La importancia de la infiltración perineural por células fúngicas se ha infravalorado como factor pronóstico, sobre todo en micosis que se asientan en el área rino-órbito-cerebral y pulmonar. Presentamos el caso de un varón de 73 años diabético y con leucemia mielomonocítica crónica agudizada, que debutó con tumefacción de hemicara izquierda, ocupación de los senos paranasales, extensión de la afección a las partes blandas y fistulización a cavidad bucal. La clínica también denotó afectación cerebral. En las secciones histopatológicas y en las técnicas de histoquímica realizadas, se observó una importante infiltración perineural por células fúngicas. A pesar de un diagnóstico rápido y tratamiento de choque, el paciente falleció. Alertamos que la infiltración perineural puede ser un mecanismo de propagación retrógrado de las micosis, sobre todo las rino-órbito-cerebrales, con extensión al sistema nervioso central.
The perineural spread by fungal cells during the progression of the infection could be an important prognostic factor, especially in mycoses localized in the rhino-orbito-cerebral and pulmonary areas. We present a clinical case of a 73-year-old male, with diabetes and acute myelomonocytic leukaemia that began with tumefaction on the left side of his face, spreading to the sinus with invasion of the soft tissues and fistulae in the oral cavity. Clinical examination showed cerebral involvement. The histopathological sections and the histochemical techniques showed perineural involvement by fungal cells. Although the patient was diagnosed and treated in a short period of time, he died due to the infection. We would like to alert that perineural spread could be a retrograde way of mycoses dissemination, particularly in infections located in areas rich in neural cells.
En patología oncológica hay factores que ayudan a establecer el pronóstico de las neoplasias. Además del tamaño del tumor, del grado de diferenciación o la afectación de los ganglios linfáticos, otros parámetros que el patólogo debe buscar son la embolización vascular y la infiltración perineural. Estos hallazgos forman parte de la clasificación TNM (protocolo de estadiaje de las neoplasias), muy importante para el tratamiento y el pronóstico de los enfermos con neoplasias. La infiltración perineural es un factor que se observa con relativa frecuencia en los carcinomas de próstata y en los de cabeza y cuello, entre otros. Hallarla en las preparaciones histopatológicas ensombrece el pronóstico para los pacientes con estas patologías.
En patología fúngica también hay factores pronósticos. El principal factor es el grado de inmunidad o la enfermedad de base que tiene el paciente. Otro no menos importante es el género y especie de hongo patógeno, ya que no todos tienen la misma virulencia ni la misma sensibilidad antifúngica. Así, las zigomicosis cursan con un 90% de mortalidad si no se realiza un tratamiento específico, mientras que la blastomicosis o la esporotricosis tienen una mortalidad muy baja1. Además, la distribución orgánica de las lesiones y la angoinvasión por células fúngicas, junto con la producción de infartos y amplias áreas de necrosis, son determinantes si afectan a zonas vitales. Sin embargo, la neuroinvasión o infiltración perineural, que puede ser un factor pronóstico de gran valor, ha sido muy poco descrita y solamente en los últimos años comienza a dársele cierta importancia4,5,7–9,11–14.
El haber tenido un caso reciente de zigomicosis rino-órbito-cerebral en el que se detectó una importante infiltración perineural, con un desenlace fatal del paciente, nos ha motivado a realizar una revisión de la literatura al respecto y estudiar este mecanismo poco habitual de extensión de las micosis.
Presentamos los hallazgos histopatológicos de la infiltración perineural por células fúngicas, exponemos las escasas referencias halladas y alertamos a los clínicos, micólogos, radiólogos y, sobre todo, a los patólogos para que consideren el importante valor pronóstico de este hallazgo, especialmente en el caso de los pacientes con enfermedad fúngica invasora (EFI).
Caso clínicoVarón de 73 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo II y leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria a leucemia mielomonocítica crónica, y en tratamiento quimioterápico desde hace 6 meses. Acudió a urgencias de nuestro hospital por edema y tumefacción de hemicara izquierda (fig. 1) y episodios de vértigo asociados a cambios posturales. En la analítica sanguínea destacaba una concentración de hemoglobina de 7,7g/dl, una plaquetopenia de 45,5 109/l, una fórmula leucocitaria con 80,1% de neutrófilos, 14,3% de linfocitos y 4,8% de monocitos, y una glucemia de 281mg/dl. Se realizó TAC craneal, en el que se observó ocupación completa del seno maxilar izquierdo con extensión a través del ostium hacia fosa nasal homolateral, con ocupación extensa de celdas etmoidales hasta el margen anterior del seno frontal izquierdo y engrosamiento de partes blandas de la cara (fig. 2). En la exploración de la cavidad oral, se observaba una exteriorización de la lesión con ulceración y necrosis de la mucosa yugal. Se decidió ingreso hospitalario y se inició tratamiento antibiótico de amplio espectro y drenaje quirúrgico del seno maxilar izquierdo, del que se solicitó estudio biópsico del material extraído. El estudio histopatológico mostró una mucosa nasal con extensa hemorragia e infiltrado inflamatorio focal, sin presencia de células fúngicas. Tres días después, presentó un empeoramiento clínico con diplopía y sufusión hemorrágica conjuntival de ojo izquierdo, mostrando un agravamiento en el estudio de imágenes con afectación de órbita izquierda. Ante la sospecha de infección fúngica se inició un tratamiento con anfotericina B. En el área de fistulización y ulceración bucal de la lesión, se realizó desbridamiento quirúrgico y se envió material en fresco de partes blandas de región malar y seno maxilar izquierdo al Servicio de Patología. Se realizaron extensiones con tinciones rápidas que pusieron en evidencia hifas anchas, alargadas y sin tabicaciones que confirmaron la sospecha clínica (fig. 3). El posterior estudio histopatológico mostró extensa necrosis de tejido muscular y tejido graso con focos de calcificación y presencia de estructuras fúngicas de pared fina, de forma acintada, de entre 8–20μm de grosor con ramificaciones anárquicas en más de 60° (fig. 4). Destacaba la presencia de embolizaciones fúngicas e infiltración perineural (figs. 5 y 6). También se observó una coinfección por microbiota mixta cocobacilar. El diagnóstico emitido fue de fascitis necrotizante y sinusitis por hongos mucorales (zigomicosis) con marcada angioinvasión e infiltración perineural. Asimismo se remitió material en fresco para cultivo a la Unidad de Microbiología (Facultad de Medicina de Reus, Universitat Rovira i Virgili), en el que se aisló e identificó el hongo como Rhizopus oryzae. Ante este diagnóstico, al tratamiento con anfotericina B se añadió posaconazol, manteniendo un tratamiento antibiótico de amplio espectro, y se programó para limpieza y nuevo drenaje quirúrgico de senos. Nuevamente, se remitió biopsia de contenido del seno maxilar izquierdo y zonas adyacentes, siendo el diagnóstico histopatológico de sinusitis por hongos mucorales (zigomicosis). El paciente presentó una mala evolución clínica con afectación neurológica (zigomicosis con compromiso rino-órbito-cerebral), que sumado a la diabetes no controlada y progresión de su enfermedad hematológica, fue exitus a los 9 días de su ingreso. No se pudo realizar estudio necrópsico por negativa de la familia.
Las vías de diseminación de las células tumorales básicamente son la vascular, linfática y la neural, además de la diseminación por contigüidad. En este aspecto las células fúngicas presentan unas características muy similares a las células tumorales, con un factor pronóstico determinante en relación a la infiltración retrógrada y la diseminación a otros órganos, produciendo EFI o enfermedad sistémica con un pronóstico muy grave para el paciente si no se actúa rápidamente con tratamiento antifúngico o quirúrgico.
Es bien conocido que la presencia de angioinvasión por células fúngicas produce isquemia y necrosis de los tejidos, pero también diseminación a otros órganos2,5. Se ha descrito, sobre todo en EFI producida por especies de Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium y, fundamentalmente, por zigomicetos, que casi siempre suelen presentar este fenómeno en los estudios histopatológicos. Por ser un factor pronóstico a tener en cuenta, la angioinvasión es un hallazgo a relatar en todo estudio histopatológico1,2,5,10.
Menor valor se ha dado a la diseminación linfática, aunque esta diseminación se conoce desde hace mucho tiempo. Su exponente más significativo es la esporotricosis, cuya afectación linfática ya la puso de manifiesto Schenck en 1898, quien describió la enfermedad15. También Cryptococcus spp. y Paracoccidioides brasiliensis se diseminan por esta vía, ya que no es infrecuente hallar afectación de ganglios linfáticos cuando presentan EFI1.
Sin embargo, la neuroinvasión o diseminación perineural ha sido muy poco referida. En nuestra búsqueda, tan solo hemos hallado un total de diez artículos3–5,7,11–14,17,18. El primer trabajo fue publicado en 1976 por Stefani y Mehraein17, y en él describen el caso de un paciente de 68 años que, sin antecedentes de diabetes, debutó con un coma diabético, teniendo un desenlace fatal; en el estudio autópsico se observó una zigomicosis rino-órbito-cerebral con diseminación de las células fúngicas por vía perineural. En 2001, Frater et al5, realizaron una excelente revisión de 20 casos de zigomicosis de la Clínica Universitaria de Cleveland; encontraron este fenómeno de diseminación en 9 de los casos revisados. Además, los autores relataron que la «afectación perineural se produce en el 90% de los casos en los que las secciones histopatológicas presentaban nervios». Estos mismos autores, en la revisión de casos previos descritos en la literatura, solo citaron el mencionado de Stefani y Mehraein17, y los de Ellis et al4 y McLean et al12, todos centrados en zigomicosis rino-cerebral en pacientes diabéticos y de desenlace fatal. Con posterioridad a esa fecha solo hemos encontrado seis publicaciones más3,7,11,13,14,18. Estos trabajos presentan una amplia variación en cuanto a metodología diagnóstica, aspectos clínicos, especies fúngicas patógenas involucradas y evolución clínica (tabla 1). Es de destacar que, cuando se ha realizado cultivo, la mayor parte de los casos corresponden a zigomicosis: Rhizopus spp. y Mucor spp5 son las especies más habituales. En nuestro caso, se aisló R. oryzae en las biopsias de partes blandas faciales y de senos. No solo se ha descrito infiltración perineural en la zigomicosis, sino también en tres casos producidos por Aspergillus spp.7,14,18, con extensión, o bien por nervio espinal para las formas pulmonares3,5, o por extensión vía trigémino para la afectación rino-orbitaria4,5,7,8,11–14. La infiltración perineural podría explicar la habitual presentación clínica de afectación de los pares craneales por la zigomicosis rino-cerebral. Como cabe esperar, la mayoría de los casos de infiltración perineural acontece en pacientes diabéticos o inmunocomprometidos. Sin embargo, hay tres casos descritos en pacientes inmunocompetentes con buena evolución de su proceso infeccioso7,13,14.
Resumen de los hallazgos clínico-patológicos en los pacientes con infiltración perineural
| Autor | Año | Edad | Sexo | Pat. base | Micosis | Localización | Tratamiento | Evolución |
| Stefani17 | 1976 | 68 | V | Diab | Zigo | ROC | NR | Muerte |
| Ellis4 | 1985 | 63 | V | Diab | Zigo | ROC | AB+Q | Muerte |
| McLean12 | 1996 | 65 | V | Diab | Zigo | ROC | AB+Q | Muerte |
| Frater5 | 2001 | Varios | NR | NR | Zigo×9 | ROC-8/PM-1 | NR | NR |
| Safdar14 | 2002 | 68 | H | S.P. | Asp | ROC | AB+Itra | Vive |
| Orguc13 | 2005 | 35 | V | Diab | Zigo | ROC | AB+Q | Vive |
| Margo11 | 2007 | 54 | V | Diab | Zigo | ROC | AB+Po+Q | NR |
| Subramanian18 | 2007 | 40 | V | S.P. | Asp | ROC | AB+Q | Vive |
| De Pasqual3 | 2008 | 67 | V | SMD | Zigo | PM | AB+Q | Muerte |
| Kandpal7 | 2008 | 21 | V | S.P. | Asp | ROC | Itra | Vive |
| Mayayo | 2009 | 73 | V | LMA+Diab | Zigo | ROC | AB+Po+Q | Muerte |
AB: anfotericina B; Asp: aspergilosis; Diab: diabético; H: hembra; , Itra: itraconazol; LMA: leucemia mielomonicítica aguda; NR: no referido; PM: pulmonar; Po: posaconazol; Q: tratamiento quirúrgico; ROC: rino-orbito-cerebral; SMD: síndrome mielodisplásico; S.P.: sin patología; V: varón; Zigo: zigomicosis.
En nuestro caso, el paciente presentaba doble patología como factores de riesgo: la diabetes y la LMA. Las imágenes de la TAC fueron muy sugestivas de esta micosis, sobre todo cuando se observó que destruía hueso y se extendía a partes blandas produciendo tumefacción y edema. Ante una clínica de estas características hay que actuar de forma rápida, y realizar un diagnóstico rápido es de vital importancia. Los estudios histopatológicos son más lentos pero determinantes, ya que además de dar el diagnóstico, ayudan a conocer el grado de respuesta inmunológica, sobre todo al observar la angioinvasión y la neuroinfiltración, que son imposibles de determinar en las citologías y en los cultivos2,5. Estamos de acuerdo con Frater et al5 cuando dicen que «la infiltración nerviosa es muy frecuente cuando hay nervios, sobre todo cuando afecta zonas ricas en terminaciones nerviosas», como es la zona rino-facial, y pensamos que es más frecuente de lo que se refleja en la literatura médica. Asimismo, compartimos la opinión de Safdar et al14 que mencionan que «la extensión perineural en la aspergilosis intracraneal parece ser otro mecanismo de propagación de la infección en pacientes con micosis invasoras». Así, el comportamiento de las células fúngicas es similar al de las células tumorales, extendiendo el proceso por las vías naturales del organismo: los vasos sanguíneos, los linfáticos y los nervios.
Si el diagnóstico se realiza con prontitud y se efectúa un tratamiento de choque por medio de antifúngicos, como anfotericina B (sola o combinada con posaconazol8), más la exéresis quirúrgica, puede mejorarse el pronóstico, o inclusive curarse tal como se señaló en cuatro pacientes supervivientes7,13,14,18. En la actualidad se está estudiando si el tratamiento con quelantes del hierro diferentes a la deferoxamina pueden ser efectivos en el control de este tipo de micosis, ya que se postula que el aumento del ión hierro sea una de las causas de propagación de estos organismos6,16.
Para finalizar, queremos enfatizar que la infiltración perineural es un factor pronóstico que el patólogo debe evaluar en sus estudios histopatológicos sin necesidad de realizar tinciones diferentes a las habitualmente empleadas tal como la de hematoxilina-eosina PAS y Grocott. Con ello se puede aportar una gran información para facilitar un mejor pronóstico de los pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
