INTRODUCCIÓN
Los trastornos del ánimo en el varón adulto mayor son un problema importante de salud pública. Éste recibe un subdiagnóstico y tratamiento, debido a su forma de presentación con síntomas inespecíficos, sobreposición con síntomas de enfermedades médicas y reticencia por parte del paciente adulto mayor a consultar por sus molestias. Esta condición presenta alta letalidad, y se estima de 4 a 10 veces más frecuente en el varón que en la mujer mayor de 65 años1.
Esta elevada letalidad se ha relacionado con la disminución de los andrógenos con la edad, lo que se ha denominado "andropausia", término biológicamente incorrecto, debido a que no hay un cese absoluto de la función gonadal. La verdadera andropausia ocurre en el tratamiento hormonal del cáncer de próstata, por lo que es más adecuado denominar a este proceso disminución de andrógenos relacionados con la edad (ADAM) o hipogonadismo relacionado con la edad. Sin embargo, utilizaremos en este artículo de revisión ambos términos indistintamente.
El déficit de la hormona tiroidea como causa de síntomas depresivos constituye un modelo de la relación entre alteraciones endocrinas y su repercusión en los estados anímicos. En esta misma línea se ha estudiado los efectos del término de la función gonadal en las mujeres en la menopausia2.
El ADAM es un síndrome en el que no sólo hay disminución de los andrógenos, sino también de otras hormonas, como la hormona del crecimiento (GH), la melatonina y la dehidroepiandosterona.
Qué es la andropausia, cómo se diagnostica y cuál es la influencia en la génesis, la evolución y el tratamiento de los trastornos del ánimo son algunos de los aspectos que se discuten en este artículo. ¿Habrá alguna subpoblación de varones con depresión que se beneficiará de terapia de reemplazo con testosterona o de potenciación antidepresiva con testosterona?
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó una búsqueda en la base de datos MEDLINE (entre enero de 1990 y julio de 2005) combinando los términos "hipogonadismo y depresión" o "testosterona y depresión", limitando la selección a estudios en humanos e idioma inglés. Se incluyeron los artículos que hicieran referencia a la testosterona y ánimo depresivo o administración de testosterona y monitorización de los síntomas depresivos.
En la base de datos Scielo, se realizó una búsqueda con los términos: andropausia y depresión en el adulto mayor, para incluir datos epidemiológicos locales. Por último, se realizó una búsqueda dirigida en las referencias de los artículos de revisión y casos clínicos, en el mismo intervalo de fechas.
ANDROPAUSIA Y TESTOSTERONA
Se define andropausia como el hipogonadismo que se observa en los varones adultos mayores, condición de inicio tardío, producto del envejecimiento. Este proceso no es universal. Se estima que el hipogonadismo afecta a 2-4 millones de varones en Estados Unidos y su prevalencia aumenta con la edad3,4. La testosterona disminuye el 1% al año después de los 40 años5 y el 30% de los varones después de los 55 años tiene déficit de testosterona3.
La andropausia o ADAM es una condición clínica en que no sólo se encuentran bajos los valores de testosterona, sino que se acompaña de síntomas y signos específicos (tabla 1)6.
Fisiopatología
La producción de testosterona en el varón está controlada por el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG). La gonadoliberina (GnRH) hipotalámica estimula la hipófisis para la secreción de lutropina (LH), que estimula las células de Leydig para la producción de testosterona. Esta hormona ejerce una retroalimentación negativa tanto en el hipotálamo como en la hipófisis (fig. 1).
Figura 1. Eje hipotálamo, hipófisis, gónadas masculinas. FSH: folitropina; LH lutropina.
Las causas de hipogonadismo pueden clasificarse como primarias, debido a una alteración en el funcionamiento de las células de Leydig, que se registra con una testosterona baja, con LH y FSH altas (hipogonadismo hipergonadotrópico o fallo testicular primario); o secundario, por fallo en la estimulación hipofisiaria con LH en los testículos, con testosterona baja, LH y FSH bajas o normales (hipogonadismo hipogonadotrópico); o una conjunción de ambos, condición que ocurre con más frecuencia en varones mayores.
Un 80% de la testosterona circula unida a la globulina fijadora de la hormona sexual (SHBG). También se une a otras proteínas como la albúmina y sólo un 2% se encuentra libre. La testosterona no unida a SHBG, incluida la unida a albúmina, se denomina testosterona biodisponible y se la considera la porción activa. En clínica se mide generalmente la testosterona total, que comprende la forma unida a proteínas y la forma libre.
No hay consenso en cuanto al valor normal de testosterona en varones mayores, debido a que los valores de corte se han establecido con base en mediciones en varones jóvenes. Expertos en andrología geriátrica indican que la mayoría de los varones con hipogonadismos tiene valores de testosterona total en 150-350 ng/dl (5,20-12,14 nmol/l)7,8.
Cambios en los niveles de testosterona relacionados a la edad y otros factores
Entre los 40 y los 70 años, se produce una disminución de la testosterona total del 0,4% anual y de la testosterona libre, del 1% anual9. Los valores de SHBG aumentan el 1,2% al año, lo que explica la mayor disminución de la testosterona libre. En los varones jóvenes la secreción de testosterona tiene un ritmo circadiano, con un cenit a las 8.00 y el nadir a las 20.0010. La acción de los andrógenos está mediada por el receptor de andrógenos (AR), y su capacidad de activación es directamente proporcional a la cantidad de repeticiones de la secuencia citosina, adenina, guanina (CAG), del gen del AR. Por lo tanto, los pacientes con la variante larga de la secuencia CAG tendrían una disminución más acelerada de los valores de testosterona.
La concentración de testosterona está determinada por otros factores, como enfermedades médicas, tabaquismo, consumo de alcohol y estrés físico y psicológico. En la obesidad hay un aumento de la actividad aromatasa, y se incrementa la conversión de testosterona a estrógenos. Concomitantemente, disminuye la SHBG proporcional al aumento del índice de masa corporal (IMC), lo que se refleja en una disminución de la testosterona total con valores conservados de testosterona libre11.
Déficit de testosterona y depresión
La mayoría de los estudios que analizan la relación entre trastorno depresivo mayor (DM) e hipogonadismo tienen limitaciones metodológicas; los endocrinológicos no realizan una evaluación neuropsiquiátrica rigurosa y los psiquiátricos fallan en la medición hormonal. A pesar de todas estas limitaciones, no se ha demostrado claramente que la disfunción del eje se correlacione con la depresión12.
Estudios epidemiológicos
Barrett-Connor et al13 exploraron la relación entre testosterona y síntomas depresivos en un estudio poblacional transversal de 856 varones de 50-89 años de edad, que fueron evaluados con la Escala para Depresión de Beck (BDI) y una muestra matinal de sangre para medir testosterona libre y total. El análisis de regresión múltiple lineal reveló una correlación inversa entre puntajes de la BDI y la testosterona libre que no se observa con la testosterona total.
Booth et al14 analizaron una muestra aleatorizizada de 4.393 veteranos de Vietnam de 30-48 años. A los sujetos se les aplicó una entrevista estructurada para depresión (Diagnostic Interview Schedule [DIS]), junto con la medición matinal de testosterona total. Se observó 2 tendencias, con un punto de corte de testosterona de 590 ng/dl, cuando las concentraciones fueron < 590 ng/dl, el aumento de testosterona se asocio a disminución de los síntomas depresivos; por el contrario, cuando los valores de testosterona eran > 590 ng/dl, el aumento de testosterona aumenta los síntomas depresivos. De todos modos, las correlaciones fueron bajas y el significado clínico es poco claro.
En el estudio de Massachussets15 se estudió a 1.709 varones entre los 40 y los 70 años de una muestra obtenida de la población general. Los participantes respondieron a una encuesta autoaplicada para medir depresión (Center for Epidemiologic Studies Depression scale [CES-D]) y se les tomó una muestra matinal de sangre. Los análisis de regresión logística no mostraron asociación entre concentración de testosterona y diagnóstico de depresión según CES-D. En análisis posteriores16 que incluyeron la evaluación del polimorfismo genético del AR se encontró una interacción significativa entre la longitud de repeticiones CAG del receptor de andrógenos, la concentración de testosterona y CES-D. Los individuos con la forma corta del polimorfismo AR pueden ser más vulnerables a presentar depresión cuando los valores de testosterona caen por debajo de cierto umbral.
Estudios clínicos
Varios estudios endocrinos de la función HHG en varones depresivos han sido de corte transversal. El único estudio longitudinal17 que evaluó el riesgo de depresión asociado a hipogonadismo incluyó una cohorte de 278 varones de edad >= 45 años, sin antecedentes de depresión mayor, a los que se les realizaron mediciones de testosterona total y libre, basalmente y durante un período de seguimiento de 2 años. Se evaluó la incidencia de depresión mayor según CIE-9. Los varones con hipogonadismo (testosterona total ≤ 200 ng/dl o testosterona libre ≤ 0,9 ng/dl) presentaron un aumento significativo de depresión mayor (21,7%) en comparación con el grupo de testosterona normal (7,1%).
Existen estudios que han mostrado bajas concentraciones de testosterona en varones con depresión mayor; por su parte, hay múltiples estudios que no muestran ninguna asociación. Sin embargo, se debe destacar que no hay ningún estudio que muestre valores más altos de testosterona en depresión mayor. La inconsistencia de los resultados puede deberse a tamaños de muestra pequeña, diferentes evaluaciones diagnósticas de depresión y factores relacionados con la variación en la secreción de testosterona (variaciones diurnas, estacionales, situacionales, relacionadas a la edad)18.
Hay datos clínicos que muestran que la disminución persistente de testosterona con la edad puede llevar a un estado crónico de ánimo disminuido semejante a la distimia. En una serie19 de varones adultos mayores apareados por edad, se encontró que el promedio de testosterona total en 32 con distimia (295 ng/dl; intervalo, 180-520 ng/dl) era significativamente más bajo que el de 13 con DM (425 ng/dl; 248-657 ng/dl) y de 175 controles (423 ng/dl; 9-1.021 ng/dl). Destaca que un 56% de los varones con distimia tienen cifras bajas de testosterona (ç 300 ng/dL).
Terapia de reemplazo con testosterona
Lo publicado indica que la terapia de reemplazo con testosterona puede producir beneficios importantes en varones con ADAM, como mejoría en la libido, la densidad ósea, la masa muscular, el ánimo, la eritropoyesis y la cognición. La mayor controversia en el tema se relaciona con los potenciales riesgos de la terapia, que se resumen en la tabla 2. Las formas de presentación de testosterona se muestran en la tabla 3.
Terapia de reemplazo con testosterona en el tratamiento de la depresión
Uno de los mayores estudios20 aleatorizados y controlados sobre cambios anímicos con terapia de reemplazo con testosterona es el realizado por Wang et al. Se incluyó a 51 varones con hipogonadismo, entre 22 y 62 años de edad, con interrupción de la terapia de reemplazo de testosterona al menos 6 semanas antes del estudio. Basalmente, todos los pacientes tenían testosterona total < 250 ng/dl. La terapia de reemplazo hormonal por 60 días produjo disminución significativa de la irritabilidad, la tristeza, el cansancio y el nerviosismo y aumento de la energía, la tolerancia y el bienestar. Se realizó un seguimiento, evaluando el efecto luego de 6 meses de tratamiento con testosterona en 30 varones con hipogonadismo de 20-59 años de edad. Durante ese período, los pacientes se sentían más alerta, con más seguridad y energía comparado con el período sin tratamiento.
Seidman et al21 realizaron un estudio a doble ciego y aleatorizado de terapia de reemplazo de testosterona como monoterapia para depresión mayor en varones con hipogonadismo durante 6 semanas, en el que 13 varones recibieron vía intramuscular 200 mg/semana de enantato de testosterona y 17 recibieron inyecciones de placebo. La edad promedio fue de 52 años. No se observó diferencias con respecto al placebo (el 38 y el 41% con y sin terapia, respectivamente).
Recientemente22 se ha analizdo la aplicación de gel de testosterona como potenciación antidepresiva por 8 semanas en 22 varones de 30-65 años que presentaban depresión rebelde al tratamiento y valores bajos de testosterona total matinal (≤ 350 ng/dl). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 12 a gel al 1% de testosterona (10 mg/día) y 10 a gel de placebo. Todos los pacientes mantuvieron terapia antidepresiva. Se observó una mejoría significativa.
Sólo un estudio23 analiza la respuesta a la terapia con testosterona para el tratamiento de la depresión en varones eugonadales. Se incluyó a 15 varones con depresión mayor, mayores de 50 años, sin tratamiento antidepresivo durante el seguimiento y al menos un año antes del inicio. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir dosis fisiológicas (100 mg) o suprafisiológicas (200 mg) de testosterona intramuscular, semanalmente por 6 semanas. Los puntajes en la escala de Hamilton bajaron significativamente, efecto que no fue dependiente de la dosis. Un hallazgo interesante fue que los pacientes con depresión de inicio más tardío tenían una respuesta mayor que los con depresión de inicio más temprano.
CONCLUSIONES
El papel exacto de la testosterona en la depresión mayor aún no esta claro. La evidencia sostiene una asociación débil entre valores bajos de testosterona y síntomas depresivos en varones adultos mayores. El largo de la secuencia del gen que codifica el receptor de andrógenos parece ser el elemento más determinante del ánimo disminuido en los pacientes adultos mayores. El hipogonadismo no parece ser una parte integral de un síndrome depresivo mayor. Son necesarios estudios clínicos para evaluar la eficacia real de la testosterona en la distimia en esta población.
El hipogonadismo puede ser una causa de mala respuesta a antidepresivos en pacientes con depresión larvada, que se beneficiarían de tratamiento corto con testosterona. Se deben evaluar y explicar los efectos adversos en la terapia con testosterona.
Correspondencia: Dr. M. Ceroni.
Departamento de Psiquiatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.
Santiago de Chile. Chile.
Correo electrónico: marco.ceroni@gmail.com