En las dèc)cadas pasadas la enfermedad cardiovascular fue considerada propia de los hombres, sin embargo hoy es la principal causa de muerte en la mujer. Su fisiopatología es diferente en ambos sexos, lo que ayuda a entender las distintas manifestaciones clínicas que tiene en hombres y mujeres. Si bien los factores de riesgo coronarios son muy importantes en la gèc)nesis, no explican todo el mecanismo patogèc)nico de la enfermedad isquèc)mica en la mujer, jugando un rol destacado las hormonas femeninas. El riesgo cardiovascular de la mujer está subvalorado en las tablas de estratificación derivadas de la función de Framingham, por lo que otras tèc)cnicas no invasivas son recomendadas para evaluar el riesgo y llegar al diagnóstico de cardiopatía isquèc)mica en la mujer. En este artículo se revisa la fisiopatología, cuadro clínico y el diagnóstico de la enfermedad cardiovascular en la mujer.
Cardiovascular disease in the past decades was considered a disease of men, but today it is the leading cause of death in women. Its pathophysiology is different in both sexes, which helps to understand the different clinical manifestation it has in men and women. While coronary risk factors are very important in the atherogenesis, they do not explain all the pathogenic mechanism of ischemic heart disease in women, playing a leading role the female hormones. The women cardiovascular risk is undervalued by the stratification risk score derived from the Framingham function, so other noninvasive techniques are recommended to assess the risk and make the diagnosis of ischemic heart disease in women. The aim of the study is to review and update on the pathophysiology, diagnosis and clinical picture of the cardiovascular disease in women.
El conocimiento sobre la fisiopatología y la presentación clínica de la enfermedad isquèc)mica del corazón en la mujer ha cambiado en los últimos años. Históricamente la enfermedad coronaria fue considerada de hombres, y la salud de la mujer se conceptualizó en tèc)rminos de “enfermedades del bikini”, enfocándose especialmente en mamas y aparato reproductivo. Afortunadamente, este concepto errado ha ido cambiando a la luz del nuevo conocimiento, ya que la enfermedad cardiovascular (CV) es la causa de muerte más frecuente en mujeres en Chile y en la mayoría de los países industrializados. La mortalidad CV en la mujer no ha disminuido en la proporción que lo ha hecho la del hombre. Solo en los últimos años se ha observado una reducción de ella gracias a las campañas de toma de conciencia, a la implementación de guías de manejo con evaluación del riesgo CV global de los factores de riesgo y al avance en los tratamientos1,2. Un alto porcentaje de infartos se explica por los factores de riesgo CV clásicos, los que aumentan especialmente en la postmenopausia3.
En Chile, el 26% de los infartos corresponde a mujeres y de ellas, una de cada cuatro tiene menos de 59 años. La mortalidad intrahospitalaria por infarto en Chile en el hombre es de 7,9%, mientras que en la mujer es del 15,8%2. El 25% de los hombres versus el 38% de las mujeres muere dentro del primer año post infarto del miocardio. Además, las mujeres tienen el doble de mortalidad por cirugía de revascularización miocárdica que los hombres y en el caso de mujeres menores de 50 años la mortalidad es tres veces mayor comparada con hombres de igual edad4.
FISIOPATOLOGÍALa enfermedad coronaria en la mujer es diferente que en el hombre. Esto porque en la mujer las placas ateroescleróticas coronarias son más difusas y existe menos enfermedad coronaria obstructiva, siendo más frecuente encontrar microangiopatia con isquemia microvascular. Por otra parte, en la mujer, es habitual que el mecanismo del síndrome coronario agudo sea por erosiones en las placas ateromatosas coronarias, más que por fracturas de èc)stas. Es debido a este mecanismo que las mujeres tienen con mayor frecuencia angina inestable y con menor frecuencia infartos, dado que habitualmente la erosión de la placa no es obstructiva a diferencia de la fractura, que habitualmente implica obstrucción del vaso por el fenómeno trombótico asociado5. El estudio WISE (Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study, patrocinado por el National Heart, Lung and Blood Institute)5, ha permitido conocer este diferente comportamiento respecto de los hombres, en relación a sus síntomas y mecanismos de producción de la isquemia coronaria en las mujeres. La enfermedad coronaria microvascular, al comprometer pequeños vasos, no es visible en las coronariografias, habitualmente es difusa, con daño de la pared vascular y disfunción del endotelio con una respuesta vasodilatadora alterada y reducida.
PRESENTACIÓN CLÍNICALa fisiopatología de la enfermedad coronaria en la mujer, ayuda a entender los síntomas “atípicos” y diferentes a los que presentan los hombres. Su sintomatología aparece habitualmente en la posmenopausia y por lo tanto aproximadamente 10 años despuèc)s que en los hombres. Los síntomas “clásicos” de angina son más característicos de los hombres que de las mujeres. En ellas, el dolor en menos preponderante, hay más síntomas “atípicos” e inespecíficos, con malestar, cansancio, náuseas, disnea, fatiga y palpitaciones, con menos sudoración y mayor número de síntomas que los hombres6. El dolor no siempre se asocia a esfuerzos y en aproximadamente el 50% de las veces, la primera manifestación de enfermedad coronaria es el evento coronario agudo.
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARESEn Chile, el estudio RICAR7,8 realizado en 12.500 personas sanas de la región Metropolitana, de las cuales 6.320 eran mujeres, con nivel educacional mayoritariamente tèc)cnico o universitario, mostró que solo el 41% de ellas conocía su presión arterial, 27% conocía su colesterol y 22% conocía su glicemia. Esto es concordante con lo que ocurre en EE.UU., en que menos del 50% de las mujeres conocía sus factores de riesgo (FR) CV o sabían que la enfermedad cardiaca era su principal causa de muerte.
El conocimiento de los propios FR CV y la toma de conciencia de ellos aparecen como un cambio importante en la prevención CV. Sin embargo, pareciera ser que en la mujer los FR no explican toda la carga de morbimortalidad de la enfermedad coronaria. Un estudio reciente que evalúa y compara infartos y FR CV de mujeres de EE.UU. y de Japón en las últimas dèc)cadas (este último país con la incidencia de infarto más baja de los países desarrollados), constata que respecto de mujeres blancas norteamericanas, los niveles de colesterol total han sido más altos en la mujer japonesa y similares desde la dèc)cada del 90, que las presiones arteriales han sido más altas en Japón en las últimas tres dèc)cadas y la prevalencia de diabetes tipo 2ha sido similar en mujeres entre 60 y 69 años en las últimas dos dèc)cadas en Japón y EE.UU. En contraste, el tabaquismo si bien ha sido bajo en ambos países, es más bajo aún en mujeres japonesas que en norteamericanas.
Estos hallazgos, sugieren que los FR CV clásicos no explican todo el riesgo de enfermedad coronaria en la mujer9. Sin embargo, estudios como el InterHeart, mostraron que en la población general, sobre el 90% de los infartos podía explicarse por los FR CV, por lo que sigue siendo importante en prevención CV la corrección de ellos.
Los FR CV afectan en forma diferente a hombres y a mujeres10 y más del 80% de mujeres de edad media tienen 1 o más FR clásicos7,11. Por otra parte, la mortalidad por enfermedad isquèc)mica del corazón aumenta al incrementar el número de FR CV que ella tenga, hecho que ocurre especialmente despuèc)s de la menopausia, posiblemente mediado por el cambio hormonal12.
El riesgo CV de tener un evento CV en los próximos 5 ó 10 años, puede ser evaluado mediante instrumentos basados en los FR. Las tablas chilenas de estratificación de riesgo CV, recientemente validadas (Kunstmann et al, FONIS SA 09I222), al igual que las Tablas de Framingham, subestiman el riesgo de las mujeres clasificando al 90% de ellas en riesgo bajo, con muy pocas en riesgo alto antes de los 70 años, por lo que su uso no es tan útil como en los hombres.
Dado que esta estimación subestima Dado que esta estimación subestima el riesgo CV en la mujer13,14 se han buscado nuevos marcadores que permitan mejorar la detección de mujeres en riesgo CV15, entre ellos la Proteína C Reactiva (PCR).
Las mujeres tiene niveles plasmáticos más altos de PCR que los hombres16, lo que es concordante con la mayor frecuencia de enfermedades inflamatorias y autoinmunes en el sexo femenino tales como artritis reumatoidea o Lupus eritematoso sistèc)mico. Existe evidencia de que los estrógenos administrados oralmente estimulan la síntesis de PCR por parte del hígado16. Por otra parte sabemos que el tejido graso es muy importante en la producción de citoquinas inflamatorias, Interleuquina 6, y Factor de necrosis tumoral α, entre otros, los que incrementan la producción de PCR en el hígado. Estas citoquinas han sido estrechamente relacionadas al mayor riesgo de ateroesclerosis y enfermedad CV.
El riesgo de un evento CV aumenta proporcionalmente con el aumento de la PCR, observándose un sinergismo con los otros FR CV para acelerar la enfermedad isquèc)mica en la mujer17. Existe controversia respecto si la elevación de la PCR es consecuencia del proceso aterogèc)nico o es un factor predisponente.
Diabetes Mellitus: Su impacto es mayor en la mujer que en el hombre, incluso hoy se considera a la diabetes gestacional como un FR CV por su alta transformación posterior en diabetes tipo 2. El riesgo de eventos CV es tres veces mayor que en mujeres no diabèc)ticas18, con mayor mortalidad por enfermedad coronaria comparado con los hombres19.
Hipertensión Arterial: Es un potente FR de ateroesclerosis vascular y de Insuficiencia cardiaca, especialmente de predominio diastólico. La hipertensión arterial aumenta en la posmenopausia y se incrementa en forma considerable la incidencia de accidentes cerebrovasculares, que hoy son más frecuentes en mujeres que en hombres.
Tabaquismo: Es especialmente deletèc)reo en mujeres, dado que es un potente agresor del endotelio vascular, pilar importante en la gèc)nesis de la enfermedad coronaria de la mujer, además, aumenta de la trombogenicidad, la respuesta inflamatoria y el estrèc)s oxidativo, favoreciendo la ateroesclerosis.
Dislipidemia: Las mujeres tienen mayores niveles plasmáticos de colesterol total que los hombres despuèc)s de la 5ª dèc)cada de la vida16. En la posmenopausia aumenta el colesterol LDL por una menor actividad de los receptores LDL, se produce una disminución del colesterol HDL por alteración de la lipasa hepática y aumentan los triglicèc)ridos por la mayor síntesis de VLDL. Niveles de Triglicèc)ridos sobre 200mg/dL y HDL bajo 50mg/dL en la mujer, son FR independientes, más potentes para las mujeres que para los hombres20.
Obesidad: Aproximadamente un tercio de las mujeres chilenas tiene obesidad, incluyendo el 7% con obesidad mórbida. La menopausia se asocia a aumento de peso, y a deterioro de otros FR, siendo frecuente la aparición de Síndrome Metabólico21,22. La obesidad abdominal, parte del síndrome metabólico, es la que se asocia a mayor riesgo CV, más que el aumento del IMC. Si bien no existe un consenso de circunferencia de cintura normal en Chile, la recomendación internacional da cifras entre 80 y 88cm en mujeres en Latinoamèc)rica.
Menopausia: La menopausia marca el inicio de una serie de cambios físicos, hormonales y reproductivos, que se asocian a un aumento en los FR CV y de la incidencia de enfermedades isquèc)micas del corazón. Las alteraciones hormonales y metabólicas que se producen favorecen la inflamación, la disfunción del endotelio y el riesgo CV10. Estos cambios, además incluyen aumento de peso y de la grasa intra-abdominal, estilo de vida más sedentario, aumento de presión arterial, mayor resistencia insulínica y perfil lipídico más aterogèc)nico, con aumento de triglicèc)ridos, colesterol LDL pequeño y denso, incremento de ApoB y reducción de HDL. Tambièc)n se produce un aumento del riesgo de trombosis por elevación de homocisteína, Lp(a), PAI-1 y fibrinógeno, todo lo cual explica en parte el aumento del riesgo CV de la mujer posmenopausia10.
TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL (TRH)Los estrógenos son cardio protectores en la vida fèc)rtil de la mujer23, a travèc)s de su efecto benèc)fico sobre el perfil lipídico, por el aumento del HDL y la disminución del LDL, mejorarían la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Tambièc)n actúan en la pared vascular produciendo vasodilatación, mediado por aumento de óxido nítrico, modificarían el metabolismo de las prostaglandinas, incrementan las prostaciclinas, disminuyen el tromboxano, e inhiben la endotelina I. Todo este efecto protector se va perdiendo con la disminución de los estrógenos, es probable que la menopausia explique en parte, el aumento del riesgo CV de la mujer a partir de esta etapa.
Datos provenientes de estudios observacionales de la dèc)cada pasada, indicaban que el tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) en la mujer post-menopáusica confería protección cardiovascular. Sin embargo, ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, en prevención primaria y secundaria, han demostrado que la TRH se asociaría con más riesgos que beneficios CV24. Sin embargo, aún persisten controversias12 dado las diferencias entre las mujeres estudiadas en ambos tipos de estudios24. En el caso de los estudios observacionales, las mujeres eran más jóvenes, menores de 55 años y el momento de inicio de la TRH era dentro de los 2 o 3 primeros años de menopausia, mientras que las mujeres incluidas en los estudios prospectivos randomizados, eran de mayor edad, en promedio de 63 o 64 años, y con más de 10 años de iniciada la menopausia.
Los estudios prospectivos y aleatorizados HERS25•27 en prevención secundaria y el Women‘s Health Initiative Study (WHI) en prevención primaria, con TRH no confirmaron los datos de los estudios observacionales previos. Un re-análisis posterior del estudio HERS, concluyó que las mujeres que además recibieron estatinas no mostraban incremento de la mortalidad coronaria,28. El estudio HERS además demostró que el riesgo CV (infarto o muerte cardiovascular) es mayor durante el primer año de TRH, disminuyendo en los años siguientes.
En 2002, el estudio Women's Health Initiative (WHI), el más costoso en la historia de la THR, que aleatorizó 27.000 mujeres sanas de 50 a 79 años de edad, a TRH o placebo, mostró aumento del riesgo CV y de cáncer de mama en el grupo con TRH29, aumentó el riesgo de accidentes cerebrovasculares, y de tromboembolismo venoso. Los beneficios incluyeron disminución del riesgo de cáncer colorrectal, de fracturas especialmente de cadera, sin efectos sobre la mortalidad total. El mayor riesgo de infarto del miocardio se observó en el primer año de tratamiento y el de accidente cerebrovascular en los dos primeros años. Una de las críticas a este estudio fue la alta tasa de incumplimiento y/o abandonos, de 42% en el grupo con TRH y del 38% en el grupo con placebo, además fue cuestionable la inclusión de mujeres de hasta 79 años que iniciaron TRH.
La segunda rama del estudio WHI, publicada en 200430, aleatorizó a 11.000 mujeres histerectomizadas de 50 a 79 años de edad, a recibir estrógenos puros o placebo. A los 6.8 años de seguimiento, hubo aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular, sin embargo, a diferencia de la primera rama del estudio WHI, la TRH con estrógenos puros no demostró aumento del riesgo cardiaco ni de cáncer mamario. Por el contrario, en el año 200731, otra publicación del estudio WHI, encontró que mujeres menopáusica jóvenes, entre 50 y 59 años, tratadas con estrógenos solos, tenían una significativa menor calcificación coronaria que las asignadas a placebo.
El aumento de eventos CV, con la TRH se daría especialmente al iniciar la TRH en forma tardía posmenopausia, o en mujeres de edad avanzada, y se debería a efectos proinflamatorios y/o trombogèc)nicos con desestabilización de placas ateromatosas ya constituidas. El análisis de dos grandes estudios (HOPE y el Menopause Study Group), que incluyeron más de 4.000 mujeres menopáusicas jóvenes, mostró baja incidencia de eventos coronarios o vasculares en el primer año de TRH; sin embargo, la tasa de embolia pulmonar aumentó ligeramente. Tambièc)n los datos del estudio observacional Nurse's Health Study32 mostró que las mujeres que iniciaron TRH precoz posmenopausia, tuvieron un riesgo CV significativamente menor que aquellas que iniciaron la TRH diez años posmenopausia.
Un meta-análisis del año 2006 de 23 estudios randomizados prospectivos,queincluyó39.049mujeres,conTRHyeventosCV,mostró que la TRH reducía el riesgo de eventos coronarios en las mujeres más jóvenes, pero no en mujeres mayores33. En estas últimas, la TRH aumentó el riesgo de eventos CV durante el primer año y los redujo despuèc)s de dos años. En mujeres más jóvenes y por tanto cardiovascularmente más sanas, la THR podría ser beneficiosa o neutra, en cambio, en las mujeres mayores, en las que puede haber daño cardiovascular previo, la THR puede asociarse a mayor riesgo CV32.
El estudio ESTHER, mostró que la TRH vía trandèc)rmica versus oral, no provocaba riesgo adicional de trombosis venosa, en mujeres con mutación protrombótica34. A su vez, el estudio KEEPS35 recientemente publicado, en prevención primaria, mostró que luego de 4 años de seguimiento, la TRH no afectó la progresión de la ateroesclerosis carotidea y no hubo diferencias entre la vía oral versus la transdèc)rmica. Estos resultados si bien son excitantes, no nos permiten usar la TRH como estrategia de prevención cardiovascular en la mujer posmenopausica, y deben ser usadas aquellas estrategias CV probadamente eficaces, como la aspirina y las estatinas.
En 2004, en función de los datos obtenidos a partir del WHI, las recomendaciones de la FDA para los síntomas menopáusicos eran que la TRH debía prescribirse en la menor dosis efectiva y por el período más breve posible36.
El American Heart Association, indicó que no se debía utilizar TRH a base de estrógenos más progestágenos, como prevención de enfermedades CV.
La sociedad Norteamericana de Menopausia, en el año 2010, revisó las evidencias en TRH en mujeres postmenopáusicas y publicó su normativa, donde concluye que podría existir beneficio CV de la TRH en mujeres que inician TRH próxima a la menopausia y que este beneficio disminuye en mujeres de mayor edad o que inician su TRH lejano al inicio de la menopausia37.
El tiempo transcurrido desde la menopausia y el grado de aterosclerosis al momento de inicio de la TRH, influyen en el efecto CV de los estrógenos, por lo que aún se requiere de estudios y análisis para aclarar si la TRH pudiera conferir alguna protección CV en mujeres jóvenes en el inicio de su menopausia.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICALos mèc)todos no invasivos son recomendables como primer acercamiento en la evaluación de la enfermedad isquèc)mica de la mujer, especialmente sabiendo que un porcentaje importante de ellas tendrán microangiopatía no visible en la coronariografía 38.
El electrocardiograma de esfuerzo es muy útil en la mujer solo si es negativo en esfuerzo máximo, no así si es en bajas cargas. Tiene una sensibilidad y especificidad menor en la mujer que en el hombre. Agregarle imágenes de perfusión miocárdica al electrocardiograma de esfuerzo, con medicina nuclear, aumenta en forma considerable su valor predictivo.
La ecocardiografía de estrèc)s farmacológico con dobutamina, es más útil que el electrocardiograma de esfuerzo sin imágenes, pero tambièc)n tiene menor utilidad en la mujer que en el hombre, posiblemente por su menor prevalencia de enfermedad coronaria obstructiva. Un electrocardiograma de esfuerzo con Talio o con Tecnecio alterado, en la mujer se asocia a mayor mortalidad cardiovascular, en cambio, si es normal, se asocia a bajo riesgo cardiovascular.
Otros estudios que pueden ayudar en el diagnóstico de enfermedad isquèc)mica en la mujer, es la Tomografía de perfusión miocárdica con emisión de positrones (PET), que permite obtener imágenes de alta calidad, especialmente útil en pacientes obesas. Sin embargo debería ser un examen complementario al electrocardiograma de esfuerzo.
El calcio no es un componente normal de la pared de las arterias coronarias, por lo que la detección de calcio coronario con tomografía axial computarizada (TAC), es un importante marcador de riesgo CV. La TAC con medio de contraste (AngioTAC), permite detectar enfermedad coronaria tanto obstructiva como no obstructiva, con un alto valor predictivo sobre 90%38.
Otra opción son las imágenes de perfusión con resonancia nuclear magnèc)tica, si bien es menos accesible, es una modalidad de imágenes de alta resolución, que no irradia.
Las tèc)cnicas invasivas, específicamente la coronariografía, muestra fundamentalmente la anatomía de las arterias epicárdicas, que no siempre están comprometidas en la mujer. Además la mujer tiene arterias coronarias más pequeñas que los hombres, independiente de su tamaño corporal. La coronariografía puede ser complementada con histología virtual con ultrasonido (IVUS), y mediciones de reserva de flujo coronario, para mejorar su precisión diagnóstica.
CONCLUSIONESLa enfermedad cardiovascular de la mujer, especialmente en la posmenopausia, debe ser sospechada y tratada a tiempo, sin embargo, para que ello ocurra, se requiere de mayor educación y toma de conciencia de la enfermedad, no solo en las mujeres, sino tambièc)n en los equipos de salud, considerando su distinta forma de presentación clínica, su diferente fisiopatología y su peor pronóstico.