El melasma corresponde a un trastorno pigmentario crónico que se caracteriza por máculas hiperpigmentadas que se localizan principalmente en la cara. Afecta con mayor frecuencia a mujeres en edad fértil y de fototipos oscuros. Se asocia a un importante deterioro de la calidad de vida debido a su ubicación, cronicidad y alto porcentaje de recidiva. Los tratamientos clásicos incluyen agentes tópicos, peelings, láser y tratamientos basados en luz, o una combinación de ellos. Los tratamientos combinados han demostrado ser la mejor solución sea de forma doble o triple. La terapia triple combinada (hidroquinona, tretinoína y corticoides) actualmente muestra ser el tratamiento más efectivo.
Dentro de los nuevos tratamientos publicados hasta la fecha, el ácido tranexámico oral ha mostrado resultados favorables en el melasma moderado, severo, recurrente y/o refractario, por lo que se debería considerar como una nueva estrategia terapéutica.
Melasma is a chronic pigmentary disorder, characterized by hyper-pigmented macules in photo-exposed areas that are located mainly on the face. It more frequently affects women in childbearing age and with darker skin phototypes. It is associated with a significant impact in quality of life because of its location, chronicity and high percentage of relapse.
Classical treatments include topical agents, peelings, laser and light based therapies, or a combination of these. Combined treatments have proven to be the best solution, whether double or triple. Hydroquinone alone or a triple combination cream (hydroquinone, tretinoin and corticosteroid) currently have the greatest evidence of efficacy in the treatment of melasma.
Among the new treatments published to date, oral tranexamic acid has shown favorable results in moderate, severe, recurrent and/or refractory melasma, and should be considered as a new therapeutic strategy.
El melasma corresponde a un desorden pigmentario crónico ad- quirido caracterizado por máculas irregulares e hiperpigmenta- das en áreas fotoexpuestas. Su prevalencia varía de 8,8% a 40% dependiendo de la etnia y la ubicación geográfica1, en Latinoa- mérica corresponde a un 10%2. Es de origen multifactorial desta- cando la luz ultravioleta y factores hormonales como principales factores de riesgo3. Afecta predominantemente a mujeres de fo- totipos altos. Tiene un alto impacto en la calidad de vida debi- do a que es crónico, recalcitrante y recidivante al suspender el tratamiento o exponerse a la radiación ultravioleta (RUV). Es por esto la importancia de la actualización clínica sobre las diferentes terapias y combinaciones de tratamientos.
Este artículo se enfocará en la revisión de los tratamientos dis- ponibles, su efectividad y análisis comparativo con otras terapias. Nos basaremos en la evidencia científica, con énfasis en las publi- caciones más recientes.
2EPIDEMIOLOGÍAEl melasma es una patología especialmente frecuente en mujeres hispanas u originarias de Asia, África y Oriente Medio, en edad fér- til, fototipos altos, embarazo y con uso de anticonceptivos orales4.
3CLASIFICACIÓNPueden ser clasificados según su distribución anatómica en cen- trofacial, malar y mandibular y también según su profundidad, ob- servada a través de lámpara de Wood, en epidérmico, dérmico y mixto. Esto se correlaciona con la histología que muestra aumento de melanina en queratinocitos, macrófagos dérmicos o ambos5.
4FISIOPATOLOGÍAEl melasma corresponde a una patología de origen multifactorial. Las causas mayormente involucradas corresponden a la genética, trastornos hormonales, embarazo y RUV6.
En la piel patológica se observa un aumento en la maduración y el número de melanosomas, melanocitos hipertróficos y alteracio- nes dérmicas como el aumento de vasos sanguíneos y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aumento de expresión de citoquinas proinflamatorias (interleuquina-17 (IL-17), óxido ní- trico sintetasa (NOS), endotelina (ET), factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB) y factores de crecimiento7.
La RUV actúa directamente sobre el melanocito liberando alfame- lanocortina (ŻMSH), que se une al receptor de melanocortina tipo 1 (MC1R), con el consecuente aumento de síntesis de tirosina y eumelanina contribuyendo a la melanogénesis, además de activación de la vía Wnt/ż-catenina en respuesta al estrés oxidativo8. La activación de ŻMSH y vía Wnt parece tener un componente inde- pendiente de RUV9, y esto no estaría relacionado con el fotodaño.
Se ha descubierto que la elastosis solar es un factor contribuyen- te en esta enfermedad, implicando que las alteraciones dérmicas jugarían un rol importante e independiente de la RUV. Los modu- ladores de señalización de la vía Wnt secretados por fibroblastos están aumentados en piel con fotodaño. Hay disminución de la expresión del factor inhibidor de Wnt (WIF-1) en los fibroblastos dérmicos y queratinocitos epidérmicos (estos estimulan la mela- nogénesis y transferencia de melanosomas)10. Por otro lado, alte- raciones en la membrana basal, aumento de la vascularización y aumento de mastocitos serían factores que también contribuirían a la cronicidad de la enfermedad.
5EVALUACIÓN DE SEVERIDAD DEL MELASMAEl “Melasma Area and Severity Index” (MASI) es una de las herramien- tas más utilizadas. Se basa en la evaluación del área afectada (A), intensidad de pigmentación (D) y homogeneidad (H), con división del rostro en 4 zonas: frente (30%), zona malar derecha (30%) e izquierda (30%) y mentón (10%). La homogeneidad ha mostrado no ser categórica y fidedigna, por lo que podría eliminarse11.
Por otro lado, la escala de calidad de vida de melasma (MelasQoL), es un cuestionario de 10 preguntas que contemplan estado emocional, relaciones interpersonales y actividades diarias. Esta información es muy relevante por el impacto en la selección del tratamiento.
6BASES DEL TRATAMIENTO DEL MELASMAEn primer lugar, se debe comenzar por minimizar al máximo los factores de riesgo, siendo la fotoprotección un pilar fundamental. Existen diversos tratamientos disponibles: agentes tópicos y sis- témicos, peelings químicos, láser y luz pulsada. Cada tratamiento debe ser individualizado, tomando en cuenta las consideraciones y objetivos del paciente.
El tratamiento de primera línea corresponde al tratamiento tópi- co con hidroquinona (HQ), mientras que el tratamiento de segun- da línea son los peelings.
6.1Tratamientos tópicosDentro de los tratamientos tópicos clásicos se incluyen agentes despigmentantes, retinoides, corticoides, y la combinación de estos. Dichos fármacos han sido estudiados a cabalidad tanto como tratamiento único como en sus diferentes combinaciones1.
Los principios de esta terapia incluyen inhibición de las vías de sín- tesis de melanina, disminución de su transferencia desde los me- lanocitos a los queratinocitos y aceleración de las vías de recambio.
La hidroquinona en concentraciones desde 1 al 4% sigue siendo fármaco de primera línea. Su mecanismo de acción se basa en inhibir la enzima tirosinasa y de esa forma inhibir la conversión de melanina12. Corresponde al tratamiento tópico más efectivo con mayor evidencia, sin embargo, la terapia triple combinada (hidroquinona, tretinoína y corticoides), es una alternativa tam- bién eficaz13.
El ácido azelaico (AA) al 20% ha mostrado resultados similares a la HQ al 4%, pero presenta mayores efectos adversos que se carac- terizan por irritación, por lo que sería una buena opción su uso a menor concentración o en combinación con HQ14.
En el grupo de los retinoides se encuentran algunos como tre- tinoína, adapaleno e isotretinoína, donde destaca el adapaleno como el menos irritante15.
Un tratamiento tópico relativamente nuevo es la vitamina C, que actúa como despigmentante antioxidante e inhibidor de la enzima tirosinasa por su interacción con iones de cobre en el sitio activo, disminuyendo la producción de melanina. Además, reduce la in- flamación generando menor hiperpigmentación postinflamatoria (HPI). A pesar de que es menos efectiva que la hidroquinona, los efectos adversos son mínimos siendo una buena alternativa como monoterapia16.
Por otro lado, se ha visto que la vitamina E tópica en conjunto con vitamina C generan combinación sinérgica con la fotopro- tección17.
El ácido tranexámico (AT) tópico en concentraciones del 2-5% tendría un efecto similar a la HQ 4%, siendo una buena alterna- tiva terapéutica18. Se ha visto que combinaciones de AT tienen impacto significativo en melasma hipervascular e inflamatorio1. Según el estudio de Ebrahimi et al. del 2014, donde se comparó AT tópico 3% versus un tratamiento tópico combinado con HQ 3%+dexametasona 0,01% diario por 3 meses, se observó re- ducción del MASI en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos19. Se comparó AT 5% crema versus HQ 4% crema 2 veces al día por 3 meses, mostrando una reducción del MASI en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos20. Final- mente, un estudio observó una reducción del MASI en 22 de 23 pacientes (N=23) con el uso de AT 2% tópico 2 veces al día por 3 meses21.
7PEELINGSLos peelings son considerados de segunda línea. Actúan aceleran- do el recambio epitelial.
Existen diferentes alternativas solas o combinadas, tales como el ácido glicólico (AG), ácido salicílico (AS), ácido tricloroacético (TCA) y la solución de Jessner (SJ). Todos los estudios muestran disminución significativa del score de melasma en comparación con el valor inicial1. Sin embargo, existe mucha diversidad (o dispersión) en los resultados obtenidos en relación a disminución del MASI, MelasmaQoL y mantención en el tiempo.
Los peelings superficiales de AG (30-50%), SJ y ácido retinoico son los más utilizados ya que tienen menos efectos secundarios y me- nor riesgo de HPI5.
El AG es el más ampliamente estudiado. Un estudio comparó tra- tamiento con peelings de AG al 30-50% a intervalos de 3 semanas por 6 meses más ácido azelaico (AA) al 20% dos veces al día, con lo se obtuvo una mayor reducción del MASI comparado con mo- noterapia con AA al 20%22.
La evidencia actual, muestra que los peelings tienen resultados heterogéneos y variados, por lo que deben utilizarse como com- plemento al tratamiento tópico para lograr un mayor beneficio13.
8LÁSER Y TERAPIAS BASADAS EN LUZCorresponden a los tratamientos de tercera línea que, al igual que los peelings, deben considerarse un complemento a la terapia tó- pica. Estos incluyen luz pulsada intensa (IPL), láser Q-switched, lá- ser fraccionado no ablativo y ablativo. La terapia láser actúa ace- lerando las vías de remoción de melanina.
Pueden mostrar beneficios en pacientes con melasma refracta- rio a terapia tópica o peelings, o cuando el paciente necesita una mejoría rápida.
8.1Luz intensa pulsada (IPL):Consiste en una energía lumínica policromática, no coherente y no colimada que abarca varias longitudes de onda pudiendo actuar sobre diferentes cromóforos23. Presenta una menor se- lectividad versus el láser y debe ser utilizado con bajas fluencias y pulsos cortos. Presenta longitudes de onda que van entre 515nm y 1.200nm (se puede programar para melanina o hemog- lobina).
La IPL actúa sobre la melanina como su cromóforo, la cual absorbe la luz transformándose en energía calórica, provocando epider- mólisis hasta la capa basal y promoviendo una rápida diferencia- ción queratinocítica, acompañada por una transferencia de mela- nosomas hacia capas superiores, lo que resulta en su eliminación junto con queratinocitos necróticos23.
Al permitir distintos niveles de penetración, se pueden tratar me- lasmas epidérmicos y dérmicos simultáneamente. Sin embargo, estudios han demostrado que pacientes con melasma epidérmi- co tienen mejor respuesta comparados con los de tipo mixto o dérmico24.
Se recomienda más en fototipos I a III1, ya que en fototipos su- periores tienen riesgo de afectar el pigmento normal endógeno.
En un estudio que compara la terapia triple (hidroquinona, ácido retinoico, corticoide) sola versus una combinación con 4 sesiones quincenales de IPL, concluye que hay una mayor reducción del MASI en este último grupo26. Sin embargo, las terapias combina- das tuvieron mejores resultados en comparación con IPL sola, en asociación con microdermoabrasión, AT tópico o terapia triple1.
8.2Láser Q-switched/Q-switched Nd:YAGProduce alta intensidad de la luz láser con pulsos muy cortos. La fragmentación del pigmento se debe principalmente al efecto fotoacústico, utiliza una alta fluencia para destruir la célula que contiene el pigmento23. Los que se utilizan para lesiones pig- mentadas están disponibles en múltiples longitudes de onda, por ejemplo rubí (694nm), alexandrita (755nm) y Neodynium-doped yttrium aluminum garnet (Nd:YAG 532nm o 1.064nm). Un es- tudio demostró disminuciones importantes del MASI luego de varias sesiones de tratamiento, pero con un alto porcentaje de recurrencias a los 3 meses de finalizado27.
Q-switched Nd:YAG funciona a fluencias bajas (subtermolítico) hasta 1.064nm, y es una variante que ha ganado popularidad. Esto genera una mayor penetración en dermis y escasa en epi- dermis, ideal en melasmas dérmicos, aunque al descontinuar el tratamiento la recurrencia es muy alta y hay riesgo de HPI o hipo- pigmentación moteada28.
Estos láseres siguen manteniéndose como opción de tratamiento para casos refractarios, y se utilizan en conjunto con otros trata- mientos tópicos.
El tratamiento que combina láser con AT oral mostró una reduc- ción significativamente mayor en la puntuación MASI que el tra- tamiento con láser sólo18.
Existe una nueva técnica popular para el tratamiento del me- lasma refractario llamada tonificación con láser (Laser Toning) o de pases múltiples de baja fluencia. Para su realización se utiliza Q-switched Nd-YAG con la longitud de onda de 1.064 nm23. En comparación con el tratamiento de fototermólisis selectiva de alta fluencia de un solo paso, al ser un procedimiento de pasos múltiples los melanosomas se calientan lentamente y se destruyen, pero la membrana celular y el núcleo de la célula se man- tienen intactos y así se evita la muerte celular23. Omi et al. com- paró los cambios después de la tonificación con el láser de rubí Q-switched y concluyó que la tonificación ofrecía resultados su- periores con menos alteración epidérmica y daño celular29.
8.3Láser Fraxel® dualFunciona creando columnas selectivas de daño microtérmico en donde áreas tratadas se mezclan con áreas no tratadas, por lo que la recuperación es más rápida y teóricamente la inflamación es menor con menos HPI5.
8.4Láser Fraxel® no ablativo (LFNA)Su objetivo es generar columnas de daño por coagulación en la dermis que están por debajo del límite ablativo, sin afectar el es- trato córneo5. Genera una respuesta de mayor duración en com- paración a IPL y Q-Switched, pero no está exento de recurrencias a los 3 a 6 meses (mayor tiempo en comparación a los otros láseres ya mencionados). El efecto adverso más frecuente post tratamien- to es el eritema y edema5. Las longitudes de onda de 144nm, 1.540nm y 1.550nm atraviesan la epidermis y llegan hacia la dermis papilar y dermis reticular media para inducir la formación de colágeno. La eliminación del pigmento se genera a través de la estimulación de melanófagos.
El láser 1.927nm tiene aproximadamente 10 veces mayor absorción de agua. Es por esto que sólo penetra a un máximo de 200 micro- nes que se corresponde con el melasma epidérmico y de la unión dermo-epidérmica, pudiendo utilizarse en todos los fototipos.
Hong et al.30 compararon el tratamiento con peeling químico (15% TCA) versus LFNA. Se encontró que ambos tratamientos eran igualmente efectivos y seguros, pero se observó una alta tasa de recurrencia y HPI en ambos tratamientos. Otro estudio evaluó LFNA a intervalos de 3 semanas vs cuatro sesiones de ácido glicó- lico. Los resultados fueron igualmente efectivos12.
8.5Láser Fraxel® ablativo (LFA)Dentro de este grupo se encuentran el láser CO2 (10.600nm) y erbium:YAG.
LÁSER CO2: Emite una longitud de onda de 10.600nm, que es fuertemente absorbida por el agua en las células de la piel. La profundidad de penetración depende del contenido de agua ce- lular y es independiente de melanina y hemoglobina5.
Erbium:YAG: Emite una longitud de onda 2.940nm, es 10 veces más eficiente que el Láser CO2 y permite una ablación de tejido más superficial con un mínimo daño térmico por lo tanto permite tratar melasmas con mayor componente epidérmico5.
Laser assisted drug delivery(LADD) con ácido tranexámico Corresponde a un láser que es utilizado para crear microcanales, lo cual permite un aumento de la absorción local de fármacos con disminución de eventos adversos asociados al tratamiento sis- témico. Se realizó un estudio piloto prospectivo para evaluar la utilidad de la combinación tratamiento con láser de fibra de tulio fraccional de 1.927nm de baja energía y baja densidad y ácido tranexámico tópico para el melasma. Se observaron mejoras en las puntuaciones del índice de gravedad y área del melasma aso- ciados a mejora en la calidad de vida31.
8.6Láser picosegundosPresentan duraciones de pulso que operan en el rango de sub-nanosegundos. Al utilizar pulsos de picosegundos, se puede usar una menor fluencia de energía para la destrucción del pig- mento más efectiva con menos daño epidérmico y menos des- pigmentación. Según Wong et al. fue efectivo en el tratamiento del melasma y en el rejuvenecimiento facial, además fue bien tolerado y seguro y no se reportaron casos de hipo o hiperpig- mentación32.
9NUEVOS TRATAMIENTOS: ÁCIDO TRANEXÁMICOEl AT oral ha mostrado tener buenos resultados para melasma moderado, severo o recurrente. Es un agente antifibrinolítico con actividad tirosinasa melanocítica y queratinocítica al inhibir la enzima activadora de plasminógeno (inhibe la conversión de plasminógeno en plasmina). La inhibición de la unión del plas- minógeno a los queratinocitos disminuye mediadores de la in- flamación como prostaglandinas y ácido araquidónico, conocidos estimuladores de la melanogénesis. Bloquea competitivamente a la enzima tirosinasa, inhibiendo su efecto en la melanogénesis33. Se ha demostrado además su efecto sobre los vasos sanguíneos y mastocitos, reduciendo su formación. Sus efectos pueden man- tenerse meses después del tratamiento.
Corresponde a un tratamiento eficaz y seguro, incluso en dosis bajas (500mg al día) por cortos períodos (8-12 semanas). Las do- sis habituales varían desde 500mg, 750mg, 1g y 1,5g diarios, sin existir diferencia significativa en la mejoría del MASI34.
Se han reportado escasos efectos adversos tales como: oligome- norrea, malestar gastrointestinal, cefalea y mialgias. No aumenta el riesgo tromboembólico, sin embargo, previo a su utilización se deben descartar factores de riesgo, como, por ejemplo, embara- zo y eventual búsqueda de deficiencia congénita de proteína S (si hay historia personal de aborto espontáneo e historia familiar o personal de enfermedad tromboembólica)33.
El AT en combinación con otros tratamientos puede lograr un mejor resultado. En un estudio recientemente publicado se con- cluye que la combinación de AT oral y láser Q-Switched Nd:YAG 1.064nm muestra mejores resultados que AT sólo35. Se ha ob- servado que AT en combinación con HQ al 4% mostró resultados superiores al tratamiento tópico sólo1.
10CONCLUSIÓNEl melasma es una patología que tiene diversos mecanismos fisio- patológicos. Típicamente se encuentra ubicado en la región facial, hecho que altera considerablemente la calidad de vida. Es de difí- cil manejo y un desafío para el médico tratante dado su recurren- cia y curso crónico-recidivante. Es por esto que debemos estar en búsqueda constante de actualizaciones terapéuticas basadas en la evidencia. La primera línea de tratamiento sigue siendo la foto- protección y terapia tópica con hidroquinona, en donde la evi- dencia actual sugiere que la combinación con mejores resultados es la terapia triple (hidroquinona, tretinoína y corticoides). Dentro de los tratamientos de 2da y 3ra línea se incluyen peelings, láseres y terapias basadas en luz, los que no superan a la terapia tópica y deberían ser utilizados como complemento.
El AT oral, utilizado ampliamente como agente antifibrinolítico, es uno de los tratamientos revolucionarios, dado sus variados me- canismos de acción en la melanogénesis. Ha demostrado buenos resultados utilizado en monoterapia o en combinación con otras terapias, mostrando un buen perfil de seguridad y eficacia.
Finalmente, los tratamientos combinados han demostrado ser la mejor solución sea de forma doble o triple1. La elección del tra- tamiento debe ser elegida de forma individualizada luego de una historia clínica completa, examen con lámpara de Wood y evalua- ción dermatoscópica.
Declaración de conflicto de interésLos autores declaran no presentar conflictos de intereses.
Referencia no citada25.
Fototipos de piel Fitzpatrick: I: Siempre se quema, nunca se broncea. II: Siempre se quema, bronceado mínimo. III: Se quema mínimamente, se broncea gradualmente. IV: Se quema mínimamente, se broncea bien. V: Muy raramente se quema, se broncea profusamente. VI: Nunca se quema, broncea profundamente25.