El Síndrome Cardio Renal (SCR) en una entidad compleja y sólo recientemente reconocida, que está en plena fase de definición, estudio de su patogénesis y fisiopatología. El SCR fue primero descrito como el empeoramiento de la función renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada, y reúne a internistas, cardiólogos, nefrólogos e intensivistas, siendo además un importante marcador pronóstico de la misma. Si bien la presencia de compromiso de la función renal es frecuente en los pacientes cardiópatas, especialmente en aquellos con insuficiencia cardiaca, no es menos frecuente el compromiso cardiovascular y miocárdico expresado como insuficiencia cardiaca (IC), en los pacientes con enfermedad renal terminal. La concomitancia de compromiso de ambos sistemas dificulta su manejo y ensombrece el pronóstico. Sólo recientemente ha sido sugerida una clasificación que abarca todo el espectro de la concomitancia de la patología Cardiorenal, es decir el compromiso de la función renal en las enfermedades cardiovasculares, así como del compromiso cardiovascular en la enfermedad renal. Esta clasificación permite agrupar a pacientes con condiciones y características particulares, que pudiesen permitir el estudio sistemático de esta condición. Por último la anemia es un frecuente acompañante del SCR, que pudiese ser otro elemento constitutivo del síndrome, siendo en la actualidad imposible determinar si es un factor de riesgo o solo un marcador de riesgo del mismo. Hasta el momento no se han sugerido definiciones operacionales, y estrategias terapéuticas que aborden este tema como una entidad única. Las estrategias actuales en el manejo están orientadas en la detección precoz y en evitar el uso excesivo de diuréticos, con la consiguiente hipovolemia y mayor activación neuro humoral en la IC, que provoca mayor compromiso de la función renal. La detección precoz y el manejo adecuado de la injuria evitan la progresión de la enfermedad renal. La optimización de la terapia de la IC farmacológica y no farmacológica, así como el evitar el uso de nefrotóxicos. Es importante en su manejo el control adecuado de los factores de riesgo asociados a mayor riesgo de daño y/o progresión de la falla renal, disminuir el uso de diuréticos cuando corresponda, optimizar la terapia farmacológica y no farmacológica de la IC tanto en la fase aguda de descompensación, así como en la fase crónica. En años recientes y en la actualidad se están estudiando diferentes estrategias farmacológicas y no farmacológicas para el manejo del síndrome cardiorenal.
The Cardio-renal Syndrome (CRS) is a complex and a recently recognized entity, which is in full stage of definition, pathogenesis and pathophysiological study. The CRS was first described as a failure of the renal system in patients with Acute or Chronic Cardiac Deficiency not compensated, and it groups internists, cardiologists, nephrologists, and intensivists, being, moreover, an important marker prognosis. Although the presence of compromise of the kidney function is frequent in heart disease patients, especially in those with Cardiac Deficiency, it is not less common the cardiovascular and myocardial compromise, named as Cardiac Deficiency (CD), in patients with End-Stage Kidney Disease.
The concomitance of compromise of both systems obstructs its management and darkens the prognosis. It is only just recently that it has been suggested a classification which embodies all the spectrum of the coexistence of the Cardio-renal pathology, that is to say, the compromise of the renal function in the cardiovascular diseases, as well as the cardiovascular compromise in the renal disease. This classification allows to group patients with particular conditions and characteristics that could let the systematic study of this condition. Lastly, anemia is a frequent CRS company, which could be another constitutional element of the syndrome being, nowadays, impossible to determine if it is a risk factor or just a risk marker of the syndrome. By the moment, it has not been suggested operational definitions and therapeutic strategies which approach this topic as a unique entity. The current strategies respecting its management are oriented towards a early detection and to avoid the excessive use of diuretics, resulting a hypovolemia and a larger neurohormonal activation in the CD, which provokes a larger compromise in the renal function. The early detection and the appropriate management of the injury avoid the progression of the renal disease. The optimization of the pharmacological and non-pharmacological therapy, as well as avoiding the use of nephrotoxic drugs. Considering the management, it is important the adequate control of risk factors associated to a larger risk of damage and/or the progression of the renal failure, decreasing the use of diuretics whenever is possible, to optimize the pharmacological and non pharmacological therapy in the CD, not only in the acute stage but also in the chronic one. In the recent years and nowadays, it has been studying different pharmacological and non-pharmacological strategies to be able to manage the cardio-renal syndrome.
El Síndrome Cardio Renal se puede definir como aquella situación clínica en que hay compromiso simultaneo de la función Cardiaca y Renal. Inicialmente descrito como la presencia de insuficiencia renal en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque simple en sus inicios, este concepto permitió conocer la existencia de una compleja red neuro hormonal que relaciona en forma estrecha la función renal y cardiaca, perpetuando la progresión del daño cardiaco y renal (1, 2). Por lo tanto es una condición de afectación de ambos órganos, que potencian sus efectos deletéreos, de forma que el daño renal y miocárdico, progresan en forma acelerada y retroalimentándose, lo cual indudablemente dificulta el manejo de estos pacientes (1, 2).
En el siguiente artículo revisaremos algunos aspectos epidemiológicos de la Insuficiencia Cardiaca y Renal, de la concomitancia del compromiso cardiovascular en la insuficiencia renal, así como del compromiso renal en la Enfermedad cardiovascular, especialmente en lo que se refiere a la Insuficiencia Cardiaca, del síndrome Cardiorenal propiamente tal y por último algunos aspectos terapéuticos del mismo.
EpidemiologíaInsuficiencia CardiacaLa insuficiencia cardiaca (IC) es un problema de salud pública de magnitud creciente, con un importante gasto de recursos económicos (3, 4). Su alta prevalencia se debe a que la evolución a largo plazo de diferentes tipos de cardiopatías pueden llevar a la insuficiencia cardiaca. Ésta, a pesar de los últimos avances terapéuticos, tiene aún una mortalidad y morbilidad muy elevadas, sobre todo si es secundaria a disfunción sistólica (3, 4).
La prevalencia de la insuficiencia cardiaca está aumentando en las últimas décadas en los países desarrollados (5–9). Esto se debe, probablemente, a varias razones. En primer lugar, al aumento del número de personas ancianas, debido al aumento de las expectativas de vida de la población general, en las que la enfermedad es más frecuente. En segundo lugar, por la mayor supervivencia de los enfermos con infarto agudo de miocardio y de los hipertensos (las dos principales causas de insuficiencia cardiaca), debido a la mejoría de los tratamientos y de los cuidados generales que reciben estos enfermos. La prevalencia de la IC es del 1% en la población de 40 años, pero debe tenerse en cuenta que se dobla con cada década de edad y se sitúa alrededor del 10% en los mayores de 70 años. En países como España se producen cerca de 80.000 ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca cada año. En países desarrollados, la insuficiencia cardiaca es la primera causa de hospitalización en mayores de 65 años y da cuenta, aproximadamente, del 5% de todas las hospitalizaciones (3–5, 7).
Si bien la mayoría de los ensayos clínicos que validan la terapia actual de la Insuficiencia Cardiaca han incluido a pacientes con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (disfunción sistólica), no es menos cierto que en la practica clínica hay entre un 30% a 50% de los pacientes que sufren IC tienen una FEVI conservada, preservada o no disminuida, como se observa en estudios poblacionales y en registros hospitalarios (9–14). De hecho a nivel nacional, han sido publicados los resultados del grupo ICARO, estudio del registro de pacientes ingresados por IC a hospitales chilenos, que muestra que cerca del 45% de los pacientes tienen función sistólica preservada (15, 16). La etiopatogenia de la IC con función sistólica conservada no es del todo comprendida y solo recientemente se ha evaluado el efecto de algunos de los fármacos disponibles para su tratamiento (10, 11, 13). Este tipo de IC con función sistólica preservada o no disminuida es más frecuente en pacientes ancianos y en mujeres, con una frecuente mayor co-morbilidad, como obesidad, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cardiopatía coronaria, lo que puede contribuir a explicar un pronóstico similar a la IC por disfunción sistólica (17–19).
La disfunción renal es una patología común en pacientes con IC, con una prevalencia del 36–50% y hasta un 25% de pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) tienen el diagnóstico de IC, cifra que se incrementa hasta un 64% ente los pacientes que inician diálisis (20–22). Además, es frecuente observar episodios de deterioro agudo de la función renal durante las etapas de descompensación de la IC (23).
Insuficiencia Renal CrónicaLa Enfermedad Renal Crónica (ERC) y/o Insuficiencia renal crónica (IRC) se define como la presencia de alteración sostenida de la función renal, la cual es el resultado de múltiples injurias. La IRC puede evolucionar con progresiva pérdida de la función renal, y terminar en Insuficiencia renal terminal, después de un variable período de tiempo.
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) se ha convertido en un problema de salud pública en amplias áreas del mundo. En Estados Unidos, la incidencia y prevalencia de la Insuficiencia Renal Crónica (IRC) está en aumento, con un alto costo para los sistemas de salud (24). El número de personas con IRC en terapia de sustitución renal (TSR), trasplante o diálisis se duplicara en la última década (24). Se ha acumulado evidencia que la evolución de los pacientes con IRC mejora con un diagnóstico y manejo precoz de las eventuales complicaciones (25). Desafortunadamente, la IRC, es una condición sub-diagnosticada y poco tratada, lo que redunda en menores oportunidades de prevención (26–29).
La información entregada por el tercer reporte del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), de los datos recopilados entre los años 1988 al 1994, estiman que cerca de 6.2 millones de individuos mayores de 12 años tienen compromiso de la función renal (Insuficiencia renal) en Estados Unidos, definida como concentración de creatinina sérica mayor a ≥ 1.5mg/dL (30–36). Esta cifra es 30 veces mayor a la prevalencia de Insuficiencia Renal Terminal reportada en el mismo periodo en Estados Unidos. Estos reportes estiman que alrededor de 2.5 millones de sujetos tienen una creatinina ≥ 1.7mg/dL, y 800,000 con creatinina ≥ 2.0mg/dL (30–32).
Como en todas las condiciones patológicas existen grupos de individuos con mayor riesgo de tener insuficiencia renal, así como de mayor riesgo de progresión de la enfermedad. La incidencia de enfermedad renal es francamente mayor en los pacientes hipertensos, los diabéticos, los pacientes con enfermedad cardiovascular y los familiares de los pacientes con insuficiencia renal crónica, así como aquellos con enfermedades autoinmunes. Estos pacientes merecen especial atención y cuidados en la detección y terapia precoz, con el objeto de evitar o retrasar la aparición y/o progresión de la enfermedad renal crónica (32, 33).
Otro aspecto a tener en cuenta en la IRC es que la prevalencia no es estable en el tiempo, recientemente se ha publicado la comparación de los datos de NHANES entre el periodo 1988–1994 con el del periodo 1999–2004 (34). En este estudio, Coresh et al., muestran que el compromiso de la función renal medido por la presencia de albuminuria y/o reducción de la velocidad de filtración glomerular aumentó en el periodo 1999– 2004, con un incremento de la prevalencia de la IRC del 10% al 13, 1% en los estadios 1 a 4, en este último periodo (34). La explicación para este hallazgo es como siempre multifactorial, cabe destacar entre ellos el aumento de la expectativa de vida de la población, de la mayor prevalencia de obesidad, hipertensión arterial y diabetes mellitus (34). Estas últimas condiciones que además son conocidos factores de riesgo cardiovascular para enfermedad coronaria, cerebrovascular, así como de insuficiencia cardiaca, por lo tanto factores comunes de injuria y mecanismos de progresión de daño a cardiovascular y renal.
Más recientemente, este año, se publicaron los resultados del estudio EPIRCE (Estudio de Prevalencia de Insuficiencia Renal Crónica en España) (35). En este estudio se seleccionó una muestra aleatoria de población general española, población mas cercana a la nuestra, con edad igual o superior a 20 años y estratificada por hábitat, edad y sexo conforme al censo español del 2001 (n=2.746). Entre sus resultados destacan: una edad media de 49,5 años, con una prevalencia global de IRC en estadios 3–5 del 6,8%, para edades 40–64 años y 21,4% para edades > 64 años. Se apreció una prevalencia considerable de factores de riesgo cardiovascular clásicos: Dislipemia (29,3%), obesidad (26,1%), hipertensión (24,1%), diabetes (9,2%) y tabaquismo activo (25,5%). Los factores predictores independientes de IRC fueron la edad, la obesidad y la hipertensión previamente diagnosticada (35).
Relación corazón y riñón. datos clínicosEnfermedad Cardiovascular en Insuficiencia RenalLos pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan un riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares (CV). Una serie de datos clínicos demuestran la relevancia de esta asociación. La enfermedad CV es la primera causa de muerte en pacientes en diálisis (45%) y el riesgo de muerte por evento CV es 10–20 veces superior que en aquellos con función renal normal (36–38). Por otro lado en el seguimiento de los pacientes con ERC (etapa 2–3–4), estos tienen una mayor probabilidad de morir que de progresar hasta el Terapia de Sustitución Renal (TSR) (39). En este último artículo, Keith encuentra en un seguimiento a 5 años que los pacientes con ERC 2–3–4 presentan una mortalidad del 19,5%, 24,3% y 45,7% frente a una entrada a TRS del 1,1%, 1,3% y 19,9%, respectivamente (39). Sin embargo, estos resultados contrastan con los obtenidos en España con el estudio MERENA, donde la mortalidad fue similar a la tasa de entrada en TSR en torno al 5% al año (40). Aquellos que finalmente alcanzan la diálisis, presentan una alta tasa de compromiso cardiovascular (CV) con un 75% de HVI, un 40% de enfermedad coronaria (EC) y hasta un 50% de ellos sufrirán un IAM en los dos primeros años en HD (31). En lo publicado por Keith, la prevalencia de factores de riesgo Cardiovascular y/o co-morbilidades en los pacientes con ERC, en etapas 2,3 y 4, es frecuente: hipertensión arterial (37%), dislipidemia (13%), diabetes (16%) y anemia (8,6%), cardio-patía coronaria 13, 1% e insuficiencia cardiaca 6% (39). Por lo tanto la patología CV, no sólo es frecuente en los pacientes con IRC, sino un marcador pronóstico.
Compromiso Renal en la Enfermedad CardiovascularSon múltiples las formas y maneras de relacionar el compromiso de la función Renal en los pacientes portadores de Enfermedad Cardiovascular, estas pueden ser tan evidentes como el conocido hecho que comparten los mismos factores de riesgo como la diabetes y la hipertensión arterial, así como la edad. Por otro lado y quizás no menos evidentes está el uso de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, en los cuales se usa medio de contraste, conocido nefrotóxico. Por otro lado está el uso frecuente, sobre todo en el manejo de los pacientes con IC, de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA-2), frecuentemente asociados a diuréticos para el control de los síntomas congestivos.
Entre un 30% y 50% de los pacientes con Insuficiencia Cardíaca (IC) padecen ERC 3–5 y ésta representa un factor de mal pronóstico, como queda demostrado en grandes estudios de terapia en IC como son el SOLVD, el CONSENSUS y otros (22, 23, 41, 42). El daño renal (considerado como FG < 60ml/minuto y/o microalbuminuria) es también factor de riesgo para desarrollar episodios coronarios agudos, tras Angioplastia coronaria, By-pass coronario o trombólisis. De hecho la ERC (microalbuminuria o ERC 3) se considera ya como un factor de riesgo independiente en el último consenso del JNC y como un marcador de daño orgánico secundario a la HTA (43). A la inversa, los factores que predicen deterioro de función renal en el estudio SOLVD realizado en una cohorte de pacientes con IC fueron: Edad, fracción de eyección baja, ERC al inicio, hipotensión y diabetes mellitus (42).
En la revisión de McClellan de 28 estudios, en diferentes poblaciones de paciente con enfermedad cardiovascular arterioesclerótica e insuficiencia cardiaca, la prevalencia de Enfermedad Renal Crónica (ERC) definida por elevación de creatinina o disminución de la Velocidad de Filtración Glomerular (VFG) vario desde un 10% al 60% de los pacientes incluidos en los estudios, con un promedio en su prevalencia del 29.9% (33). Esta amplia variabilidad en la prevalencia de ERC tiene su origen en parte a las diferentes fuentes de pacientes, objetivo terapéutico o de la intervención, así como a los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes. En los últimos años se ha puesto en evidencia cada vez con mayor claridad que las personas con enfermedad cardiovascular tienen un mayor riesgo de ERC.
Por otro lado en estudio de alrededor de 12,000 hombres hipertensos, se encontró que el riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal era el doble en aquellos que sufrían un infarto agudo al miocardio y 5 veces mayor en los que desarrollaban insuficiencia cardiaca (44). En el contexto de eventos agudos cardiovasculares el 60% de los pacientes admitidos por IC descompensada y el 52% de los admitidos por infarto agudo al miocardio (IAM) tiene una VFG menor a 60mL/min/m2 (45). En ese mismo sentido y en el contexto de la insuficiencia cardiaca descompensada el registro ADHERE (Registro americano de Insuficiencia Cardiaca Descompensada) con más de 107.00 pacientes, donde destacan entre otras algunas características como: edad promedio de 75 años, mujeres 52%, FE disminuida (FE ≤ 40%) en un 59%, cardiopatía coronaria 57%, hipertensión arterial 72%, diabetes mellitus 44% y fibrilación auricular 31%, a lo cual se agrega la presencia de insuficiencia renal en el 30% de los pacientes (46). Este estudio muestra que el riesgo de mortalidad intra hospitalaria en pacientes hospitalizados puede ser estimado por 3 variables: 2 de las cuales son reflejo de la función renal, como son una Creatinina ≥ 2,75mg/dl y Nitrógeno Ureico (NU) ≥ 43mg/dl, siendo la última variable de corte hemodinámica, presión arterial sistólica ≤ 115mmHg (46). La sola elevación del NU, en ausencia de las otras 2 variables eleva la mortalidad de 2,68% a 8,98% y la presencia de las 3 variables la eleva a casi al 22%. Un hallazgo similar, señalando que un NU elevado es capaz de predecir mayor mortalidad, se ha reportado en un seguimiento de pacientes ambulatorios con IC (47). El riesgo de muerte comienza a ser más evidente con niveles de Creatinina sérica mayor de 1,3mg/dl y/o una VFG menor a 60ml/min/mt2.
En un meta-análisis de 16 estudios, Smith et al. (48), encontró que el 63% de los 80.098 pacientes con IC hospitalizados y no hospitalizados tenían algún grado de disfunción renal (creatinina ≥ 1mg/dl, Cystatin C ≥ 1,03 o VFG ≤ 90ml/min), y 29% con disfunción moderada a severa (creatinina ≥ 1,5mg/dl, Cystatin C ≥ 1,56 o VFG ≤ 53ml/min) (48). Es este mismo estudio la mortalidad al 1 año fue de 38% para los pacientes con algún grado de disfunción renal y de 51% para los con compromiso moderado a severo. La mortalidad aumento en un 15% por cada 0,5mg/dl de elevación de los niveles de creatinina sérica y 7% por cada 10ml/min. de disminución de la VFG (48).
Datos Chilenos de las características de los pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca descompensados, del grupo ICARO (Insuficiencia Cardiaca: Registro y organización) de la sociedad chilena de cardiología nos muestra que la edad promedio de nuestros pacientes es 69 años, 56% hombres, disfunción sistólica definida como FE ≤ 50% (55%), hipertensión arterial 69%, diabetes 35%, infarto al miocardio 22% y fibrilación auricular en el 35%, con una creatinina promedio de 1,6mg/dl. (15, 16).
En suma la asociación clínica entre la ERC y la enfermedad cardiovascular queda patente tanto en estudios epidemiológicos y observacionales, así como en ensayos clínicos controlados. Además de compartir los mismos factores de riesgos, la presencia de una constituyen un factor pronóstico para la otra.
Mecanismos de Comunicación Cardiorenal. FisiopatologíaParece fácil convencernos de la vinculación cardiorenal y de la sinergia en el aumento de riesgo de la ERC y la enfermedad CV. Como se ha comentado anteriormente la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crónica comparten los mismos factores de riesgo, como son la edad, hipertensión arterial y diabetes, por lo que es evidente que estas condiciones pueden afectar en forma simultánea tanto al aparato cardiovascular y miocardio, como al riñón. Sin embargo poco sabemos de los mecanismos intrínsecos de la comunicación cardiorenal, cuyos mecanismos fisiopatológicos son algo más que bajo gasto e hipoperfusión renal. Puede tratarse de una asociación por la coexistencia de factores de riesgo CV con la ERC o por un efecto directo del daño cardíaco sobre el daño renal o viceversa (49). Sin embargo, la hipótesis más probable es que exista un nexo fisiopatológico común entre ambos: El daño endotelial (50).
Para explicar este nexo se han implicado tres tipos de factores (51):
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Mecanismos de regulación local como la fibrosis (VGFE), el exceso de Dimetilarginina asimétrica (ADMA) que regula a la baja el NO, el estrés oxidativo, la microinflamación, el daño endotelial directo o la disminución de células residentes para la regeneración endotelial.
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Mecanismos de regulación sistémica como la estimulación simpática, la activación de eje Renina – Angiotensina – Aldosterona (RAA), los efectos profibróticos y procalcificantes de PTH, los péptidos natriuréticos o la proteína C reactiva.
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Sobrecarga de presión por la rigidez arterial y la HTA; y la sobrecarga de volumen (anemia, retención hídrica) como causa de hipertrofia ventricular. La afectación cardíaca retroalimenta el circuito al deteriora la función renal por bajo gasto.
En el caso de la insuficiencia cardiaca, la reducción de la presión de perfusión secundario a la disminución del gasto cardiaco y la disminución de volemia efectiva (hipovolemia arterial) promueve la activación de los baro-receptores arteriales e intra renales. Esta resulta en la liberación no osmótica de vasopresina (ADH), la activación del sistema RAA y del simpático, con el objetivo de corregir la volemia efectiva y la presión de perfusión, mediante la retención hidrosalina. La activación de esta respuesta neuro-humoral aumenta la vasoconstricción periférica e intra renal, que constituye el paso inicial para la disfunción renal. A la disminución de la VFG se agrega hipoxia renal, activación de un estado pro inflamatorio, liberación de citoquinas que perpetúan y agravan la disfunción renal. La sobrecarga de volumen que se genera no es posible de ser manejada por el corazón disfuncionante, lo que perpetúa el círculo vicioso de la disfunción cardio – renal.
En contraste, una injuria aguda o crónica inicialmente solo renal puede iniciar el círculo vicioso y dañar al corazón. Las glomerulonefritis, la necrosis tubular aguda, la insuficiencia renal crónica, entre otras, pueden afectar al corazón y aparato CV de varias maneras: Hipervolemia manifestada como edema o congestión pulmonar, los trastornos de la kalemia a través de los trastornos del ritmo, bloqueos auriculo-ventriculares, arritmias ventriculares y asistolia. La isquemia renal macro o microvascular genera activación del sistema RAA, que puede manifestarse como hipertensión arterial y/o sobrecarga de volumen, que si es suficiente puede llevar a la insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular, disfunción sistólica y/o diastólica del ventrículo izquierdo.
Anemia como elemento común en la insuficiencia renal crónica y la insuficiencia cardiaca crónicaFinalmente debemos mencionar a la anemia, que es frecuente tanto en la insuficiencia cardiaca como en la insuficiencia renal (52).
Anemia en la Insuficiencia CardiacaLa frecuencia de la anemia en la IC es variable y depende del nivel de corte de la hemoglobina (Hb) para su diagnóstico. La prevalencia anemia se encuentra entre el 20% y el 50% de los pacientes con IC (53). De origen multifactorial, entre las causa podemos encontrar deficiencia relativa de eritropoyetina, resistencia a la eritropoyetina, deficiencia nutricionales, mala absorción secundaria al edema de la mucosa del aparato digestivo, limitada disponibilidad de hierro para la eritropoyesis, elevados niveles de citoquinas inflamatorias, hemodilución y drogas de uso frecuente en estos pacientes como IECA, ARA-2, anticoagulantes orales y/o aspirina (52). En el registro OPTIMIZE-HF, con más de 48.000 pacientes hospitalizados por IC, el 51,2% los pacientes tenia una Hb ≤ 12,1gr/dl y el 25% anemia moderada a severa, con una Hb entre 5 y 10,7gr/dl (54). Estos mismos estudios han relacionado la presencia de anemia con mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes con IC. Recientemente Tang et al. reportaron que la persistencia de la anemia en pacientes con IC ambulatoria constituía un factor de mal pronostico independiente (55). En este estudio por cada gr/dl disminución de los niveles Hb aumentaba en un 20% el riesgo de mortalidad, luego del análisis multivariado (55).
Anemia en la Insuficiencia RenalLa presencia de anemia en la IRC puede presentarse en forma precoz, en el curso de la enfermedad renal, y empeora con el deterioro de la función renal. En un estudio multicéntrico con algo más de 5.000 pacientes, el 47,7% presento una Hb ≤ 12gr/dl, la prevalencia se asocia a la severidad del compromiso de la función renal mayor (a menor VFG menos Hb). De hecho el porcentaje de Hb ≤ 12gr/dl con VFG ≥ 60ml/min/1.73m2 fue 26,7% y con VFG ≤ 15ml/min/1.73m2 aumenta al 75,5% (56). Si bien la etiología de la anemia en la IRC es principalmente una disminución en la producción de la eritropoyetina, otros factores deben ser considerado, entre los cuales cabe mencionar una disminución de la vida media de los eritrocitos, toxinas urémicas, citoquinas inflamatorias, deficiencias nutricionales, falla medular, aumento de las perdidas de sangre como los circuitos de diálisis y digestivas, hiperparatoriodismo y drogras, entre otras (52). Además de ser frecuente la anemia en la IRC, algunos autores han demostrado su asociación como predictor de progresión de la enfermedad renal (57, 58). Sin embargo recientes estudios han encontrado, en forma consistente, que la corrección de la anemia en la IRC, que en la actualidad más bien aumenta el riesgo cardiovascular, aunque podrían mejorar la estructura y función cardiaca de estos pacientes (59–62).
Síndrome CardiorenalEl concepto de Síndrome Cardiorenal es relevante en la actualidad, dado que es más frecuente de lo que se creía en práctica clínica habitual. Teniendo en cuenta que la concomitancia de la disfunción cardiaca y renal amplifica mutuamente la progresión de la falla de ambos sistemas, es decir la falla renal empeora la IC y la IC también puede empeorar la IRC (1, 2, 63). Por otro lado la anemia, como hemos visto es un hallazgo frecuente en ambas condiciones (IC e IRC), que empeora la evolución de ambas condiciones, pudiera ser otra pieza fundamental en este síndrome, siendo parte de este círculo vicioso de progresión de la disfunción, por lo cual algunos autores proponen denominarlo Cardio Renal Anemia Syndrome (64). Sin embargo desde el punto de vista teórico es mas difícil definir si la anemia tiene una relación causa y efecto, que de ser así la interrelación de los 3 componentes (IC-IRC-Anemia) podrían anticipar que la modificación de uno de ellos redunda en la modificación de los otros, es decir: El empeoramiento o mejoría de uno de ellos cambia en similar sentido a los otros 2, lo cual es francamente más difícil de demostrar en la actualidad. El síndrome cardiorenal (SCR) es una situación de afectación de ambos órganos en que se potencian sus efectos deletéreos de forma que el daño renal y el miocárdico progresan de forma acelerada y retroalimentándose (1, 2, 64). En el contexto de la IC la afectación de ambos órganos dificulta enormemente su manejo, de hecho la presencia de IRC limita la utilización de fármacos de reconocida eficacia en el manejo de la IC (IECA-ARA2) (1, 2, 51, 64). Recordemos que muchos de los fármacos para la IC actúan a través del riñón, por lo que son frecuentes los efectos secundarios renales. En la fase avanzada de SCR aparece sobre-hidratación y resistencia a diuréticos. En este punto debe recordarse que la protección cardíaca debe predominar sobre la renoprotección, ya que disponemos de técnicas de sustitución para el riñón (TSR), mientras que sólo el trasplante cardíaco puede suplir el fallo completo de ese órgano. La falta de intervención decidida por miedo a los efectos secundarios puede llevar a la muerte del paciente con IC. El deterioro de función renal es frecuente en la descompensación de la IC y tiene un valor pronóstico. Un aumento de 0,3mg/dl de Cr en ingresados por IC se da en un tercio de los pacientes y tiene un valor predictivo de mortalidad a corto y largo plazo. Predice mortalidad en el ingreso con una sensibilidad del 65% y una especificidad del 81%, prolonga la estancia en 2,3 días y aumenta el riesgo muerte a los 6 meses en un 67% (65).
Clasificación del Síndrome Cardio RenalSolo recientemente se ha propuesto un intento de clasificación para la mejor comprensión del Síndrome Cardiorenal. Ronco fue quien propuso la primera clasificación de esta entidad, la categoriza en 5 tipos diferentes según si se trata de una injuria aguda o crónica o si el compromiso de la injuria es evidentemente simultaneo (1, 2). Tabla 1
Clasificación del síndrome cardiorenal
| Síndrome Cardiorenal (SCR) Definición: Desorden fisiopatológico que afecta al Corazón y Riñón, en forma aguda o crónica, en que la disfunción de un órgano induce la disfunción en el otro, ya sea de forma crónica o aguda. |
| SCR Tipo I (Síndrome Cardiorenal Agudo) Rápido compromiso de la función cardiaca (shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca aguda o descompensada) que genera una injuria renal aguda. |
| SCR Tipo II (Síndrome Cardiorenal crónico) Anormalidad crónica de la función cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva crónica) que causa en forma progresiva y potencialmente permanente enfermedad o insuficiencia renal crónica. |
| SCR Tipo III (Síndrome Renocardiaco Agudo) Rápido compromiso de la función renal (isquemia renal aguda, necrosis tubular o glomerulonefritis aguda) que causa alteración cardiaca (insuficiencia cardiaca, arritmias, isquemia). |
| SCR Tipo IV (Síndrome Renocardiaco Crónico) Enfermedad Renal crónica (enfermedad glomerular o intersticial crónica) que contribuye al deterioro de la función cardiaca, a la hipertrofia ventricular y/o eleva el riesgo de un evento cardiovascular adverso. |
| SCR Tipo V (Síndrome Cardiorenal Secundario) |
| Condición Sistémica (diabetes mellitus, sepsis, amiloidosis) que causa disfunción Cardiaca y Renal. |
En lo que se refiere a manejo y Terapia del síndrome cardiorenal, se hará referencia solo al SCR Tipo 2, es decir al que corresponde al compromiso de la función renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada, la cual es la primera en describirse (Ronco).
1-Optimización de la terapia de la insuficiencia cardiacaLos pacientes con Insuficiencia Cardiaca, sobre todo aquellos con disfunción sistólica, deben utilizar los fármacos de probada eficacia en la sobrevida de este tipo de pacientes. Las dosis deben ajustarse a las dosis recomendadas por las diferentes sociedades científicas. Revascularizar a los pacientes isquémicos, corregir los vicios valvulares con significado hemodinámico relevante, controlar la respuesta ventricular en los pacientes con fibrilación auricular o flutter auricular, restablecer y proteger el ritmo sinusal cuando se considere adecuado. Utilizar la combinación hidralazina–nitritos en aquellos con contraindicación de IECA o ARA-2, ya sea en los casos con disfunción renal o hiperkalemia significativas. Evitar los nefrotóxicos. Considerar la terapia de Resincronización Ventricular en aquellos paciente con IC avanzada con QRS ancho y terapia medica adecuada (10, 11, 13).
El manejo y la terapia del síndrome Cardiorenal es un desafío no exento de dificultades. En la Insuficiencia cardiaca congestiva, el objetivo de la terapia es alcanzar la euvolemia, evitar a toda costa la hipovolemia que genera una mayor activación de la respuesta neuro-humoral, que perpetúan los mecanismos de progresión de la IC. La euvolemia habitualmente se consigue con el uso de diuréticos de asa, a veces en forma innecesariamente agresiva, lo cual genera hipovolemia y deterioro de la función renal. Esta disfunción renal limita o retrasa el uso de IECA o ARA-2, acentúa los efectos adversos de estos en la función renal antes de lograr sus efectos deseados en la IC (66). En ocasiones el paciente esta hipovolemico por lo cual debe disminuir o retirar los diuréticos, retirar los anti inflamatorios no esteroidales, evitar, limitar o postergar el uso de conocidos nefrotóxicos como los aminoglicosidos y el medio de contraste. También se debe investigar y manejar la causa de descompensación lo antes posible para así lograr la compensación de la IC lo antes posible.
2-Poblaciónen riesgo y detección precozPareciera evidente que la identificación de la población en riesgo, el diagnóstico precoz y/o progresión del síndrome cardiorenal, es fundamental para el manejo de estos pacientes. Desafortunadamente los marcadores de uso habitual en clínica de daño renal y cardiaco, como la creatinina y troponinas respectivamente muestran un daño que pudiese ser irreversible (2, 64, 66).
En la actualidad los esfuerzos se han focalizado en la identificación de marcadores más precoces y certeros para el diagnóstico del SCR. Entre estos, la Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) es un biomarcador de injuria renal, que daría cuenta de la acumulación de nefrotóxinas e isquemia renal. Precede a la elevación de la creatinina en 48 –72 horas, por que puede constituir una señal de alarma de la injuria renal (67). La Cystatin C, es otro biomarcador de injuria renal aguda, se ha sugerido que es mejor y más precoz predictor de la VFG que la creatinina, y no sería afectada por edad, sexo y masas muscular (68). Ambos, NGAL y cystatin C, pueden identificar la injuria renal dentro de las primeras 12 horas, tanto del punto de vista estructural como funcional respectivamente (67, 68).
Desde el punto de vista de la estructura y función cardiaca los troponinas y los péptidos natriuréticos, especialmente el pro-BNP, son los más frecuentemente usados en la práctica clínica habitual (10, 11, 13). La mieloperoxidasa y las citoquinas, como el TNF, interleukina 1 y 6, han sido sugeridas como marcadores de utilidad en el diagnóstico precoz del SCR, pudiendo tener un papel patogénico del mismo. Sin embargo su utilidad en clínica esta por determinarse (69–71).
3- DiuréticosEl concepto actual de la terapia con diuréticos en la IC es la de utilizar la mínima dosis necesaria para mantener la euvolemia, para en control adecuado de los síntomas congestivos. En el contexto del SCR debe manejarse el concepto de resistencia a diuréticos (93), la cual podría definirse como la persistencia de síntomas congestivos (pulmonares) a pesar de dosis crecientes de diuréticos, como la furosemida, o la necesidad de combinación de diuréticos (de asa, tiazidas, espironolactona), con o sin deterioro de la función renal. La resistencia a diuréticos es una complicación frecuente en la insuficiencia cardiaca. Desde el punto de vista práctico se define como la dosis repetida de 80mg. o más de 240mg. al día y persistencia de los síntomas congestivos pulmonares (72). Como ha sido mencionado previamente las dosis altas de diuréticos pueden producir disminución de la volemia, activación de la respuesta neuro hormonal (RAA- Simpática), promoviendo mayor injuria y deterioro de la función renal. Entre las medidas sugeridas están el paso de bolus de furosemida a infusión de la misma, teniendo la preocupación de titular la infusión según la respuesta y la función renal del paciente, para evitar la hipovolemia (2, 66). También se sugiere el uso de terapia combinada con tiazidas con el objeto de disminuir las dosis de furosemida, y así disminuir la resistencia a la misma logrando una mayor excreción de sodio y agua (66). En los casos en que se sospeche bajo débito la combinación con inótropos también disminuye la resistencia a diuréticos (2, 10, 11, 13, 64, 66). Debe por otro lado investigarse la posibilidad de patología obstructiva post renal, así como la presencia de anemia severa, la cual deberá corregirse adecuadamente, si corresponde.
4- Ultrafiltración – PeritoneodiálisisOtra manera de manejar la sobrecarga de volumen en los pacientes con IC es la remoción de fluidos isotónicos puede ser por vía extracorpórea mediante la ultrafiltración (73, 74). Sin embargo, la remoción de líquido no debe sobrepasar la capacidad de movilización desde el intersticio. Una mayor velocidad de remoción puede causar hipovolemia y activar al sistema RAA causando injuria renal (75). El estudio UNLOAD (Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure) trial (74), en pacientes con IC aguda, asignó en forma aleatoria terapia con diuréticos intavenosos con ultrafiltración. La ultrafiltración logra mayor pérdida de peso y remoción de volumen, a las 48 horas, que la terapia diurética, así como la tasa de re-hospitalización a los 3 meses y los días de hospitalización fueron significativamente menores que con la terapia diurética. Sin embargo los efectos beneficiosos sobre la función renal no fueron claros. En la actualidad la UF es utilizada en los pacientes con sobrecarga de volumen y resistencia a diuréticos. Otra alternativa terapéutica en los pacientes con SCR, resistencia a diuréticos y deterioro progresivo de la función renal, en la fase aguda y largo plazo es la peritoneo – diálisis, ésta ocupa al peritoneo como membrana semi permeable para el intercambio de toxinas urémicas y manejo de la volemia. Esta técnica no ha sido formalmente evaluada en grandes ensayos clínicos, sólo se tienen los resultados de pequeñas series de pacientes (74-b). En una reciente revisión se observa que en pacientes con IC avanzada las ventajas teóricas serían: la mayor preservación de la función renal residual, mayor estabilidad hemodinámica, mejor aclaramiento de moléculas de tamaño intermedio, entre ellas citoquinas inflamatorias (TNF - IL-1) conocidas por sus efectos de depresión miocárdica e involucradas en la progresión de la IC, mantiene de mejor manera la normo-natremia (74-b). En los trabajos publicados y analizados en esta revisión, si bien cada uno de ellos es de pocos pacientes, en casi todos los pacientes con IC refractaria a terapia médica convencional se observó mejoría clínica, disminución de los signos y síntomas congestivos, mejoría de la capacidad funcional (CF) y una franca disminución de la frecuencia de hospitalizaciones (74-b). En el trabajo de Gotloib et al. en 20 pacientes con IC en CF IV refractarios a la optima terapia farmacológica y frecuentes hospitalizaciones, con una velocidad de filtración glomerular de 14,8±3,8ml/min. y fracción de eyección menor al 35%, la peritoneo diálisis mejoró en forma significativa el índice de volumen expulsivo, así como el índice de trabajo sistólico del ventrículo izquierdo, la CF fue I en todos los pacientes (75-b). La mortalidad fue de 10%, francamente menor a la esperada, ajustada a la presencia de co-morbilidad, la frecuencia de peritonitis asociada al procedimiento fue de 0,26 episodios/paciente/año (75-b). En la experiencia de este autor, datos no publicados, en 8 pacientes con IC IV refractaria con disfunción sistólica severa, con terapia máxima, creatinina ≥ 2,5mg/dl, hospitalizaciones frecuentes y a lo menos 2 episodios de descompensación previas con requerimientos de inótropos, sometidos a peritoneo – diálisis se ha observado disminución de la frecuencia y estadía hospitalaria, mejoría de los síntomas congestivos, mejoría de la CF y en la mayoría mejoría de la función sistólica (FE).
5-Terapia VasodilatadoraLa Nitroglicerina intravenosa o el Nesiritide (BNP humano recombinante) son comúnmente prescritos para liberar la congestión pulmonar en los pacientes con IC descompensada. Ambos logran reducir en forma efectiva la demanda de O2 del miocardio, al disminuir las presiones de llenado auricular y ventricular, así como al disminuir la resistencia vascular periférica (RVP), con lo que se logra mejoría del gasto cardiaco.
La nitroglicerina es la más ampliamente usada en los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada, de bajo costo, ampliamente disponible y de fácil titulación es particularmente efectiva en el manejo del edema pulmonar agudo. En el uso de los vasodilatadores una de las desventajas es la caída de la presión de perfusión renal, por lo que la dosis debe ser cuidadosamente titulada, dado que una caída significativa de la presión arterial puede llevar a deterioro de la función renal y activación del sistema RAA (66). Esto último es de particular importancia en el Nesiritide, un vasodilatador con efecto natriurético, de hecho existe aun debate sobre el efecto de esta sobre la función renal. Por un lado hay estudios y meta-análisis, con dosis más altas, que muestran un empeoramiento de la función renal y otros, con dosis mas bajas, que tendrían un efecto protector (77–82). Por ahora pareciera que las dosis sin efecto hipotensor significativo, entre 0.005 and 0.01mg/ kg/ml, no tendrían un riesgo adicional sobre la función renal, mientras que dosis más bajas aun, entre 0.0025 y 0.005mg/kg/ml sin “bolus” pudiesen ser protectores del síndrome cardiorenal (66, 81, 83).
6-Antagonistas de la Vasopresina (hormona anti diurética)La Hormona Anti diurética (ADH), secretada por hipófisis posterior en respuesta a la hiperosmolaridad (osmótica) o depleción de volumen (no osmótica) estimula los receptores vasculares (V1a) y renal (V2), que incrementan la RVS y la absorción renal de agua respectivamente. Considerando que es frecuente la hiponatremia con volumen extracelular aumentado en la IC descompensada, con elevados niveles de ADH, es posible plantear el uso de antagonistas de receptores de vasopresina. Tolvaptan y otros antagonistas V2 mejoran los niveles de la volemia efectiva, aumentando la pérdida de agua libre a nivel renal, esto resulta en un aumento de la natremia. Si bien los estudios con antagonistas V2 han sido beneficiosos a corto plazo, logrando reducción de peso, aumento del debito urinario e incrementando la natremia, comparados con placebo o terapia diurética habitual, no ha logrado probar eficacia a largo plazo (84–86). Así, el uso de los antagonistas V2, si bien pueden ser recomendadas en la fase aguda de la descompensación de la IC, posiblemente no influencia sobre la recuperación o sobre la progresión de la enfermedad (2, 64, 66).
7-Antagonistas de la AdenosinaCuando disminuye la perfusión renal, la adenosina es liberada para luego unirse a los receptores A1 ubicados en la arteriola aferente y túbulo proximal, causando vasoconstricción y aumento de la reabsorción de sodio. Los antagonistas de la Adenosina son agentes terapéuticos que han demostrado utilidad en la mejoría de la perfusión renal y natriuresis. De modo que el uso de Antagonistas A1, como el BG9719, disminuye los síntomas congestivos por aumento de la natriuresis, debido al aumento del flujo sanguíneo real, lo que ayudaría a prevenir la injuria renal (66). En un estudio de 63 pacientes con IC descompensada y sobrecarga de volumen, la adición de BG9719 a la furosemida aumento en forma significativa la natriuresis. En este estudio la combinación de furosemida con antagonistas de la adenosina disminuyó el deterioro de la función renal comparada con la furosemida sola (87).
Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE)Como hemos comentado antes la Anemia juega un papel importante en el desarrollo del Síndrome Cardiorenal, pudiendo ser causa o resultado de la disfunción de uno o ambos órganos, por lo que su corrección debería ser considerada. No infrecuentemente existe un componente nutricional o de pérdida dada la frecuencia del uso de anti-tromboticos y terapia anticoagulante, así como la absorción disminuida por congestión visceral. Considerando que la Eritropoyetina (EPO) tiene propiedades anti inflamatorias y anti apoptoticas, la utilización de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) tendría ventajas teóricas. Sin embargo, la estimulación de los receptores EPO puede promover o exacerbar una hipertensión arterial, independiente del aumento de la viscosidad sanguínea (89). De esta manera no todos los beneficios teóricos son confirmados en estudios clínicos, de hecho el estudio CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) con algo más de 1400 pacientes que fueron asignados a altas metas de Hb (13,5gr/dl) o bajas metas (11,5gr/dl), en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica y cuyos puntos finales eran cardiovasculares, fue suspendido precozmente por la mayor tasa de eventos en la rama de altas metas (90). Otros estudios como en CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin Beta) no han demostrado que la normalización de la Hb disminuya los eventos cardiovasculares (91). En contraste algunos estudios clínicos, analizados en un reciente meta-análisis, han mostrado mejoría de la función cardiaca, reducción del tamaño ventricular, de la capacidad de ejercicio, así como de los niveles de BNP en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia, pero han fallado en demostrar mejoría de la supervivencia (92). Estos resultados generan bastante confusión de si el uso de AEE es beneficioso, y de cual es el nivel objetivo y seguro de Hb. En un artículo de revisión, Kazory and Ross (52), proponen una estrategia en la corrección de la anemia en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. En esta toman como objetivo terapéutico una Hb entre 10 y 12gr/dl, con una Hb menor de 10gr/dl se debe considerar siempre y estudiar la posibilidad de deficiencia de hierro y/o vitaminas, las que de estar presentes deben ser suplementadas, y una vez que esto este tratado se utilizara AEE para las metas antes mencionadas (Hb 10 a 12gr/dl).
ConclusiónEl SCR en una entidad sólo recientemente reconocida, que está en plena fase de definición, estudio de su patogénesis y fisiopatología, que reúne a internistas, cardiólogos, nefrólogos e intensivistas, y en el último tiempo a hematólogos. Si bien la presencia de compromiso de la función renal es frecuente en los pacientes cardiópatas, especialmente en aquellos con insuficiencia cardiaca, no es menos frecuente el compromiso cardiovascular y miocárdico expresado como IC en los pacientes con enfermedad renal terminal. La concomitancia de compromiso de ambos sistemas dificulta su manejo y ensombrece el pronóstico. De hecho primeramente descrito el SCR como el empeoramiento de la función renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o descompensada y luego crónica, es un importante marcador pronóstico. Ronco et al a sugerido una clasificación que abarca todo el espectro de la concomitancia de patologías Cardiorenal. Por último la anemia pudiese ser otro componente en el SCR. Hasta el momento no se han sugerido definiciones operacionales, y estrategias terapéuticas que aborden este tema como una entidad única. Es importante en su manejo evitar los nefrotóxicos, el control adecuado de los factores de riesgo asociados, disminuir el uso de diuréticos cuando corresponda, optimizar la terapia de la IC tanto en la fase aguda de descompensación como en la crónica. En la actualidad hay múltiples nuevas estrategias farmacológicas en estudio, las cuales deberían ser usadas con cautela.
El autor declara no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.