La identificación del riesgo que un individuo o una población tienen de presentar un evento cardiovascular y la posibilidad de intervenir oportunamente para evitarlo, constituye el fundamento que ha propiciado la investigación de marcadores cardiacos y su potencial de predicción de riesgo cardiovascular.
La mortalidad por causa cardiovascular es la primera causa de muerte en el mundo desarrollado y tambièc)n en Chile, por lo que los esfuerzos de identificación acuciosa y de correcta clasificación de riesgo de los individuos o población permiten una eficiente focalización de los esfuerzos por disminuir los eventos cardiovasculares. En este artículo se revisan distintos marcadores cardiacos (proteína C reactiva ultra sensible, score calcio coronario, pèc)ptido natriurèc)tico y troponina ultrasensible) y las evidencias que apoyan o desalientan su uso para una adecuada evaluación de riesgo cardiovascular.
The identification of the risk that an individual or populations have of developing a cardiovascular event, and the opportunity for an early intervention to avoid it, is the foundation that has motivated the research in cardiac markers and their potential in cardiovascular risk prediction.
Cardiovascular disease is the leading cause of mortality in Chile and the developed world, therefore, a precise identification and a correct risk classification of the individuals or a population allow a more focalized and efficient effort to decrease cardiovascular events.
In this paper, different cardiac markers are reviewed, high sensitive C reactive protein, coronary calcium score, brain natriuretic peptide and high sensitive troponin among others, and the evidence to support or discourage their use for an adequate assessment of cardiovascular risk.
La estrategia principal para la prevención primaria de la enfermedad coronaria (EC) es la identificación de individuos asintomáticos con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. Es así como se han desarrollado tablas de evaluación de riesgo cardiovascular (RCV), construidas utilizando ecuaciones de regresión en muestras poblacionales y que otorgan valor a los diversos factores de riesgo conocidos para el desarrollo de EC como son la edad, sexo, hipertensión arterial, niveles de colesterol, diabetes mellitus y el tabaquismo.
Cabe mencionar que la población más utilizada para la elaboración de estas tablas deriva del estudio de Framingham, sobre la cual se elaboró una tabla adaptada a la población chilena1,2.
Las guías americanas y europeas recomiendan predecir el RCV global a 10 años para poder intervenir en los factores de riesgo y seleccionar a los sujetos que se beneficiarían de tratamiento3,4. Desafortunadamente y a pesar de sus bajos costos, no existe un uso generalizado de las escalas de estratificación de riesgo y èc)stas presentan dificultades que es necesario considerar.
Entre los problemas que presentan las tablas que se utilizan para evaluar RCV se menciona que èc)stas provienen de estudios basados en poblaciones específicas y por lo tanto no son generalizables. Se discriminen entre las personas que tienen la enfermedad de sabe, por ejemplo, que la evaluación de riesgo por la escala de interèc)s y los que no la tienen, y que ayuden a reclasificar a los Framingham (EF) tiene tendencia a sobrestimar en forma sistesujetos especialmente a los que se encuentran en el grupo de mática el riesgo para EC en poblaciones como la chilena, que riesgo intermedio. Los resultados, por su parte, deben ser fáciles comparativamente a la de Estados Unidos tiene una incidencia de interpretar y utilizar en un sistema de atención de prevención más baja de infarto agudo al miocardio (IAM) 5,6.
Dada la dificultad para clasificar a los individuos por las tablas, existen pacientes que caen en grupo de “riesgo intermedio” y que sin embargo, presentan un riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) que realmente es “alto” o “bajo”. Es importante identificar y reclasificar a estos pacientes apropiadamente a sus grupos correspondientes para darles el tratamiento que les corresponde. Por lo tanto, se hace necesario buscar otras estrategias que ayuden a optimizar la clasificación de los sujetos. He aquí la importancia de los marcadores cardiacos.
La mayoría de los estudios en marcadores cardiacos se centran en estudiar la asociación que estos tienen con el RCV y la capacidad de optimizar la predicción de riesgo cuando sus valores se añaden a las tablas. Los marcadores de RCV pueden ser genèc)ticos, biomarcadores en plasma u orina y aquellos que se pueden identificar en imágenes.
CRITERIOS NECESARIOS PARA EVALUAR A LOS MARCADORES CARDIACOSExisten recomendaciones específicas de la American Heart Association que definen los parámetros que deben ser evaluados para validar un marcador cardiaco7. Entre los criterios que se deben evaluar se espera que tengan utilidad clínica, que se deben evaluar se espera que tengan utilidad clínica, que discriminen entre las personas que tienen la enfermedad de interèc)s y los que no la tienen, y que ayuden a reclasificar a los sujetos especialmente a los que se encuentran en el grupo de riesgo intermedio. Los resultados, por su parte, deben ser fáciles de interpretar y utilizar en un sistema de atención de prevención primaria, deben estar estandarizados internacionalmente e implicar costos razonables.
PROTEÍNA C REACTIVA DE ALTA SENSIBILIDAD (HS-PCR)La asociación entre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-PCR) con la ECV ha sido estudiada y descrita en numerosos estudios8.
La Proteina C Reactiva (PCR) es un biomarcador producido por el hígado en respuesta a citoquinas (IL-6, IL-1, TNF) y se libera en forma inespecífica en la fase aguda de procesos inflamatorios. La PCR y la hs-PCR son la misma proteína y son fácilmente medibles. En el caso de la PCR los niveles plasmáticos pueden aumentar hasta mil veces el valor normal, a diferencia de la hs-PCR en la cual se utiliza un ensayo de mayor sensibilidad que mide los niveles de la proteína en el rango de 0.5mg/dl a 10mg/dL.
Hay que considerar que en general los niveles sanguíneos de la hs-PCR son más altos en las mujeres que en los hombres y especialmente en las mujeres tratadas con terapia de remplazo hormonal. Factores de RCV convencionales (como tabaquismo, obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia) se asocian con altos niveles de hs-PCR. Los niveles tambièc)n pueden aumentar por causas psicosociales, por ejemplo, el estrèc)s crónico y la depresión9.
En 1997 se demuestra que en hombres aparentemente sanos del Physician Health Study hay una asociación directa entre los niveles de hs-PCR con el riesgo de IAM y accidentes vasculares encefálicos (AVE)10 (Figura 1). Al año siguiente Wilson y asociados demostraron que los niveles circulantes de hs-PCR ayudan a estimar el riesgo para ECV y que la hs-PCR puede reclasificar en forma efectiva a los sujetos que se encuentran en el grupo de “riesgo intermedio” de acuerdo a las tablas de Framingham11.
En mujeres, la hs-PCR es un predictor de IAM, AVE, revascularización miocárdica y muerte por causa CV. El Women's Health Study (WHS) demostró que al agregar la hs-PCR al Score de Framingham (SF) mejora la precisión para la evaluación del RCV, especialmente en los individuos que tenían calculado un riesgo intermedio (entre 5% y 20% en 10 años). Despuèc)s de introducir la hs-PCR, un 20% de las mujeres que estaba en el grupo de “riesgo intermedio” por el score de Framingham fue reclasificado al grupo de alto o bajo riesgo12.
Es importante tambièc)n el Score de Reynolds13, que reclasifica entre 40 y 50% de los individuos que puntuaban en riesgo intermedio. El modelo fue validado posteriormente para hombres14. La escala se origina cuando Ridker y colaboradores incluyen al WHS la hs-PCR y factores como los antecedentes familiares de IAM antes de los 60 años y hemoglobina glicosilada (en el caso de ser el paciente diabèc)tico). Con estas adiciones, la escala de Framingham mejora aún más la capacidad de predecir el RCV.
Es importante tener en cuenta que la American Heart Association ha definido tres grupos de riesgo para los niveles de la hs-PCR: Normal 1.0mg/dl, intermedio entre 1.0 y 3.0mg/dl y de alto riesgo 3.0mg/dl.
Dada la asociación entre la hs-RCP y RCV, y que el 50% de los IAM ocurren con niveles normales de colesterol, surge el estudio JUPITER15. Este ensayo investiga el efecto que tienen las estatinas (Rosuvastatina) sobre la prevención de ECV en individuos aparentemente sanos, con niveles normales de colesterol pero con niveles altos de hs-PCR. En este estudio 17,802 hombres y mujeres con colesterol LDL menor a 130mg/dl y hs-PCR mayor de 2mg/dl fueron randomizados para recibir Rosuvastatina 20mg diarios o placebo. El grupo que recibió Rosuvastatina tuvo una reducción del colesterol LDL de un 50% y de la hs-PCR de un 40%, con una disminución del riesgo relativo de un 44% del “end point” compuesto (IAM, AVE, hospitalizaciones por angina inestable y procedimientos de revascularización). La magnitud de la respuesta llevó al comitèc) de seguridad a detener el estudio en forma prematura. Por otro lado, la reducción del riesgo absoluto en el estudio JUPITER fue de aproximadamente un 0.5% anual. Esto se traduce en que es necesario tratar aproximadamente a 200 individuos por un año para prevenir un evento. Los resultados del estudio son de gran relevancia, ya que concluyen que habría que tratar con Rosuvastatina a todos los individuos aparentemente sanos con hs-PCR levemente elevadas y colesterol normal. Se generó gran controversia y a modo de ejemplo, en un artículo publicado en el Arch of Infernal Medicine, Michel Logeri escribió que el estudio contiene faltas serias en su metodología y resultados, que además existen intereses comerciales de los autores y del encargado de detener el estudio precozmente16.
Hay que considerar que desde el punto de vista metodológico, el ensayo no cuenta con un grupo comparador con hs-PCR no elevada y que al detener el estudio en forma temprana se sobreestima el efecto del tratamiento con Rosuvastatina. Además, los pacientes reclutados eran de alto RCV, un 41% de los pacientes tenía síndrome metabólico, lo que podría explicar la respuesta tan favorable a la Rosuvastatina.
No se ha podido demostrar que la hs-PCR tiene un efecto causal en la patogèc)nesis de la aterosclerosis o en la predicción de eventos, lo que tambièc)n se demuestra en estudios genèc)ticos-epidemiológicos17. Por lo tanto, no existe evidencia de que focalizar el tratamiento en la reducción plasmática de los niveles de la hs-PCR mediante un fármaco implica un beneficio para reducir los ECV.
En una extensa revisión que realiza Musunuru y colaboradores7 concluyen que la información existente sugiere que el uso de la hs-PCR debe ser selectivo para mejorar la predicción de riesgo en la prevención primaria en individuos que presentan RCV intermedio de acuerdo a los scores tradicionales de RCV y que no están bajo tratamiento con aspirina y/o estatinas. En prevención secundaria, la evidencia del beneficio del uso de hs-PCR en pacientes que aún no están en dosis máximas de estatinas es limitada.
Las guías conjuntas del American College of Cardiology y de la American Heart Association del año 2010, Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines)18 dan una recomendación IIa (“puede ser de beneficio”) para medir la hs-PCR en hombres de 50 años o más y en mujeres de 60 años o más con niveles de colesterol LDL menores a 130mg/dl. Los pacientes no deben estar en tratamiento para hipercolesterolemia, remplazo hormonal o terapia inmunosupresora. Excluyen tambièc)n a pacientes con EC, diabèc)ticos, con enfermedad renal crónica, enfermedades inflamatorias o contraindicación para terapia con estatinas. La misma guía da una recomendación IIb (“podría ser razonable”) para hombres menores de 50 años y mujeres menores de 60 años, asintomáticos con RCV intermedio con el fin de re estratificar el RCV. No recomiendan la medición de la hs-PCR en adultos asintomáticos de alto riesgo.
PROTEÍNA C REACTIVA DE ALTA SENSIBILIDAD (HS-PCR) Y DIABETES MELLITUSEn individuos con síndrome metabólico, niveles elevados de hs-PCR se correlacionan con un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus particularmente en mujeres. En los pacientes que ya son diabèc)ticos la hs-PCR puede aumentar la eficacia de la estratificación de RCV19. Sin embargo, no aporta en la toma de decisiones en el manejo de los pacientes ya que la terapia mèc)dica intensiva es recomendada para todos los pacientes con síndrome metabólico, independientemente de los niveles de hs-PCR.
SCORE DE CALCIO CORONARIOLa presencia de calcio en las arterias coronarias no se debe a un proceso degenerativo sino que es parte de la fisiopatología de la aterosclerosis coronaria. Debido a que esta enfermedad es extremadamente inusual antes de los 30 años, no es apropiado estudiar el score de calcio (SC) en pacientes jóvenes sin otros factores de riesgo para ECV. Despuèc)s de los 70 años, más del 95% de hombres y el 75% de mujeres tienen calcio detectable en las arterias coronarias. El SC otorga una evaluación cuantitativa de la carga total de placa aterosclerótica, sin entregar información de la presencia o severidad de una estenosis o de la ubicación de èc)sta en un paciente en particular. Sin embargo, existe una correlación positiva entre el SC y la probabilidad de tener una estenosis significativa.
Debe considerarse que la medición del SC expone a los pacientes a una dosis de radiación que es equivalente a una exposición de medio año de radiación natural ambiental (0.9-1-1 mSv). A pesar de que la dosis es relativamente baja se desconocen los riesgos de producir cáncer a futuro20.
El Score de Agatston es el más utilizado para reportar la cantidad de calcio depositado en las arterias coronarias, donde: 0 Unidades de Agatston (UA) es Normal; 1-100 UA es leve; 101-400 UA es moderado; mayor de 400 UA corresponde a severo; y mayor de 1.000 es interpretado como muy severo21.
Un Score de Calcio de 0 indica ausencia de calcio en las arterias coronarias y que existe una probabilidad menor a 1% de enfermedad coronaria (con un valor predictivo negativo de un 95%). Para interpretar los resultados del SC estos deben estar ajustados a edad y sexo. Así, un SC de 100 UA en una mujer de 40 años tiene un significado distinto al mismo Score que en un hombre de 70 años. Los resultados se informan en percentiles que indican cuanto calcio existe en relación al promedio que debiera tener una persona de la misma edad y sexo. Algunos autores hablan de la “edad que representan las arterias”, es decir, la edad en la que habitualmente se encuentra el SC medido en comparación a la edad que deberían tener de acuerdo a la edad cronológica y sexo del paciente.
El SC agregado a la escala de Framingham puede predecir mortalidad global en forma incremental e independiente en individuos asintomáticos. El valor predictivo del SC para IAM en los próximos 3-5 años en pacientes asintomáticos es el siguiente: los sujetos con un SC de 0 tienen un 0.4% de eventos; en comparación, un SC de 100-400 indica un riesgo de 4.3%; un Score de 400-1000 un riesgo de 7.2% y un score mayor de 1000 un riesgo de 10.8%21.
Yeboah y colaboradores, el año 2012, evaluaron en una cohorte de 6814 participantes del estudio MESA22 diversos marcadores de RCV para ver si estos mejoraban la capacidad de predicción de la incidencia de EC en sujetos asintomáticos clasificados como de mediano riesgo por el score de Framingham.
En este trabajo, se estudiaron los siguientes marcadores: SC, engrosamiento de la íntima-media en el doppler carotideo (IMC), índice tobillo-brazo, respuesta de vasodilatación mediada por el flujo braquial, hs-PCR e historia familiar de EC. Se encontró que despuèc)s de un seguimiento de 7.6 años el SC, el índice tobillo brazo, la hs-PCR y la historia familiar fueron independientemente asociados y predictores de EC. Sin embargo, el SC fue superior para reclasificar a los sujetos en relación a los otros marcadores (Figuras 2 y 3).
Al añadir el SC al SF, en el grupo de pacientes que tenían “riesgo intermedio”, un 25,5% fue apropiadamente reclasificado al de “alto riesgo” y un 40.4% de los pacientes fue apropiadamente reclasificado al grupo de “bajo riesgo”.
En una población europea de sobre los 55 años de edad, investigadores del estudio de Rotterdam23 hicieron una comparación de una serie de marcadores noveles de RCV y tambièc)n encontraron que el SC fue el más eficiente en mejorar la medición del RCV cuando èc)ste se agrega a la EF. Además de evaluar factores de riesgo tradicionales, los siguientes marcadores de riesgo fueron estudiados: NT-proBNP, factor de Von Willebrand, fibrinógeno, tasa de filtración glomerular, recuento leucocitario, niveles de hs-PCR, homocisteína, niveles de ácido úrico, SC, IMC, enfermedad vascular perifèc)rica y la velocidad de la onda del pulso.
El SC fue el marcador que agregó más valor para reclasificar pacientes seguido por el NT-proBNP. La reclasificación de pacientes con los otros marcadores de riesgo no fue significativa.
Los resultados de estos estudios sugieren que el SC podría ser el marcador de riesgo que agrega mayor información sobre los factores de riesgo estándar o tradicionales para la estratificación del RCV. Sin embargo, la medición de calcio coronario es costosa y expone a los individuos a radiación por lo que su uso rutinario para la evaluación de RCV requiere mayor estudio.
En las guías del 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults. (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines) se consideró la medición de SC para evaluar el RCV en adultos asintomáticos con un RCV intermedio (10-20% de riesgo a 10 años) Clase IIA, o sea, es de beneficio, con recomendación similar para pacientes con diabetes; y, IIB para aquellos con riesgo bajo-intermedio (6-10% de riesgo a 10 años)18.
PÉPTIDO NATRIURÉTICOEl pèc)ptido natriurèc)tico cerebral (brain natriuretic peptide, BNP en inglèc)s) es una hormona liberada en los ventrículos cardíacos ante el estímulo del aumento de la tensión parietal por incremento de la presión y/o volumen intracavitarios. La liberación se realiza como una prohormona (de 108 aminoácidos) que sufre un clivaje enzimático a dos molèc)culas: BNP (la porción activa de 32 aminoácidos) y NT-proBNP (molèc)cula inactiva de 76 aminoácidos). El BNP produce vasodilatación arterial, diuresis y natriuresis, así como reduce la actividad del sistema renina-angiotensina y aldosterona y del sistema nervioso simpático.
La medición de los niveles de pèc)ptido natriurèc)tico ha sido usada para el diagnóstico diferencial de disnea en el contexto del servicio de urgencia. Su importancia ha sido evaluada en la estratificación de riesgo de los síndromes coronarios agudos. Tambièc)n su uso ha sido ensayado para la evaluación diagnóstica de tromboembolismo pulmonar.
Angelantonio y cols.24 publicaron un análisis multicèc)ntrico y revisión sistemática de la literatura sobre 40 estudios prospectivos que incluyó más de 87474 pacientes y 10625 eventos cardiovasculares, en 3 distintos grupos: participantes desde una aproximada población general; personas seleccionadas sobre la base de elevados factores de RCV y pacientes con ECV estable (al momento del ingreso al estudio).
Se observó que hubo casi tres veces más de riesgo de enfermedad CV al comparar el tercio más alto de valores basales de pèc)ptido natriurèc)tico con aquellos en el tercio más bajo, incluso despuèc)s de ajuste a factores de RCV convencionales (Figura 4).
PÉPTIDO NATRIURETICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR
Relative risk for CVD in individuals in the top vs bottom third of baseline BNP or NT-proBNP levels. †From randomeffects meta-analysis. ‡Nineteen studies did not report estimates for CHD and stroke separately. Assessment of heterogeneity: cardiovascular disease: I2, 83; 95% CI, 77 to 87; P>0.0001; CHD: I2, 88; 95% CI, 83 to 92; P 0.001; stroke: I2, 55; 95% CI, 15 to 76; PZ0.001. REF: Di Angelantonio et al.
Por otra parte, catorce estudios evaluaron el impacto en la acuciosidad diagnóstica que agregaba la medición de BNP o NT-proBNP a un modelo de predicción de RCV “básico” que incluía factores de RCV clásicos (por ejemplo: edad, sexo, tabaquismo, historia de diabetes mellitus, presión arterial (con o sin hipertensión arterial); colesterol total y HDL (Figura 5).
PÉPTIDO NATRIURETICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR
Increment in risk prediction ability by adding BNP or NT-proBNP for cardiovascular disease. Conventional risk factors include age, sex (when appropriate), smoking, history of diabetes mellitus, blood pressure (and/or history of hypertension), total cholesterol (or non•high-density lipoprotein cholesterol), and high-density lipoprotein cholesterol. BMI indicates body mass index; WHR, waist-to-hip ratio; and ROC, receiver-operating characteristic curve. †C index (95% CI).
Se observó que para las distintas poblaciones estudiadas (aprox. población general, pacientes con elevados factores de RCV y pacientes con enfermedad CV estables al ingreso) hubo apenas una modesta mejoría en la discriminación de RCV cuando se adicionó BNP o NT-proBNP a los factores de RCV convencionales.
De esta forma, se concluyó que los datos disponibles indican una fuerte relación entre los niveles circulantes de pèc)ptidos natriurèc)ticos y riesgo de ECV para un rango de diferentes circunstancias. Sin embargo, se requieren estudios con poblaciones generales mayores para clarificar alguna utilidad predictiva de estos biomarcadores.
Esta evidencia ha sido recogida en 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessmentof Cardiovascular Riskin Asymptomatic Adults(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines) en que la recomendación de la medición de pèc)ptidos natriurèc)ticos para evaluación de RCV en adultos asintomáticos es clase III (o sea, sin beneficio), y por lo tanto, no es recomendada (nivel de evidencia: B).
TROPONINA ULTRASENSIBLELas troponinas cardiacas (Tnc) son biomarcadores recomendados para el diagnóstico de IAM y en síndromes coronarios agudos (SCA). Las troponinas cardiacas son liberadas en respuesta a la necrosis de los miocitos cardiacos. La presencia de Tnc ha sido asociada de forma independiente con eventos adversos en SCA, en pacientes con insuficiencia cardiaca y en la población general (aunque los niveles de troponinas cardiacas son detectados en una pequeña parte de la población general).
En un estudio publicado en Circulation por Saunders y cols.25 se evaluó si la troponina cardiaca T (TnTc) medida con un nuevo y altamente sensible ensayo estaba asociado con incidencia de enfermedad coronaria, mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca en una población general de participantes del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.
La muestra evaluada fue de 9698 participantes, entre 54 y 74 años de edad, que al momento del estudio no presentaban evidencia de enfermedad coronaria ni stroke.
Los resultados mostraron que aquellos participantes con niveles de TnTc 0.014α/4g/L comparados con aquellos en que no hubo detección, tenían un riesgo incrementado de enfermedad coronaria (hazard ratio=2,29; 95% intervalo confianza, 1.81 a 2.89), enfermedad coronaria fatal (hazard ratio=7,59; 95% intervalo confianza, 3,78 a 15.25), mortalidad total (hazard ratio=3.96; 95% intervalo confianza, 3,21 a 4,88) e insuficiencia cardíaca (hazard ratio=5,95; 95% intervalo confianza, 4,47 a 7,92).
Así, los autores concluyeron que TnTc detectable con un nuevo y altamente sensible ensayo estuvo asociado con una incidencia mayor de enfermedad coronaria, mortalidad e insuficiencia cardiaca en individuos de una población general sin enfermedad coronaria conocida ni stroke.
Los autores declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.