervención. Si bien parece claro que los pacientes con osteoporosis a tratamiento con bifosfonatos se benefician de una importante reducción del riesgo de fractura durante al menos 5 años, el uso continuado de este tratamiento más allá de ese tiempo debe ser reevaluado anualmente, utilizando para ello escalas de evaluación del riesgo de fractura tipo FRAX®, la propia historia personal de aparición de fracturas por fragilidad, la evaluación de la DMO (particularmente en la región de cadera) y/o la presencia de condiciones médicas o farmacológicas subyacentes que afecten a la resistencia ósea21. Para aquellos pacientes en los que el riesgo de fractura siga siendo moderadamente elevado, se debe considerar firmemente la continuación del tratamiento con bifosfonatos. Sin embargo los pacientes de bajo riesgo, en los que no se constate una fractura reciente o una osteoporosis densitométrica (T score>–2,5) después del curso terapéutico inicial, podrían beneficiarse de unas «vacaciones terapéuticas», ya que basándonos en los casos y series de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias femorales publicados hasta el momento, la duración media de tratamiento con bifosfonatos en los pacientes con fractura atípica es de 7 años. Si se deciden éstas, el reinicio del tratamiento antiosteoporótico con bifosfonatos u otra clase distinta de medicamentos, debe reevaluarse en base a la clínica y a las determinaciones de marcadores de remodelado óseo y DMO, considerado la reintroducción del mismo en aquellos pacientes con mayor riesgo de fractura21.
Debido a que más del 50% de los pacientes con fracturas femorales atípicas relacionadas con el uso prolongado de bisfosfonatos han tenido un pródromo de dolor en el muslo o la ingle antes de sufrir la fractura, resulta extremadamente importante establecer medidas de información dirigidas a pacientes y médicos sobre este síntoma. Tal y como comentamos anteriormente, la presencia de este pródromos obligaría a la realización de una valoración mediante técnicas de imagen de ambos fémures en busca indicios de fractura por insuficiencia o fractura de estrés en evolución21 (fig. 6).
Otras consideracionesSi bien la primera alarma sobre la influencia que la supresión profunda y prolongada del remodelado óseo inducida por bifosfonatos pudiera tener sobre la resistencia mecánica del hueso la dio Ott en el año 20013, fue el trabajo de Odvina et al, el que realmente puso en tela de juicio la relación entre esta alteración fisiopatológica y la existencia de un determinado tipo de fracturas subtrocantéricas y mediodiafisarias del fémur4. Desde entonces, se han descrito varios casos aislados y alguna serie procedente de estudios retrospectivos32,33,35,41 describiendo las características clínicas y radiológicas de este tipo de fracturas y su relación con la administración prolongada en el tiempo de aminobifosfonatos.
Dejando a un lado la revisión de los artículos que simplemente aportan un reporte de casos clínicos, analizaremos brevemente los trabajos que a nuestro entender reflexionan y proporcionan consideraciones estructuradas, tanto en favor o en contra, sobre la mencionada relación causal.
Neviaser et al, en el año 2008 analizan retrospectivamente las fracturas subtrocantéricas y de la diáfisis femoral producidas por un mecanismo de baja energía en un período aproximado de unos 5 años, demostrando que el 36% de estos pacientes recibían terapia previa con alendronato, y que el 76% de éstos presentaban un patrón atípico de fractura de trazo simple horizontal y con un pico lateral en un área de hipertrofia cortical. Los autores concluyen que la terapia prolongada con este fármaco podría estar relacionada con la aparición de este tipo de fracturas41.
Un año más tarde Lenart et al, realizan un estudio retrospectivo caso control con la misma cohorte de pacientes del estudio de Neviaser, comparándolos con pacientes que habían sufrido una fractura intertrocantérica o de cuello femoral en el mismo período de tiempo. El uso de bifosfonatos estuvo presente en 15 de las 41 fracturas subtrocantéricas evaluadas (37%) y sólo en 9 de los 82 pacientes que habían sufrido una fractura pertrocantérica o del cuello del fémur (11%), para una odds ratio de 4,44 (IC 1,77-11,35). En 10 de las 41 fracturas subtrocantéricas recopiladas se apreciaba el patrón radiológico atípico característico de trazo de fractura horizontal en el contexto de una cortical engrosada. Además, la duración de la terapia con bifosfonatos resultó ser significativamente mayor en el primer grupo de fracturas que en el segundo. Los autores concluyen que en los pacientes que toman bifosfonatos existe un mayor porcentaje de fracturas subtrocantéricas de baja energía que fracturas de la zona pertrocantérica o cervical del fémur29.
En el año 2010, Isaacs et al, publican un análisis comparativo de 100 pacientes con fracturas de baja energía de la diáfisis femoral antes y después de la introducción de los bifosfonatos (21 entre 1995 y 1997 y 79 entre el 2007 y 2009). De todos estos pacientes se identificaron a aquellos con fracturas que se podían considerar por insuficiencia, y dentro de ellos a aquellos que cumpliendo esos criterios recibían tratamiento con bifosfonatos, registrando en total 41 pacientes con fracturas de estas características. Veintinueve de estos pacientes (71%) presentaban además síntomas prodrómicos dolorosos y 18 (44%) fracturas bilaterales. Los autores concluyen que la terapia mantenida con bifosfonatos está asociada a este tipo de fracturas por insuficiencia42.
Park-Wyllie et al, en un trabajo muy recientemente publicado en el que se analiza una cohorte de 9.723 mujeres mayores de 68 años que iniciaron el tratamiento con bifosfonatos entre los años 2002 y 2008, establecen que el tratamiento con estos fármacos durante más de 5 años efectivamente incrementa el riesgo de sufrir una fractura atípica subtrocantérica o de la diáfisis femoral, aunque el riesgo absoluto sea bajo. Ante estos resultados los autores plantean la necesidad de establecer el riesgo individual de fractura atípica para cada paciente, y teniendo en cuenta este riesgo, replantear o suspender el tratamiento (vacaciones terapéuticas) en aquellos pacientes en los que el riesgo de sufrir una fractura de perfil osteoporótico sea bajo43.
Pero en contraposición a estos trabajos a favor de la relación causal entre administración prolongada de bifosfonatos y las fracturas atípicas, han aparecido recientemente trabajos científicos bien estructurados que no permiten establecer fielmente dicha asociación.
Así, Abrahamsen et al, en una revisión de una amplia cohorte danesa, destacan que sólo un 7% de los pacientes con fracturas consideradas atípicas recibían tratamiento con alendronato, el mismo porcentaje que presentaban los pacientes que habían sufrido una fractura de cadera de perfil osteoporótico, concluyendo que este tipo de fracturas se pueden considerar como una mera consecuencia de la enfermedad osteoporótica, y no como una complicación sensu estricto de la terapia con bifosfonatos44.
Los mismos autores, en una revisión posterior recientemente publicada45, investigan el riesgo de sufrir una fractura subtrocantérica o diafisaria de fémur en mujeres que reciben tratamiento con alendronato frente a un grupo control, evaluando además el tiempo total de tratamiento-dosis acumulada y su relación con este tipo de fracturas. Frente a las 13 fracturas por 10.000 pacientes/año en el grupo de mujeres no tratadas ocurrieron 31 fracturas por 10.000 pacientes/año en el de las tratadas, con un riesgo similar para las que recibían un tratamiento durante mayor tiempo (hasta 9 años) que para las recibieron menor dosis acumulativa. Por ello, en vista de estos resultados y matizando levemente lo anteriormente publicado, concluyen que el riesgo de fractura subtrocantérica o diafisaria de fémur es mayor en las pacientes tratadas con bifosfonatos, pero sin relación con el tiempo de duración de la terapia, con lo que establecen que el origen más probable de este tipo de fracturas radica en la propia osteoporosis más que en el tratamiento con estos fármacos.
También muy recientemente, Black et al, en un análisis combinado post-hoc de los ensayos clínicos FIT, FLEX y HORIZON, concluyen que la incidencia de las fracturas subtrocantéricas o de la diáfisis femoral que se pueden relacionar con el tratamiento prolongado de bifosfonatos, incluso tras un período de 10 años, es muy baja, no observándose un incremento del riesgo relativo significativo en ninguno de los tres estudios. Los autores consideran, por tanto, que no existe un aumento significativo del riesgo de padecer este tipo de fracturas en estos pacientes20.
En una revisión sistemática de las principales series de casos publicadas en la literatura, Giusti et al concluyen que si bien la terapia con bifosfonatos está presente en la mayor parte de los casos, no es una circunstancia indispensable para el desarrollo de este tipo de fracturas, estando implicadas probablemente otras condiciones, como la terapia con corticoides o con inhibidores de la bomba de protones. Estos resultados hacen concluir a los autores que, en base a estos factores, pueden existir determinados tipos de pacientes con una especial predisposición a sufrir este tipo de fracturas, condicionantes que deben ser identificados en el futuro mediante estudios prospectivos bien diseñados19.
En la excelente revisión del grupo de trabajo de la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), liderado por Elizabeth Shane21, se establece que en base a los datos publicados hasta el momento la incidencia de este tipo de fracturas se puede considerar muy baja, sobre todo en relación con la cantidad de fracturas de perfil osteoporótico que se previenen con este tipo de tratamiento. Se reconoce igualmente la imposibilidad de establecer una relación causal entre bifosfonatos y fracturas atípicas, aunque sí se señala que el riesgo de este tipo de fracturas aumenta a medida que aumenta la exposición al fármaco, haciendo una llamada de atención para establecer modelos de investigación que determinen el real alcance de esta patología y la posible relación entre la misma y el tratamiento prolongado con estos fármacos.
En otra interesantísima revisión de la European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) y la Intenational Osteoporosis Foundation (IOF)46, recientemente publicada, se revisa la evidencia de la relación existente entre fracturas atípicas y el uso prolongado con bifosfonatos. En ella, si bien se reconoce la existencia de una relación, no fehacientemente demostrada, con el uso prolongado de alendronato que no puede extrapolarse todavía a otros bifosfonatos, se establece igualmente que la relación riesgo de fractura atípica-beneficio en protección antifractura osteoporótica es favorable al uso de estos fármacos, ya que las fracturas que se evitan son muy superiores a las que teóricamente podrían producirse con el uso continuado de estos fármacos durante más de 5 años.
ConclusionesA pesar de que de los principales estudios de seguimiento a largo plazo con bifosfonatos se puede extrapolar una muy baja incidencia de fracturas atípicas subtrocantéricas o diafisarias de fémur, y que en la literatura publicada al respecto se encuentran muy pocos informes de casos clínicos o de revisiones que hayan demostrado un mayor riesgo de este tipo de fracturas entre los usuarios de esta medicación, su aparición ha generado, sin duda alguna, cierta alarma entre los profesionales de la sanidad con dedicación a este tipo de patología.
Por ello, entidades como la ASBMR, ESCEO o la propia IOF, en sus documentos de consenso sobre fracturas atípicas relacionadas con el tratamiento prolongado con bifosfonatos21,44 consideran que si bien no se puede establecer una clara relación causal con la terapia con bifosfonatos, es necesaria una más profunda investigación epidemiológica y una mayor cantidad de estudios bien diseñados para caracterizar y definir con claridad la fisiopatología de este tipo de fracturas, para de ese modo poder establecer tanto su importancia como todos aquellos factores de riesgo que pudieran estar relacionados con las mismas.
En este mismo sentido, si bien es cierto que la supresión del remodelado óseo que origina el tratamiento prolongado con bifosfonatos pudiera tener cierta influencia en la aparición de fracturas atípicas en pacientes con una condición ósea prepatológica no claramente establecida, y que probablemente coincida con la de los pacientes con alto riesgo de sufrir fracturas de perfil osteoporótico en general, no debemos olvidar los beneficios que este tratamiento supone para los pacientes con osteoporosis.
Por lo tanto, y a modo de recapitulación final, desde el grupo GEIOS nos gustaría exponer una serie de posibles reflexiones y consideraciones con respecto a las fracturas atípicas relacionadas con el tratamiento prolongado con bifosfonatos:
Los bifosfonatos son fármacos antiosteoporóticos altamente eficaces en la prevención de fracturas vertebrales y no vertebrales, incluidas las de la cadera. Están considerados fármacos seguros con escasa incidencia de efectos adversos.
La incidencia de fracturas atípicas en los pacientes tratados con bifosfonatos es extremadamente baja, no afectando a la relación riesgo/beneficio de estos fármacos.
No se puede establecer una relación causal entre el tratamiento prolongado con bifosfonatos y la aparición de fracturas atípicas, siendo probable que estos fármacos jueguen un papel en el desarrollo de las mismas, pero no posible que ésta sea única condición para el desarrollo de las mismas.
La incidencia de fracturas femorales atípicas se incrementa con el tiempo de exposición a los bifosfonatos. La duración media de tratamiento con bifosfonatos en los pacientes con fractura atípica femoral es de 7 años.
Las fracturas atípicas relacionadas con el tratamiento prolongado con bifosfonatos pueden ser uni o bilaterales, incompletas o completas. Radiológicamente se caracterizan por presentar un trazo habitualmente transversal o ligeramente oblicuo, no conminuto y con formación de una característica espícula medial. Se puede apreciar en la mayoría de los casos un engrosamiento cortical lateral. Presentan entre sus características cierta propensión al retardo de la consolidación.
Ante un paciente con tratamiento prolongado con bifosfonatos que refiera dolor en la ingle o en el muslo de forma continuada y en todos los casos de fractura atípica unilateral completa e incompleta, estén o no presentes los síntomas, se recomienda realizar una radiología simple AP/L del fémur contralateral que incluya la totalidad de la diáfisis. Si esta prueba no resulta totalmente concluyente y el nivel de sospecha clínica es elevado estaría indicada la realización de una TAC, una RMN o una gammagrafía del fémur contralateral en busca de signos predictivos de la presencia de fractura por insuficiencia o de estrés en evolución.
Las fracturas atípicas completas subtrocantéricas o diafisarias femorales requieren una osteosíntesis eficaz mediante enclavado intramedular con clavo largo fresado que proteja de refractura la totalidad de la diáfisis femoral. En las fracturas atípicas incompletas con dolor en el muslo, sobre todo si no han respondido al tratamiento conservador, pudiera estar recomendado el enclavado endomedular profiláctico.
Supresión inmediata del bifosfonato que se venía tomando en todos aquellos pacientes con fractura completa, incompleta o imágenes radiológicas que sugieran insuficiencia o fractura de estrés en evolución.
Aún en ausencia de una evidencia científica definitiva que lo ratifique, la administración de teriparatide (1-34 PTH) en los pacientes que han sufrido este tipo de fracturas parece indicada, particularmente cuando no haya evidencia de consolidación radiológica a las 4-6 semanas de la intervención quirúrgica.
Se requieren estudios prospectivos bien diseñados, para establecer realmente el riesgo de padecer este tipo de fracturas y su posible relación con este tratamiento. Es necesario crear códigos diagnósticos específicos para facilitar su registro, promover su estudio y establecer un adecuado manejo médico-quirúrgico.
En el momento actual, a tenor de la bibliografía disponible, los bifosfonatos continúan siendo el tratamiento estándar de la osteoporosis, no habiendo motivo de alarma que justifique la no prescripción o retirada de los mismos por esta causa en pacientes con osteoporosis o fractura osteoporótica.
La decisión de iniciar o no un tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos debe ser absolutamente individualizada y basarse en una correcta evaluación de la relación riesgo/beneficio que conlleva. Si bien parece claro que los pacientes con osteoporosis a tratamiento con bifosfonatos se benefician de una importante reducción del riesgo de fractura durante al menos 5 años, el uso continuado de este tratamiento más allá de ese tiempo debe ser reevaluado anualmente. Para aquellos pacientes en los que el riesgo de fractura siga siendo moderadamente elevado, se debe considerar firmemente la continuación del tratamiento con bifosfonatos. Sin embargo, los pacientes de bajo riesgo, en los que no se constate una fractura reciente o una osteoporosis densitométrica (T score>–2,5) después del curso terapéutico inicial podrían beneficiarse de unas «vacaciones terapéuticas».
Nivel de evidenciaOpinión de expertos. Nivel de evidencia V.
Protección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
