INTRODUCCIÓN
Varios estudios han indicado que la calidad seminal humana y la fecundidad han ido declinando durante las últimas décadas1-13. No obstante, otros trabajos han obtenido resultados contradictorios14-16, lo que indica que estos cambios no se han producido en todo el mundo por igual. Las diferencias geográficas en la calidad seminal17-20 también respaldan la idea de que ésta podría haber decrecido sólo en algunas áreas. La fertilidad, medida como la inversa del tiempo de consecución de embarazo, es inferior en áreas donde la calidad seminal poblacional es menor21. Estos cambios en las muestras seminales parecen ser recientes1-4 y podrían estar relacionados con el estilo de vida o con el incremento de la concentración de contaminantes y tóxicos ambientales.
En estos últimos años hay un interés científico creciente en conocer la relación entre la exposición ambiental y ocupacional a tóxicos y/o contaminantes y la alteración de la calidad espermática, así como la implicación de éstos en la esterilidad masculina1-3,22,23. Se ha señalado que al menos la mitad de los casos de esterilidad de etiología desconocida del varón podrían atribuirse a distintas exposiciones profesionales y/o ambientales24.
Las actividades laborales pueden estar relacionadas frecuentemente con una exposición a tóxicos o químicos ambientales, muchos de los cuales pueden afectar a la salud reproductiva y causar infertilidad o esterilidad en humanos25-33. En casos de exposición ocupacional a tóxicos, los trabajadores pueden estar expuestos simultáneamente a diferentes compuestos34,35.
El impacto potencialmente adverso de las sustancias químicas depende de múltiples factores, que incluyen el grado y la duración de la exposición, la potencia y el mecanismo de acción de los agentes químicos y la interacción entre los compuestos que conforman dichas mezclas36.
Los agentes tóxicos que mayores efectos podrían tener en la función reproductiva masculina serían varios, por ejemplo: distintos hidrocarburos aromáticos37, ciertos hidrocarburos halogenados38 (p. ej., dibromocloropropano), ftalatos39, bifenilos policlorados40,41 (PCB), algunos compuestos organoclorados42,43 (plaguicidas) y diversos metales pesados44 (como el plomo y el cadmio).
Distintos estudios han demostrado que algunos agentes tóxicos ambientales podrían tener efectos adversos en el sistema reproductivo masculino, bien por afectar a la función endocrina45 o a la espermatogénesis, lo que resulta en una calidad seminal disminuida30,44,46. El grupo de De Celis comprobó que la calidad seminal en trabajadores expuestos profesionalmente a hidrocarburos aromáticos, tales como el tolueno, xileno o benceno, se veía afectada con incremento de la tasa de anormalidades en el semen respecto a los no expuestos34. Del mismo modo, el grupo de De Rosa comprobó la alteración seminal en trabajadores de peajes de autopista expuestos a distintos contaminantes. En este caso se vieron disminuidos varios parámetros seminales con respecto al grupo control, tales como la movilidad total o la velocidad espermática progresiva. Los hallazgos principales fueron que la metahemoglobina en sangre y el plomo se correlacionaron inversamente con la calidad seminal, la deterioran35.
No obstante, pocos estudios se han dirigido sistemáticamente a conocer el impacto de las exposiciones ambientales en la población humana en general47 o la función reproductiva humana48,49. Los datos al respecto indican que la exposición a valores altos de partículas aéreas finas se asocian con un deterioro de la calidad seminal, principalmente con una alteración de la morfología y la movilidad espermáticas.
Los iones metálicos de transición y pesados (Cd, Co, Cu, Fe, Pb, Hg, Mg, Mn, Ni, Se) son componentes comunes de estas partículas finas aéreas que entran en el rango respirable. El Pb y el Cd se acumulan preferentemente en los órganos reproductivos masculinos50,51.
Los iones son importantes en la regulación de mecanismos fisiológicos animales como, por ejemplo, la fecundación. Para que se produzca la unión entre el espermatozoide y el ovocito, debe producirse una serie de procesos como la reacción acrosómica (RA) del espermatozoide. La RA se induce por la unión del espermatozoide y la zona pelúcida (ZP) del ovocito, que se requiere para la penetración de éste hasta el oolema del ovocito y se produzca la fecundación y el posterior desarrollo embrionario. Esta reacción envuelve la activación secuencial en la cabeza del espermatozoide del canal de K+ dependiente de energía (VGKG) y los canales iónicos de Ca2+ dependientes de energía (L-VDCC)52,53. Estos canales, por tanto, están involucrados en los eventos tempranos de la RA, y es de crucial importancia señalar que los canales de Ca2+ son sensibles al envenenamiento por Cd y los de K+, por Pb.
Cada tipo de canal se compone de múltiples subunidades, y se ha identificado multitud de isoformas de canales de K+ y Ca2+, tanto en testículo como en espermatozoides humanos. Las diferentes isoformas son el resultado de cambios en las secuencias genómicas e influyen en las características del poro de conducción iónico54. Los polimorfismos genéticos en estos canales iónicos podrían regular la resistencia o susceptibilidad individual a la exposición ambiental a metales pesados48.
PLOMO Y CADMIO: EFECTOS Y CONSECUENCIAS EN EL SEMEN Y LA CALIDAD SEMINAL
Benoff et al55,56 estudiaron prospectivamente a varones de parejas estériles que llevaban a cabo su primera fecundación in vitro (FIV) para identificar biomarcadores que pudieran predecir el resultado de la fecundación y no estuvieran relacionados con la concentración, la viabilidad, la movilidad y la morfología espermáticas. Un hallazgo inesperado fue que más del 40% de estos varones, que no estaban profesionalmente expuestos a Pb ni fumaban, exhibían concentraciones de Pb en plasma seminal y sanguíneo superiores al límite permitido en varones profesionalmente expuestos al Pb. Estas concentraciones en plasma sanguíneo y seminal se correlacionaron inversamente con la tasa de fertilización de ovocitos maduros en metafase II en FIV55.
Estos datos se asociaron con alteraciones de la función espermática tales como un incremento de la RA temprana y menor porcentaje de RA. Estas pruebas coinciden con modelos animales en los que una exposición in vivo a Pb causa una RA prematura y proporcionan un buen soporte para la hipótesis de que la acción del Pb reduce el potencial de fertilización del espermatozoide humano y está mediado por el VGKC de la cabeza del espermatozoide55,56.
La existencia de múltiples isoformas de VGKC ayudaría a explicar por qué 2 de los 53 varones que mostraron altas tasas de fertilización presentaron en su plasma seminal concentraciones de Pb > 10 µg/dl (el límite superior del rango de concentraciones de Pb en sangre en varones no expuestos) y 3 de los 21 varones que mostraron reducida o fueron fallos de fecundación tuvieron concentraciones de Pb < 10 µg/dl55,56.
El Pb es probablemente la neurotoxina y presunta toxina reproductiva más común presente en el ambiente a altas concentraciones, como resultado del uso de productos derivados del petróleo57 y baterías de ácidos44. La combustión de recursos fósiles (petróleo, carbón) también contribuye a la polución por partículas de Cd58. Como el Pb, las concentraciones regionales de Cd podrían ser más altas cerca de zonas industriales, relacionadas con factorías de pintura, esmalte y baterías59. Además, la población general podría estar expuesta a Pb y Cd sin saberlo, vía comida, papel contaminado, cosméticos o remedios tradicionales de hierbas60. Los factores de riesgo más elevados para la toxicidad del Pb incluyen la edad, la nutrición, el estatus socioeconómico y los hábitos tóxicos como el tabaquismo61.
Es difícil identificar una asociación entre la exposición ambiental a metales y la esterilidad masculina. El humo del tabaco es la exposición ambiental mejor estudiada y afecta a la fecundidad masculina y femenina62. El decrecimiento en la fertilidad de los varones que fuman podría ser el resultado de la reducción en el volumen seminal, la concentración, la movilidad, la morfología normal y/o la viabilidad espermáticas del eyaculado63,64.
Aunque las concentraciones en sangre del Cd y el Pb podrían estar incrementadas en fumadores65, es más plausible que los efectos negativos del tabaco en la calidad seminal sean el resultado de la tendencia observada del Cd a acumularse en el tracto genital de los fumadores66. Los varones subfértiles o estériles podrían ser más sensibles a los efectos deletéreos del humo de los cigarrillos que los fértiles31. Los recuentos totales y la movilidad son menores en oligozoospérmicos que fuman que en aquellos que no lo hacen, y si dejan de fumar mejoran67.
La correlación entre la exposición a trazas metálicas y la función y/o producción de espermatozoides humanos se ha estudiado principalmente en varones expuestos profesionalmente a altas concentraciones de partículas aéreas metálicas68. Los primeros artículos describen que los tóxicos se asocian con un decrecimiento en la movilidad y el recuento espermáticos, y se incrementan los porcentajes de espermatozoides con anormalidades morfológicas y la esterilidad masculina37. La fertilidad de varones empleados en la industria del metal aparentemente se reduce cuando se la compara con la de los varones que trabajan en otras ocupaciones. Estos datos se basan en publicaciones que recogen un decrecimiento en el tamaño familiar, retraso en el momento de la concepción y calidad seminal reducida en dichos trabajadores46,68-70.
A pesar de estos hallazgos, los intentos por correlacionar la exposición ocupacional a Pb y Cd con la calidad seminal o la esterilidad han generado resultados contradictorios. En general, el semen de los varones que se presentan para evaluaciones de fertilidad contiene bajas concentraciones de Pb y Cd71. Sin embargo, en trabajadores expuestos, la concentración de Pb en plasma sanguíneo y seminal se ha visto incrementada44 (tabla 1). Además, en algunos estudios se presentan indicios de que los varones con una larga exposición a Pb en su lugar de trabajo podrían tener reducida su fertilidad35,72. En estudios poblacionales también se ha encontrado cantidades de Pb y Cd incrementadas en varones infértiles (tabla 2) y hubo una significativa correlación inversa entre la concentración de plomo y cadmio y la movilidad y la concentración espermáticas en varones oligoastenozoospérmicos73.
Sin embargo, en otros estudios, la exposición a Pb no se ha relacionado con un decrecimiento de la fertilidad o sólo muestra una débil asociación con la esterilidad74. Hovatta et al75 describieron que una concentración alta de Al en el espermatozoide se correlaciona con un decrecimiento de la movilidad espermática, pero ni el Pb ni el Cd afectaban a ninguno de los parámetros estudiados75. Se presentaron 3 posibles explicaciones para estos resultados, a saber: a) que los grados de exposición fueran aparentemente muy bajos con concentraciones de Pb en sangre generalmente por debajo de 40 µg/dl (límite permitido según la OMS); b) en algunos casos los varones tendrían una exposición breve al Pb y, como se demuestra en los modelos animales, la duración de la exposición a Pb sería un factor importante cuando se investiga una relación entre éste y las alteraciones en los parámetros seminales26,76, y c) las medidas de concentración de iones metálicos en el plasma seminal podrían ser menos significativas que las medidas directas en los mismos espermatozoides75.
En varones expuestos profesionalmente a Pb, la disfunción endocrina es contradictoria25,46. Cuando hay exposición, los cambios asociados al Pb en las concentraciones hormonales fueron mediadas por el eje hipotalamohipofisario25. Estos datos concuerdan con los hallazgos en modelos animales, en los que la acción tóxica primaria del Pb en la función reproductiva de los machos parece ser la interrupción del eje hipotalamohipofisotesticular76,77.
La mayoría de los artículos indican que los trabajadores expuestos a Pb presentan una menor concentración espermática y una mayor tasa de teratozoospermia44,78. Se ha observado una correlación inversa significativa entre las concentraciones de Pb en sangre y la calidad seminal en varios estudios55,56,79. Telisman et al79 también señalan que la toxicidad reproductiva podría ocurrir a una concentración sanguínea de Pb menor del límite de exposición permitido por la OMS de 40 µg/dl. Los resultados generales del estudio indican que las exposiciones moderadas a plomo y cadmio podrían reducir significativamente la calidad seminal humana, aunque sin una evidencia concluyente de que afecte a la función reproductiva de los varones.
En referencia a la exposición al Cd, en algunos trabajos no se ha relacionado con una reducción significativa de la calidad seminal80 y no encuentran diferencias significativas entre las concentraciones de Cd en plasma seminal de varones fértiles y estériles81. En otros estudios, sin embargo, se encontró que las concentraciones de Cd en plasma seminal se incrementaban en varones estériles comparado con fértiles82 (tabla 2). Además, en pacientes estériles, se ha correlacionado las concentraciones incrementadas de Cd en plasma sanguíneo con teratozoospermia y otras anomalías de la espermatogénesis83.
Xu et al65 observaron una significativa correlación inversa entre la concentración de Cd en sangre y la concentración espermática en varones oligozoospérmicos, pero no en normozoospérmicos. Las concentraciones incrementadas de Cd en plasma seminal también se asociaron con un volumen seminal bajo y los resultados indican que el Cd podría tener diversos efectos en el sistema reproductivo masculino. Omu et al66 encontraron también significativamente altas concentraciones de Cd en el semen de varones que fumaban y presentaban astenozoospermia, comparados con los que presentaban una motilidad normal. Concluyen que las altas concentraciones de Cd en estos pacientes es la evidencia de un posible efecto tóxico y, por lo tanto, una de las causas de la astenozoospermia.
Chia et al84 estudiaron la relación entre el tabaco y las concentraciones en sangre y plasma seminal de Pb y Cd, además de la calidad espermática. Encontraron correlaciones significativas entre el Cd en sangre y años de consumo de tabaco y escasos volumen y densidad espermáticos. Las conclusiones, por lo tanto, fueron que el tabaquismo parece afectar a la calidad seminal de dichos varones, especialmente en fumadores empedernidos. El Cd presente en los cigarrillos podría ser un posible agente causal de la baja densidad espermática entre los fumadores.
Del mismo modo, Jurasovic et al85 analizaron varios metales en sangre y suero sanguíneo, comparándolos con otros parámetros (edad, hábitos tóxicos, tamaño testicular, calidad seminal y distintos valores hormonales). Los resultados fueron que el tabaquismo (cigarrillos/día) se relacionó significativamente con una mayor concentración de Cd en sangre (p < 0,0001), y también en fluido seminal, según un trabajo del mismo grupo79. Tras ajustar por las variables potenciales de confusión, mediante regresión múltiple, resultó que el Cd en sangre se asoció significativamente con reducción del tamaño testicular y un incremento en los valores séricos de la folitropina (FSH), el estradiol y la testosterona. Dawson et al86 también compararon la concentración en plasma seminal de Pb, Cd y Al en relación con la viabilidad espermática en 64 varones aparentemente sanos. El resultado fue que se correlacionaron inversamente las concentraciones de metales y el porcentaje de espermatozoides vivos.
CINC
Otros iones metálicos estudiados como el cinc o el cobre no se han relacionado con alteraciones significativas de la calidad seminal79,87, más bien al contrario, el Zn podría contribuir a mejorar los parámetros seminales a través de su efecto positivo en la espermatogénesis88.
Del mismo modo, Fuse et al89 observaron que la concentración de Zn en el plasma seminal de pacientes azoospérmicos u oligoastenozoospérmicos fue significativamente menor que en el resto de los grupos estudiados. No obstante, la concentración de Zn en plasma sanguíneo en varones astenozoospérmicos fue significativamente mayor que en cualquiera de los otros grupos. Además, encontraron una correlación positiva entre la concentración de Zn y la concentración y la movilidad espermáticas, aunque no con la morfología. Los autores concluyen que una concentración excesivamente alta de Zn se relaciona aparentemente con un defecto de la movilidad en pacientes astenozoospérmicos, en consonancia con los trabajos de Carreras et al90 y Riffo et al91, que también señalan una inhibición de la RA. No obstante, se requiere un adecuado contenido de este elemento en plasma seminal para una función espermática normal. Por otro lado, y en contra de esto, otros trabajos defienden que el Zn no es un marcador fiable para valorar los parámetros andrológicos92.
Oldereid et al93 publicaron que la cantidad total de Zn en el eyaculado de fumadores fue significativamente menor que en los no fumadores. No obstante, esto no se relacionó con un incremento significativo en las cantidades de Cd o Pb seminales ni en deterioro de la calidad espermática del grupo de fumadores. Parece ser que el consumo de tabaco tendría que exceder de 20 cigarrillos/día para que fuera notable el incremento de Cd en el plasma seminal. Finalmente se señala que la reducción de la secreción de Zn podría comprometer el contenido de Zn cromatínico y, por tanto, la estabilidad de la cromatina espermática. Esto podría contribuir a un fallo reproductivo o tener consecuencias en el desarrollo embrionario-fetal posterior93.
HIERRO
El Fe es otro metal pesado que ha sido analizado en el plasma seminal, junto con el cobre y la ferritina en este caso94. Las cantidades de estos elementos se midieron en estudiantes sanos jóvenes y en varones estériles con teratozoospermia severa. No se encontraron diferencias significativas de estos metales entre ambos grupos.
MERCURIO
Con relación al mercurio, Chia et al83 no encuentran una correlación entre este metal y los parámetros seminales estudiados. Sin embargo, Choy et al95 examinaron la relación entre los parámetros seminales y las concentraciones de Hg en sangre y fluido seminal de varones subfértiles de etiología desconocida. Los resultados mostraron que las concentraciones de Hg en semen estaban asociadas con anormalidades de la morfología y la movilidad espermáticas in vivo. El semen, a pesar de tener una menor concentración de Hg que la sangre, parece ser un biomarcador más preciso de la toxicidad del Hg para el espermatozoide humano.
CONCLUSIONES
Es importante señalar que estos estudios deberían incluir cuestionarios médico-epidemiológicos que proporcionaran información sobre estilos de vida (dieta, hábitos tóxicos, exposición ocupacional, aficiones, etc.)96,97 y exposiciones a tóxicos no relacionados, con lo cual tendríamos en cuenta variables de confusión que podrían influir sesgando los estudios realizados.
Varios trabajos indican que las diferencias interindividuales en la expresión de polimorfismos genéticos (isoformas) de distintas enzimas estarían en el sustrato de la respuesta a tóxicos y contaminantes ambientales48. Por lo tanto, dependiendo de la capacidad desintoxicante enzimática individual, similares cantidades de contaminantes podrían afectar o no a distintos grupos poblacionales y desencadenar o no los correspondientes efectos fisiológicos y endocrinos47,98.
Estos antecedentes señalan la relevancia del tema a tratar y orientan hacia la necesidad de objetivar una metodología de estudio que nos permita disminuir el grado de incertidumbre que actualmente hay en la bibliografía revisada. Los pasos actuales en investigación sobre los contaminantes y/o tóxicos ambientales y la fertilidad masculina van encaminados hacia: a) el estudio de compuestos químicos que podrían ampliar su exposición en humanos; b) el estudio de subpoblaciones con altas exposiciones; c) la identificación de subpoblaciones vulnerables, punto clave para la comprensión del riesgo y la protección en salud pública; d) el estudio de cómo difiere la respuesta a exposiciones a lo largo de la vida (en útero, peripubertal o adulta), y e) la investigación de los mecanismos subyacentes por los cuales los compuestos o elementos químicos podrían alterar la fertilidad humana12.
Correspondencia: Dr. J. Mendiola Olivares.
Instituto Bernabeu Alicante.
Avda. de la Albufereta, 31. 03016 Alicante. España.
Correo electrónico: jmendiola@institutobernabeu.com