La depresión como factor predictor del deterioro cognitivo en las personas mayores

ORIGINAL

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La depresión como factor predictor del deterioro cognitivo en las personas mayores¹

Zunzunegui, M. V.*, Béland, F.**; Gornemann, I.* y Del Ser, T.***

* Escuela Andaluza de Salud Pública. Granada. ** Departement d''Administration de la Santé. Université de Montreal. *** Servicio de Neurología. Hospital Severo Ochoa. Leganés (Madrid).

¹ Este trabajo ha sido realizado con una ayuda de la Fundación La Caixa y una beca de promoción de la investigación de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, sobre los datos recogidos en el proyecto FIS 96/590.

Correspondencia: M. V. Zunzunegui. Escuela Andaluza de Salud Pública. Apartado 2070. 18080 Granada. E-mail: [e-mail].

Recibido el 14-9-98; aceptado el 10-2-99.

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RESUMEN

ANTECEDENTES: Los estudios transversales demuestran que la depresión y el déficit cognitivo se presentan simultáneamente con mayor frecuencia de la que se podría esperar por azar pero son escasos los estudios longitudinales que permiten conocer si la depresión predice el deterioro cognitivo o ambos problemas aparecen simultáneamente por ser procesos asociados al envejecimiento. El propósito de este trabajo es responder a esta cuestión.

MATERIAL Y MÉTODOS: Los datos proceden del estudio «Envejecer en Leganés», sobre una muestra aleatoria de población mayor de 65 años que reside en sus domicilios. Para este trabajo se cuenta con información sobre 1.165 personas con datos cognitivos completos en 1993, de los cuales 755 tienen datos completos en 1995, 146 han fallecido y 264 se han perdido en el seguimiento, ya sea por cambio de domicilio o rechazo a participar. La variable dependiente es la función cognitiva medida a través de tres indicadores (memoria, orientación e índice global) basadas en el test de Barcelona y el SPMSQ (Short Portable Mental Status Questionnaire), previamente validados en esta población. Para la medida de la sintomatología depresiva se utiliza el CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale). Se realiza un análisis de regresión múltiple del cambio en función cognitiva ocurrido entre 1993 y 1995, controlando por edad, sexo y nivel de instrucción. Para controlar el posible sesgo de selección, originado por las pérdidas de sujetos en el seguimiento se realiza un análisis de sensibilidad, mediante simulaciones de la distribución de la función cognitiva de dichos sujetos.

RESULTADOS: La depresión en 1993 predice el deterioro cognitivo en memoria, orientación e índice global entre 1993 y 1995. Estas asociaciones estadísticas se mantienen en el análisis de simulación. Los coeficientes de correlación múltiples de las regresiones varían entre 32% y 52%. La edad y el nivel de instrucción, pero no el género, se asocian significativamente con el deterioro cognitivo ocurrido en los dos años de seguimiento.

CONCLUSION: La depresión predice el deterioro cognitivo ocurrido en un período de dos años. Los resultados sugieren que el diagnostico y tratamiento de la depresión y el deterioro cognitivo deben realizarse simultáneamente. Mayor evidencia sobre el tema será necesaria antes de realizar un ensayo clínico sobre el efecto del tratamiento de los síntomas depresivos en el deterioro cognitivo.

Palabras clave

Depresión. Déficit cognitivo. Estudio poblacional. Factor de riesgo.

Depression as a predictive factor of cognitive decline in elderly persons

SUMMARY

BACKGROUND: Cross-sectional studies show that depression and cognitive deterioration occur simultaneously more frequently than expected. Longitudinal studies on cognitive function and depression are rare. If depression is a predictive factor for cognitive deterioration remains an open question. The purpose of this article is to answer this question.

METHODS: Data come form the longitudinal study «Ageing in Leganés», on a stratified random sample of community dwelling people over 65. The 1993 data base has complete information on 1.165 subjects. Of them, 755 have complete data in 1995, 146 died in the two year interval and 264 moved out of the area or refused to continue in the study. The dependant variable is 1995 cognitive function, assessed by three indices (memory, orientation and summary index), based on the Short Portable Mental Status Questionnaire and the test of Barcelona, and previously validated for the study population. Multiple regression equations are fitted to the change in cognitive function, controlling for age, sex and level of education. Sensitivity analysis was carried out in order to control selection bias due to attrition.

RESULTS: Depression in 1993 predicted 1993-1995 cognitive deterioration in memory, orientation and the summary indices. These statistical associations remain after sensitivity analysis. Multiple correlation coefficients varied between 32% and 52%. Age and level of education, but not gender, were significantly associated with two-year cognitive deterioration.

CONCLUSION: Depression predicts cognitive deterioration over a two-year period. Results suggests that diagnosis and treatment of depression and cognitive deterioration should be carried out simultaneously. More evidence from longitudinal studies would be needed before conducting a clinical trial to test for the effects of treatment of depressive symptoms on cognitive deterioration.

Key words

Depression. Cognitive decline. Poblational study. Risk factor.

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INTRODUCCION

La presentación simultanea de depresión y deterioro cognitivo es un hecho reconocido en la bibliografía en gerontología. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre el tema son de corte transversal (1-5), están basados en muestras de pacientes con demencia (6) o con trastornos depresivos (7, 8). Los estudios transversales no permiten dilucidar la secuencia temporal en que aparecen la depresión y el deterioro cognitivo. Los estudios de pacientes afectados por patologías psiquiátricas o neurológicas carecen de representatividad y, por tanto, no permiten extrapolar sus resultados a la población general de personas mayores. Así, los estudios que encuentran déficits de memoria asociados con la depresión se han realizado principalmente en pacientes con depresión severa comparándolos con controles normales y utilizando pruebas que requieren un esfuerzo grande de memoria y que son muy dependientes de la motivación del paciente (9). Por otra parte, aquellos estudios que no encuentran asociaciones entre depresión y memoria se caracterizan por comparar personas con síntomas depresivos menos severos y utilizar medidas de memoria más sencillas, tales como medidas de reconocimiento o de memoria inmediata (8, 10). Estos resultados son consistentes con la hipótesis formulada por Hasher y Zacks (11) y apoyada por Jorm (12) según la cual las personas deprimidas exhiben déficits de memoria en procesos que requieren esfuerzo pero no en procesos de memoria automática (13).

Son escasos los estudios poblacionales longitudinales (14-17) que han intentado contestar la pregunta que nos planteamos: ¿se puede considerar la depresión como un factor predictor del deterioro cognitivo en las personas mayores? Una mejor comprensión de la relación entre depresión y alteraciones de la función cognitiva puede ser de gran utilidad para el diagnóstico precoz del deterioro cognitivo y, en caso de que se establezca una relación causal entre depresión y posterior deterioro cognitivo, para su eventual prevención mediante un tratamiento adecuado de los síntomas depresivos.

Utilizando datos longitudinales podemos determinar si las personas mayores que están deprimidas presentan mayor riesgo de deterioro cognitivo que las que no lo están, controlando el efecto de su condición cognitiva al inicio del estudio y otras características, como la edad, el género y el nivel de instrucción. En otras palabras, podemos estimar cuál es el riesgo relativo de deterioro cognitivo asociado a la depresión.

Todos los estudios coinciden en identificar los defectos de memoria como los signos más precoces de la demencia, mientras que otras esferas cognitivas como la orientación se alteran posteriormente en el curso de la enfermedad. Si la depresión es un factor predictor del deterioro cognitivo asociado a la demencia, se puede esperar que esté relacionada con pérdidas cognitivas en las áreas de memoria y orientación. En el estudio «Envejecer en Leganés» se cuenta con datos sobre estas dos dimensiones cognitivas, orientación y memoria, y sobre un índice cognitivo global en una población de personas mayores que viven en sus domicilios seguida durante dos años.

Los estudios transversales sobre sintomatología depresiva en poblaciones españolas de personas mayores (18-21) coinciden en estimar una prevalencia dos o tres veces mayor que en otras poblaciones europeas, a pesar de utilizar instrumentos de medida diferentes. Por el contrario, los estudios españoles sobre prevalencia de déficit cognitivo moderado-severo obtienen prevalencias similares a las de otros países: entre el 6 y el 10% de la población mayor de 65 años (22-25). No conocemos estudios poblacionales de cambios en función cognitiva en España y por tanto no ofrecemos estimaciones de incidencia de deterioro cognitivo en esta población.

Así pues, la sintomatología depresiva es un problema frecuente en la población mayor española y su relación con otros problemas de salud asociados al envejecimiento merece ser estudiada. El objetivo del presente trabajo es examinar la capacidad de la sintomatología depresiva para predecir el deterioro cognitivo, en particular las pérdidas de memoria y orientación, en una población de personas mayores.

MATERIAL Y MÉTODOS

Población y muestra

El estudio «Envejecer en Leganés» es un estudio longitudinal prospectivo que se realiza sobre una muestra representativa de las personas mayores de 65 años que viven en sus domicilios en Leganés, una población de 171.400 habitantes cerca de Madrid. En 1993 se tomó una muestra aleatoria de mayores de 65 años del Padrón Municipal, estratificada según sexo y grupos de dos años de edad con 1.564 personas. De ellas, 1.284 aceptaron participar (tasa de respuesta de 83%). Los datos se recogieron durante dos visitas a domicilio. En la primera visita, se tomó información sobre el estado de salud, incluyendo función cognitiva y sintomatología depresiva, la utilización de servicios, las condiciones socioeconómicas y el apoyo social. Durante la segunda visita, se realizó un examen físico, con medida de presión arterial, agudeza visual y auditiva y pruebas de memoria. El 90% de los que respondieron a la primera entrevista aceptaron la segunda entrevista con el examen físico. De los 1.284 participantes de 1993, 168 fallecieron o fueron institucionalizados entre 1993 y 1995. En 1995, 285 no se pudieron localizar o rechazaron responder a la entrevista. Para este trabajo se cuenta con información sobre 1.165 personas con datos cognitivos completos (pruebas totalmente cumplimentadas) en 1993, de los cuales 755 tienen datos completos en 1995, 146 han fallecido y 264 se han perdido en el seguimiento, ya sea por cambio de domicilio o rechazo a participar (26).

Medida de las variables

La función cognitiva se mide mediante un índice de memoria, otro de orientación, y una medida global. La construcción y determinación de la validez psicométrica y fiabilidad de estos índices ha sido objeto de otro artículo (27). A continuación expondremos brevemente su construcción.

El índice de memoria está basado en:

* Prueba de reconocimiento de representaciones gráficas lineales de seis objetos comunes.

* Prueba de memoria inmediata que consiste en recordar los seis objetos anteriores.

* Prueba de memoria diferida que consiste en recordarlos de nuevo cinco minutos más tarde.

Su rango de puntuación es de 0 a 18.

El índice de orientación incluye ocho ítems de orientación en el tiempo (fecha, hora del día y día de la semana), en el espacio (lugar, ciudad) e información personal (edad, fecha de nacimiento, nombre de la madre). Su rango de puntuación es de 0 a 8.

El índice de funcionamiento cognitivo es la suma de los dos anteriores. Tiene una distribución aproximadamente normal. Su rango es de 0 a 26.

La sintomatología depresiva se mide mediante la versión en español del Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) (28). Esta escala ha sido utilizada en numerosos estudios internacionales sobre el envejecimiento y en el estudio Envejecer en Leganés. La validación realizada en una población de 100 personas mayores confirmó el punto de corte de 16 y más como el más sensible para la detección de la depresión, con una sensibilidad de 100% y una especificidad de 74% (29).

En el análisis se incluyen la edad, el sexo y el nivel de instrucción por ser posibles variables de confusión, ya que están fuertemente correlacionadas con la sintomatología depresiva y con el funcionamiento cognitivo en los análisis de datos transversales. El nivel de instrucción se midió en cuatro categorías: analfabetos, sin escolarización pero sabe leer y escribir, primaria incompleta y primaria completa. Para el análisis, la edad se agrupó en tres categorías (65-74, 75-84 y 85 y más).

En la tabla I se presentan las distribuciones de estas variables en la muestra de 1993, y las comparaciones entre los entrevistados en 1995, los ausentes por cambio de domicilio o rechazo y los fallecidos.

 

Tabla I. Características de la muestra en 1993 según su estado en 1995
		Tamañodemuestra		I Entrevistados (n=783)		II Fallecidos (n=149)		III Perdidos (n=233)		Valor-p I/II	Valor-pI/III
		N	%	N	%	N	%	N	%
Sexo										Ns	Ns
Hombres		575	49,4	389	49,7	64	43,0	122	52,4
Mujeres		590	50,6	394	50,3	85	57,0	111	47,6
Edad										0,000	0,04
65-74		543	46,6	409	52,2	29	19,5	105	45,1
75-84		428	36,7	283	36,1	57	38,3	88	37,8
85+		194	16,7	91	11,6	63	42,3	40	17,2
Nivel de instrucción										0,03	Ns
Analfabetos		203	17,4	124	15,8	38	25,5	41	17,6
Ninguna escolaridad		353	30,3	240	30,7	42	28,2	71	30,5
Primaria incompleta		373	32,0	266	34,0	41	27,5	66	28,3
Primaria		236	20,3	153	19,5	28	18,8	55	23,6
Síntomas depresión										0,000	Ns
CESD= 16
	No	746	64,0	529	67,6	56	37,6	161	69,1
	Sí	278	23,9	192	24,5	38	25,5	48	20,6
	Falta	141	12,1	62	7,9	55	36,9	24	10,3

Análisis estadístico

Se realiza un análisis estratificado para describir los cambios ocurridos en cada uno de los índices de función cognitiva (índice global, memoria y orientación) según el estado de depresión en 1993. Para el análisis de la evolución del índice cognitivo global, los estratos están definidos por los terciles de sus distribuciones en 1993. En el análisis del índice de memoria, se contrasta el grupo con puntuaciones en el tercil superior en 1993 con los restantes. En el índice de orientación se han considerado aquellos que no tenían ningún error en las pruebas de orientación (puntuación de 8) y aquellos que tenían algún error (puntuación < 8) en 1993.

A fin de controlar los efectos de las covariables edad, sexo y nivel de instrucción, se realizan tres regresiones múltiples donde la variables dependientes son los índices cognitivos en 1995 y las variables independientes son el valor del índice cognitivo en 1993, la edad, el sexo, el nivel de instrucción y la sintomatología depresiva en 1993. Se han probado las interacciones de los niveles basales de los índices cognitivos con la depresión en 1993 para cada uno de los tres modelos de regresión.

Las personas perdidas en el seguimiento pueden tener una incidencia de deterioro cognitivo mayor o menor que las personas que se mantienen en el estudio. Para controlar este posible sesgo de selección, se realiza un análisis de sensibilidad para valorar la solidez de los resultados. En otras palabras, las causas de las pérdidas al seguimiento pueden estar relacionadas con el deterioro cognitivo. El análisis de sensibilidad consiste en simular bajo diversos supuestos cuales serían los valores de los índices de función cognitiva para las personas que no se han mantenido en el estudio y repetir los análisis de regresión con los valores simulados. En el anexo se ofrece una descripción más detallada y se presentan los resultados del análisis de sensibilidad para cada índice.

RESULTADOS

Las características de la población en estudio son similares a las de la población anciana española (Encuesta Nacional de Salud 1993). En la tabla I se observa que las personas que han fallecido entre 1993 y 1995 tienden a ser de mayor edad, tener un nivel de instrucción más bajo y mayor prevalencia de depresión que las que continúan en el estudio. Las personas que se pierden en el seguimiento tienden a ser mayores pero no difieren de las que se mantienen en el seguimiento en genero, nivel de instrucción y depresión.

En la tabla II se presentan las distribuciones de los índices cognitivos según el estado de participación en 1995. Hay diferencias significativas entre los fallecidos y los que continúan en seguimiento para todas las variables. Al comparar las personas perdidas en el seguimiento con aquellas que continúan en el estudio, se observan diferencias significativas para el índice de memoria y el índice global de función cognitiva. Ambos grupos no difieren en orientación. A pesar de la atrición producida sobre todo en los grupos de más edad y menor rendimiento cognitivo, los sujetos entrevistados en el año 1995 tienen unas características demográficas, puntuaciones en las pruebas cognitivas y niveles de depresión similares a los de la muestra de 1993.

 

Tabla II. Medias y desviaciones estándar de los índices de función cognitiva en 1993 según el estado en 1995
Variables	Estado en 1995 de aquellos que participaron en 1993
	Presentes	Defunciones	Ausentes	Totales
Memoria	13,3 (3,2)	11,6 (3,5)	12,7 (3,5)	13,0 (3,4)
Orientación	7,1 (1,7)	5,1 (3,0)	7,0 (1,8)	6,9 (2,0)
Función cognitiva	20,4 (4,1)	16,7 (5,3)	19,7 (4,4)	19,8 (4,5)

El análisis estratificado según los terciles aproximados del índice cognitivo global en 1993 y según la presencia o ausencia de depresión en 1993, del índice cognitivo global en 1995 y del cambio de este índice entre 1993 y 1995 se muestra en la tabla III A. Para el tercil superior (índice cognitivo mayor o igual a 23), se observa que la función cognitiva en 1995 y los cambios en función cognitiva entre 1993 y 1995 difieren según la presencia o ausencia de depresión en 1993. Así, el índice de función cognitiva en 1995 vale 21,6 ± 2,8 para aquellos sin depresión en 1993 y 20,6 ± 2,8 para aquellos que estaban deprimidos en 1993 (valor p= 0,01) y el decremento en el índice es de ­2,6 ± 2,7 para aquellos sin depresión comparado con ­3,5 ± 2,9 para aquellos que tenían depresión (p= 0,003). En el tercil intermedio y en el tercil inferior, se observan resultados similares con significaciones estadísticas más elevadas.

 

Tabla III A. Análisis estratificado de la relación entre función cognitiva, cambios en función cognitiva y depresión al inicio, según estratos de función cognitiva basal. Estratos: terciles de índice cognitivo global.
		DC	IFC	p	CFC	p
Tercil superior (n= 355)
Función cognitiva 23-26 en 1993
	Deprimidos en 1993	74	20,6	0,01	­3,5	0,003
	No deprimidos en 1993	171	21,6		­2,6
Tercil intermedio (n= 458)
Función cognitiva 19-22 en 1993
	Deprimidos en 1993	108	18,8	0,002	­2,0	0,01
	No deprimidos en 1993	184	19,9		­1,0
	Falta información sobre depresión en 1993	10	16,8		­3,5
Tercil inferior (n= 351)
Función cognitiva< 19 en 1993
	Deprimidos en 1993	51	15,3	0,001	­0,1	0,006
	No deprimidos en 1993	84	17,1		1,1
	Falta información sobre depresión en 1993	42	9,5		­2,1
DC: N datos completos en 1995. IFC: Índice función cognitiva en 1995. CFC: Cambio en la función cognitiva entre 1995-1993.

El análisis estratificado de la evolución de la memoria según la presencia de depresión y según el nivel de memoria basal se presenta en la tabla III B. Los decrementos de memoria observados en los sujetos con buena memoria basal son elevados. La significación estadística de la asociación entre cambios de memoria y depresión se mantiene en los dos estratos considerados.

 

Tabla III B. Estratos: Tercil superior de memoria comparado con terciles medio e inferior.
Memoria 1993		DC	IM 95	p	CM 93-95	p
Tercil superior (15-18)
	Deprimidos en 1993	92	12,91	0,002	­3,18	0,009
	No deprimidos en 1993	191	13,85		­2,34
Tercil medio y tercil inferior (0-14)
	Deprimidos en 1993	110	10,0	0,002	­0,35	0,09
	No deprimidos en 1993	278	12,1		+0,35
Falta información sobre depresión en 1993		50	8,0		­2,26	NA
DC: N datos completos en 1995. IM 95: Índice memoria en 1995. CM 93-95: Cambio en memoria 93-95. NA: No se incluyen en análisis.

El análisis estratificado de la evolución de la orientación según la presencia de depresión y según estratos del nivel de orientación basal se presenta en la tabla III C. La depresión predice significativamente las pérdidas de orientación en aquellos que inicialmente no presentaban ningún error de orientación, pero la predicción pierde significación estadística entre aquellos que inicialmente presentaban algún error.

 

Tabla III C. Ningún error en prueba de orientación en comparación con algún error.
Orientación 1993		DC	IO 95	p	CO 93-95	p
Ningún error
	Deprimidos en 1993	95	7,04	0,003	­0,84	0,01
	No deprimidos en 1993	370	7,45		­0,54
Algún error
	Deprimidos en 1993	86	5,82	0,03	­0,42	0,06
	No deprimidos en 1993	120	6,49		­0,02
Falta información sobre depresión en 1993		49	2,50		­0,04	NA
DC: N datos completos en 1995. IO 95: Índice orientación en 1995. CO 93-95: Cambio en orientación 93-95. NA: No se incluyen en análisis.

La edad, el sexo y el nivel de instrucción son variables posiblemente confundentes en el estudio de la asociación entre depresión y función cognitiva. Por ello, hemos realizado una serie de regresiones múltiples que nos permiten evaluar la influencia de la depresión en los cambios de función cognitiva, controlando la influencia de estas tres variables sociodemográficas. En la tabla IV A, se presentan los resultados de las regresiones para el índice cognitivo global. Se observa que el coeficiente de la depresión es estadísticamente significativo. En las tablas IV B y C, se presentan los resultados de las regresiones de los índices de memoria y orientación sobre las variables de 1993. Se observa que el coeficiente de la sintomatología depresiva es significativo en ambas regresiones. Los términos de interacción entre función cognitiva basal y depresión en 1993 no resultaron significativos en ninguna de las tres regresiones, indicando que la capacidad predictiva de la depresión no depende del nivel basal de función cognitiva.

 

Tabla IV A. Análisis de regresión de la función cognitiva en 1995 sobre las características en 1993. Índice cognitivo global.
Variable		Coeficiente de regresión
Constante		12,11
Edad
	75-84	­1,41*
	85+	­4,03*
Sexo
	Mujer	0,04
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­2,08*
	Alguna escolaridad	­0,99**
	Primaria incompleta	­0,99**
Depresión
	Sí	­0,95**
	Falta	­4,04*
Cognición en 1993		0,45*
	R^2	0,48
* p< 0,001; ** p< 0,01.

Tabla IV B. Análisis de regresión de la función cognitiva en 1995 sobre las características en 1993. Índice de memoria.
Variable		Coeficiente de regresión
Constante		10,3
Edad
	75-84	­1,07***
	85+	­2,88***
Sexo
	Mujer	0,12
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­1,24***
	Alguna escolaridad	­0,79**
	Primaria incompleta	­0,72*
Depresión
	Sí	­0,76**
	Falta	­2,9***
Memoria en 1993		0,27***
	R^2	0,32
*** p< 0,001; ** p< 0,01; * p< 0,05.

Tabla IV C. Análisis de regresión de la función cognitiva en 1995 sobre las características en 1993. Índice de orientación.
Variable		Coeficiente de regresión
Constante		1,96
Edad
	75-84	­0,59***
	85+	­1,41***
Sexo
	Mujer	0,13
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­0,96***
	Alguna escolaridad	­0,38*
	Primaria incompleta	­0,37*
Depresión
	Sí	­0,37**
	Falta	­0,17
Orientación en 1993		0,75***
	R^2	0,52
*** p< 0,001; ** p< 0,01; * p< 0,05.

En el análisis de sensibilidad, la significación estadística para el coeficiente de la depresión se mantiene en todas las simulaciones excepto en la simulación que asigna el deterioro cognitivo más grave (quintil inferior para el índice global y la memoria o tercil inferior en el caso de la orientación) a todas las personas perdidas al seguimiento (tabla V). A fin de valorar la probabilidad de este supuesto extremo hemos identificado al grupo de personas que teniendo una función cognitiva comparable a la del grupo perdido o fallecido, ha sido seguido hasta 1995. Se comprueba que las medias para los índices de función cognitiva de este grupo se encuentra entre el 50 y el 25 percentil de las distribuciones de 1995. Además, en la tabla II se observa que las personas perdidas al seguimiento se distribuyen con medias ligeramente inferiores a las seguidas en 1995. Todo ello nos sugiere que las personas perdidas al seguimiento se situarían entre el 50 y el 25 percentil si hubieran sido observadas y por tanto los resultados de la simulaciones en los supuestos intermedios son los más correctos (columnas 3 y 4 de las tablas sobre índice cognitivo) (tabla V A) e índice de memoria (tabla V B) y columna 2 en tabla V C sobre el índice de orientación.

 

Tabla V A. Análisis de regresión del índice cognitivo en 1995 sobre las características en 1993
			Simulaciones sobre la distribución de las personas perdidas al seguimiento
		Beta	80-100%	60-80%	40-60%	20-40%	0-20%
Constante		12,1***	17,7***	16,8***	16,0***	14,9***	12,2 ***
Edad
	75-84	­1,41***	­1,22***	­1,21**	­1,25***	­1,33***	­1,51**
	85+	­4,03***	­2,61***	­2,89**	­3,0***	­3,48***	­4,08***
Sexo
	Mujer	­0,30	0,29	0,20	0,08	0,07	­0,30
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­2,01***	­2,38***	­2,23***	­2,01***	­1,84***	­1,49
	Alguna escolaridad	­0,99**	­1,46**	­1,29***	­1,25***	­0,95*	­0,83
	Primaria incompleta	­0,99**	­1,31**	­1,01**	­0,95**	­0,60	­0,21
Depresión
	Sí	­0,95**	­0,92**	­0,81**	­0,74**	­0,76*	­0,53
	Falta	­4,04***	­3,05***	­3,01***	­3,20***	­3,40***	­3,37***
Cognición en 1993		0,45***	0,36***	0,37***	0,39***	0,31***	0,46***
	R^2	0,48	0,30	0,33	0,34	0,40		0,19
*** p< 0,001; ** p< 0,01; * p< 0,05. 80-100%= Simulación suponiendo que la distribución de la memoria de las personas perdidas al seguimiento sea normal con la media y la desviación estandard de las observaciones en el 20 percentil superior de la distribución de la memoria en 1995.

Tabla V B. Análisis de regresión del índice de memoria en 1995 sobre las características en 1993
			Simulaciones sobre la distribución de las personas perdidas al seguimiento
Variables		Beta	80-100%	60-80%	40-60%	20-40%	0-20%
Constante		10,3	12,46	11,68	11,09	10,45	9,26
Edad
	75-84	­1,07***	­0,79	­0,84	­0,88	­0,91	­1,06
	85+	­2,88***	­1,47	­1,66	­1,91	­2,04	­2,48
Género
	Mujer	0,12	0,29	0,17	0,08	0,01	­0,19
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­1,24***	­1,30	­1,13	­1,05	­0,93	­0,51
	Alguna escolaridad	­0,79**	­0,90	­0,78	­0,69	­0,58	­0,37
	Primaria incompleta	­0,72*	­0,88	­0,72	­0,58	­0,44	­0,19
Depresión
	Sí	­0,76**	­0,82	­0,69	­0,57	­0,50	­0,25
	Falta	­2,9***	­0,97	­1,98	­2,04	­2,02	­2,30
Memoria en 1993		0,27***	0,15	0,18	0,19	0,20	0,24
	R^2	0,32	0,13	0,18	0,23	0,23		0,18
*** p< 0,001; ** p< 0,01; * p< 0,05. 80-100%= Simulación suponiendo que la distribución de la memoria de las personas perdidas al seguimiento sea normal con la media y la desviación estándar de las observaciones en el 20 percentil superior de la distribución de la memoria en 1995.

Tabla V C. Análisis de regresión del índice de orientación en 1995 sobre las características en 1993
		Beta	67-100%	34-66%	0-33%
Constante		1,96	3,40	3,01	2,37
Edad
	75-84	­0,59***	­0,42	­0,47	­0,50
	85+	­1,41***	­0,85	­1,13	­1,43
Sexo
	Mujer	0,13	0,14	0,04	­0,13
Nivel de instrucción
	Analfabeto	­0,96***	­0,82	­0,74	­0,58
	Alguna escolaridad	­0,38*	­0,39	­0,29	­0,21
	Primaria incompleta	­0,37*	­0,37	­0,22	­0,05
Depresión
	Sí	­0,37**	­0,34	­0,25	­0,06
	Falta	­0,17	­0,04	­0,04	­0,10
Orientación en 1993		0,75***	0,56	0,56	0,57
	R^2	0,52	0,36	0,36		0,23
*** p< 0,001; ** p< 0,01; * p< 0,05. 67-100%= Simulación suponiendo que la distribución de la orientación de las personas perdidas en el seguimiento sea normal con la media y la desviación estándar de las observaciones en el tercil superior de la distribución de la orientación en 1995.

A fin de comparar nuestros resultados con los del estudio PAQUID (16), estudio longitudinal poblacional que analiza la relación entre depresión y deterioro cognitivo en el sur de Francia, hemos repetido el análisis de datos incluyendo las mismas variables consideradas por estos autores, el estado civil y las incapacidades funcionales. El estado civil se ha dicotomizado en casados y no casados. Las actividades de cuidado personal y las actividades de mantenimiento del ambiente se miden por el numero de actividades en las que se necesita ayuda o se es incapaz. La capacidad predictiva de la depresión se mantiene en este modelo para el deterioro en memoria con valor (p= 0,03), se pierde para el deterioro en orientación (p= 0,80) y en consecuencia pierde significación estadística para el índice global (p= 0,06).

DISCUSION

La sintomatología depresiva de 1993 es un predictor significativo del deterioro cognitivo entre 1993 y 1995. La fuerza de la asociación tiene una magnitud similar a la de estar en el grupo de edad intermedio (75-84 años) o a la de tener una educación inferior a primaria sin llegar al analfabetismo. Podemos afirmar que el hecho de presentar una sintomatología depresiva elevada puede ser un marcador de riesgo de deterioro cognitivo y debe tenerse en cuenta en la práctica clínica.

En el estudio poblacional longitudinal PAQUID se reporta una falta de asociación entre la sintomatología depresiva a la entrada y el posterior deterioro cognitivo, medido como cambio en la puntuación del Mini Mental de Folstein (16). A fin de explicar esta discrepancia entre los resultados del PAQUID y el estudio de Leganés, hemos repetido los análisis multivariantes usando modelos de regresión con las mismas variables utilizadas en el estudio francés. Puesto que en estos análisis de los datos de Leganés, la depresión predice significativamente las perdidas de memoria dos años mas tarde y pierde la significación estadística en la predicción de las perdidas de orientación, nuestros resultados coinciden sólo parcialmente con el estudio francés. Un segundo motivo de discrepancia entre nuestros resultados y los resultados del estudio PAQUID puede ser debido a que el análisis de sensibilidad que se presenta en el articulo del PAQUID está incompleto: se restringe a la simulación de la función cognitiva en las personas perdidas al seguimiento que estaban deprimidas al inicio del estudio y no simula la función cognitiva para aquellas personas perdidas al seguimiento que inicialmente no estaban deprimidas. Al completar este análisis, los resultados del PAQUID podrían ser compatibles con los encontrados en Leganés.

Otros estudios sobre el tema en poblaciones seleccionadas (14, 15, 30) obtienen resultados coincidentes con los nuestros. Devanand encuentra que la depresión al inicio del estudio predice la incidencia de demencia después de 2,5 años de seguimiento. En un seguimiento de 4,5 años, Price encuentra mayor deterioro cognitivo en aquellos que presentaban síntomas depresivos al inicio del estudio. En una cohorte retrospectiva de 19.103 pacientes mayores de 50 años, Buntix y cols. encuentran un riesgo relativo de 2,5 para el diagnóstico de demencia comparando personas con depresión con personas sin depresión (30).

Recientemente se ha implicado una disfunción del eje hipotálamo-pituitaria-adrenales en la génesis de la depresión y el deterioro cognitivo, según la teoría de la cascada de los glucocorticoides (31). El eje HPA es una cadena hormonal dinámica y autoregulada en la que los glucocorticoides son inhibidores, a través de los receptores del hipocampo. Desafortunadamente, los glucocorticoides pueden ser neurotóxicos en concentraciones elevadas y en algunas circunstancias esto produce una retroalimentación positiva que destruye sus propios controles inhibidores (neuronas del hipocampo). La excitación córtico-límbica que sigue a estímulos estresantes puede llevar a desregulación del eje HPA. La desregulación del eje HPA ha sido relacionada con diversos trastornos de funciones elevadas, incluyendo el mantenimiento y quizás el comienzo de la depresión. La investigación teórica y clínica implican a los niveles elevados de glucocorticoides centrales en el desarrollo del deterioro cognitivo asociado a la depresión. Varios estudios han examinado específicamente la asociación entre la hiperactividad adrenocortical y la función cognitiva en personas mayores con depresión. Además, los niveles de cortisol se han asociado al funcionamiento cognitivo en otras patologías, tales como la enfermedad de Alzheimer, la anorexia nervosa, la esquizofrenia y el período posterior a los accidentes cerebrovasculares (32-34).

Otros autores sugieren que el valor predictivo de la depresión puede ser debido a la adaptación anímica a un proceso de deterioro funcional subyacente que ya esté en curso. Estos autores sugieren que las personas que empiezan a advertir que su funcionamiento cognitivo está disminuyendo pueden presentar una frecuencia más elevada de síntomas depresivos como consecuencia de este deterioro. Según estos autores, la depresión sería una consecuencia y no una causa del deterioro cognitivo.

También cabe pensar que la depresión es un síntoma frecuente de algunas enfermedades degenerativas cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia frontotemporal, y de la enfermedad cerebrovascular, y puede acompañar, tanto en las fases iniciales como más avanzadas, a los síntomas de deterioro cognitivo propios de estos procesos.

Es necesario realizar un comentario sobre la asociación entre el bajo nivel de instrucción y la falta de asociación con el genero. El riesgo de deterioro cognitivo aumenta con el bajo nivel de instrucción, independientemente de los niveles basales de función cognitiva y otros factores tales como la edad, el género o la sintomatología depresiva. La asociación es más fuerte para los analfabetos. Cabe resaltar que por tratarse de un estudio longitudinal, el posible sesgo de medida asociado al bajo nivel de instrucción queda filtrado en el análisis al operar tanto sobre la medida de 1993 como sobre la medida de 1995 (35, 36). La asociación estadística es coherente con estudios recientes que confirman el bajo nivel de instrucción como un factor de riesgo fuerte para el deterioro cognitivo y para la demencia (37). En cuanto al género, nuestros resultados coinciden con los de otros estudios (38, 39) al demostrar que las mujeres no están a mayor riesgo de deterioro cognitivo una vez se tienen en cuenta la edad y el nivel de instrucción. Además, se ha comprobado que las interacciones entre el género y la depresión en 1993 no son significativas en los modelos de regresión logística, indicando que la depresión no tiene una capacidad predictiva de deterioro cognitivo diferencial según género.

Nuestros resultados sugieren que la depresión predice significativamente las perdidas cognitivas en un período de dos años. Hay que interpretar este resultado con prudencia, ya que la capacidad predictiva de la depresión es compatible con varios tipos de asociación. La depresión puede: a) ser un factor causal para el deterioro cognitivo; b) ser un marcador de riesgo, encontrándose en el camino causal entre el verdadero factor de riesgo y el deterioro; c) ser consecuencia de una causa común a ambos procesos; d) ser una reacción adaptativa al propio deterioro cognitivo. Parece necesario disponer de mayor evidencia procedente de estudios longitudinales sobre este tema antes de recomendar la realización de un ensayo clínico sobre los efectos del tratamiento de la sintomatología depresiva en la evolución del deterioro cognitivo.

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ANEXO

El análisis de sensibilidad consiste en simular datos sobre función cognitiva en 1995 para aquellas personas perdidas al seguimiento e incorporar a estas personas a los análisis de regresión para valorar hasta qué punto se modifican los resultados obtenidos en las regresiones utilizando únicamente los casos observados.

Para el índice de memoria y para el índice global se han realizado cinco simulaciones. Para cada una de ellas se genera una distribución normal de la función cognitiva que tiene como media y como desviación estándar, la media y la desviación estándar de los quintiles de la distribución de las observaciones en 1995. Por ejemplo, para el índice de memoria las medias de los quintiles son: 17, 14,5, 12,5, 10,5 y 7 y las desviaciones estándar son: 1, 0,5, 0,5, 0,5 y 2. La primera simulación se hace asignando a las personas perdidas al seguimiento los valores generados según una distribución normal con media 17 y desviación estándar 1. Esto es equivalente a suponer que todas las personas perdidas al seguimiento tienen un índice de memoria en 1995 que pertenece al quintil superior de la distribución. En la quinta simulación, asignamos a las personas perdidas al seguimiento los valores generados por una distribución centrada en la media del quintil inferior, esto es 7, y con la desviación estándar de la distribución de las observaciones en ese quintil.

Para el índice de orientación, debido a su menor rango (0-8), se han generado tres distribuciones normales basadas en las medias y las desviaciones estándar de los terciles de la distribución observada en 1995. A continuación, se han ajustado tres regresiones múltiples, después de asignar el valor de función cognitiva en 1995, generado según estas distribuciones normales, a las personas perdidas en el seguimiento.