El congreso más importante a nivel mundial sobre cáncer es el de la American Society of Clinical Oncology, que tiene carácter anual y en el que se presentan las novedades más relevantes en los diferentes campos de la Oncología. Respecto al cáncer de mama, la principal novedad ha sido en la primera línea de tratamiento en pacientes HER2 con la llegada del pertuzumab. A continuación, resumimos lo más destacado que se ha presentado en relación con el cáncer de mama.
The most important world congress on cancer is the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), where the most notable findings in the distinct fields of oncology are presented. This year, the main novelty in breast cancer was related to the first line treatment of metastatic HER2 disease with the development of pertuzumab. This article summarizes the innovations presented in the field of breast carcinoma.
Bajo el lema «Colaborar para vencer el cáncer» se celebró en junio de 2012, en Chicago, el cuadragésimo octavo Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) con más de 2.740 comunicaciones y pósters aceptados, de los que alrededor de 320 fueron encuadrados específicamente en el apartado de cáncer de mama (CM). Resumimos lo más relevante que se presentó, haciendo más hincapié en aspectos prácticos aplicables a la clínica diaria y en la ubicación de estas novedades en el contexto terapéutico actual.
Factores pronósticos y predictoresBasándose en el estudio GEICAM 2006/03 en neoadyuvancia, donde se comparó epirrubicina-ciclofosfamida (EC) x4+docetaxel x4 frente a ECx4+docetaxel-carboplatino, se intentaron identificar perfiles de expresión génica (542 genes analizados, incluido PAM 50) predictores de sensibilidad a quimioterapia neoadyuvante en tumores tipo basal-like1. De 69 tumores incluidos, 61 (88%) fueron identificados como basal-like por PAM 50. Estos tumores se asociaron a alta quimiosensibilidad de forma significativa, mientras que aquellos con alta expresión génica tipo luminal o mesenquimal/stem cell lo hicieron con quimiorresistencia. Tumores con alta expresión de genes relacionados con proliferación y reparación del ADN mostraron alta tasa de respuestas (TR) a carboplatino, mientras que los tipos claudin-low se mostraron resistentes.
Por último, se validaron los resultados de la firma de 13 genes asociada a riesgo de metástasis cerebrales en pacientes HER2 positivos2. La mediana de aparición de metástasis cerebrales fue de 36 vs 66 meses para los casos con alta expresión de dicha firma genética frente a la baja (p=0,0068). Esta firma genética se asoció con tumores receptores estrogénicos (RE) negativos.
HormonoterapiaPocas novedades se han presentado en el ámbito del manejo hormonal del CM. Una de las más relevantes fue la actualización de los resultados del ensayo fase iii BOLERO-23. En él, se aleatorizaron 724 pacientes posmenopáusicas con CM metastásico, RE positivo y HER2 negativo, que habían progresado a tratamiento con letrozol o anastrozol o bien recidivado menos de 12 meses después de finalizar la adyuvancia con uno de ambos fármacos. Las pacientes fueron asignadas en una distribución 2:1 a recibir exemestano 25mg/día+everolimus 10mg/día (485 pacientes) frente a exemestano+placebo (239 pacientes). El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) valorada por el investigador local. El análisis intermedio, con un seguimiento de 12,5 meses, había sido publicado ya en The New England Journal of Medicine en febrero de 20124. La comunicación actual correspondió al análisis realizado con un seguimiento de 18 meses, en el cual la diferencia absoluta entre ambos brazos se amplió ligeramente (7,8 meses para la combinación vs 3,2 meses con exemestano+placebo; HR 0,45; p<0,001) respecto a los datos obtenidos con menor seguimiento (6,9 vs 2,8 meses). Una segunda valoración de forma centralizada hecha por un comité radiológico independiente mostró una diferencia superior (11,0 vs 4,1 meses; HR 0,38; p<0,001). En cuanto a la supervivencia global (SG), con 200 eventos, se vió una tendencia favorable a la combinación (tasa de muerte 25,4 vs 32,2%). Las reacciones adversas más frecuentes con everolimus fueron mucositis, neumonitis, rash, hiperglucemia y fatiga. Un subanálisis de las pacientes mayores de 70 años mostró un perfil de toxicidad similar al de las más jóvenes5.
En cuanto a las pacientes premenopáusicas con CM metastásico, se presentó un ensayo fase ii investigando la combinación de goserelina y anastrozol en la progresión o recidiva tras tratamiento con goserelina y tamoxifeno6. La TR, objetivo primario del estudio, fue del 18,9%, con un beneficio clínico del 62,2% y una mediana de SLP de 7,2 meses. Los autores concluyen que la combinación goserelina-anastrozol constituye una opción de tratamiento aceptable en este contexto.
Se comunicaron también varios trabajos relacionados con la toxicidad derivada de los inhibidores de la aromatasa (IA). Un estudio aleatorizado (Estudio VITAL) que incluyó 160 mujeres con CM hormonodependiente y niveles basales de 25-OH-vitamina D menores de 40ng/ml mostró una reducción de los síntomas musculoesqueléticos y la fatiga con la suplementación con vitamina D3 30.000UI/semana frente a placebo7. Un segundo trabajo retrospectivo analizó 117 pacientes con CM tratadas con hormonoterapia a las cuales se les había realizado en algún momento una angiografía cardiaca8. Se demostró una asociación significativa entre el tratamiento con IA y el diagnóstico de enfermedad cardiaca isquémica y/o disfunción de ventrículo izquierdo respecto a las pacientes tratadas con tamoxifeno. Esta asociación fue independiente de otros factores de riesgo cardiovascular.
QuimioterapiaTratamiento para enfermedad metastásicaUno de los estudios más interesantes y que más polémica suscitó fue el ensayo clínico fase iii CALGB 40502/NCCTG N063H de 3 ramas que comparaba paclitaxel (90mg/m2) con nab (nanoparticle albumin bound)-paclitaxel (150mg/m2) e ixabepilona (16mg/m2) en pauta semanal descansando una de cada 4 semanas, con o sin bevacizumab asociado, en primera línea de CM metastásico o recurrente9. El objetivo primario del estudio fue SLP, y entre los objetivos secundarios se incluyeron SG y el perfil de toxicidad. Se aleatorizaron 799 pacientes y la práctica totalidad de ellas (98%) recibió también bevacizumab. A los 12 meses de seguimiento la SLP fue de 10,6 meses, 9,2 meses y 7,6 meses para los grupos de paclitaxel, nab-paclitaxel e ixabepilona, respectivamente (HR 1,19; IC 95% 0,96-1,49 para nab-paclitaxel y HR 1,53; IC 95% 1,24-1,90 para ixabepilona). Tampoco hubo diferencias en SG y el perfil de toxicidad fue más favorable en el grupo que recibió paclitaxel, principalmente por presentar menos neuropatía sensorial grado ≥3 (16 frente a 25% en el caso de nab-paclitaxel e ixabepilona) y menos tasa de abandonos. Los autores concluyen que pacientes similares a las del estudio deberían tratarse con paclitaxel ya que ninguno de los nuevos agentes antimicrotúbulo ha demostrado ser superior ni en eficacia ni en tolerancia. Sin embargo, estos datos y estas conclusiones han sido ampliamente discutidos, tanto por las dosis empleadas que condicionan la eficacia y toxicidad de los fármacos, como por la combinación de todas las ramas con bevacizumab, sin haberse explorado antes los beneficios o perjuicios de dichas combinaciones en los nuevos fármacos.
De nuevo queda demostrada la utilidad de la quimioterapia de mantenimiento en el aumento de la supervivencia en pacientes con CM metastásico, una vez lograda la máxima respuesta o la estabilización de la enfermedad con una primera línea de tratamiento. En este caso se trata de un ensayo clínico fase iii10, presentado por el Korean Cancer Study Group, en el que 324 pacientes fueron tratadas con 6 ciclos de paclitaxel 175mg/m2 día 1 y gemcitabina 1.250mg/m2 días 1 y 8 cada 3 semanas. Las pacientes que presentaron respuesta o estabilización fueron aleatorizadas a observación o a continuar con el mismo esquema hasta la progresión. Tras 33 meses de mediana de seguimiento la SLP fue de 12 meses para el grupo de tratamiento frente a 8,3 meses en el de observación (HR 0,73; IC 95% 0,55-0,97), y la SG de 36,8 meses frente a 28 meses (HR 0,65; IC 95% 0,42-0,99). Aunque la incidencia de efectos adversos fue claramente mayor en las pacientes tratadas, la calidad de vida no pareció verse afectada. Las mujeres más beneficiadas con la quimioterapia de mantenimiento fueron las premenopáusicas, menores de 50 años, con enfermedad visceral, gran carga tumoral y tumores triple negativo (TN).
Se analizó nuevamente el papel del bevacizumab en el CM metastásico, en concreto en combinación con paclitaxel. Un estudio alemán de práctica asistencial11 obtuvo, en primera línea de tratamiento en un grupo de 818 mujeres, una TR de 62%, SLP de 9,4 meses y SG de 20,8 meses, siendo mayor el beneficio en tumores TN. Estos datos son superponibles a los obtenidos en el estudio E2100, sobre el que se realizó también un estudio exploratorio12 en 122 casos, empleando una firma génica de 13 genes relacionados con el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y asociados a mal pronóstico, identificando una cohorte que se benefició más de la combinación.
Tratamiento neodyuvanteEn el escenario neoadyuvante se ha explorado la eficacia de combinaciones concretas de fármacos, así como las diferencias en respuesta patológica según perfiles genéticos.
Añadir bevacizumab al tratamiento con dosis densas de doxorrubicina-ciclofosfamida (AC) seguido de paclitaxel supuso, según el trabajo del grupo estadounidense liderado por Tolaney, un 44% de respuestas completas patológicas (RCp) en tumores TN, estando correlacionados estos resultados con el valor basal de sVEGFR113. Por otro lado, el grupo SOLTI analizó el beneficio de asociar iniparib a paclitaxel semanal en el tratamiento neoadyuvante de tumores TN en el estudio fase ii aleatorizado SOLTI NeoPARP14. Se incluyeron 141 pacientes, sin encontrarse diferencias en la tasa de RCp. Tampoco aporta ningún beneficio añadir carboplatino al docetaxel en el tratamiento neoadyuvante secuencial ECx4 →docetaxel x4 según los resultados del ensayo GEICAM 2006/03 ya comunicados en 2011, pero además en este congreso se publicaron los datos obtenidos de las muestras de 69 pacientes sobre las que se realizó un estudio de expresión de 542 genes1. El subtipo basal-like identificado mediante la firma genética PAM 50 presentó alta quimiosensibilidad frente al resto de subtipos.
Tratamiento adyuvanteSe demuestra el beneficio de incluir taxanos en el tratamiento adyuvante del CM en tumores sin afectación axilar. El estudio GEICAM 2003/0215, presentado por Miguel Martín, es un ensayo clínico fase iii en el que 1.925 pacientes con tumores sin ganglios afectados fueron aleatorizadas a recibir ciclofosfamida-doxorrubicina-5 fluorouracilo (FAC) x6 o a recibir FACx4 → paclitaxel 100mg/m2 en pauta semanal por 8 semanas. La tasa de supervivencia a los 5 años fue del 93% para el grupo con paclitaxel frente al 90% de la rama control (HR 0,733; IC 95% 0,542-0,992), a expensas de una mayor tasa de infecciones, toxicidad hematológica, astenia, neuropatía sensorial, mialgia, toxicidad hepática y enfermedad tromboembólica.
Asociar gemcitabina a dosis densas de AC-paclitaxel no demostró beneficio, ni tampoco la poliquimioterapia con docetaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida (TAC) resultó superior a cualquiera de estos 2 esquemas. Así se comunicó en el ensayo NSABP B-3816, que incluyó 4.894 pacientes con CM resecado, permitiéndose en todos ellos la administración de factor estimulante de colonias. La SLP a 5 años fue del 80,1% para TAC, 80,6% para las dosis densas con gemcitabina y 82,2% sin gemcitabina. El esquema TAC se acompañó de una mayor tasa de neutropenia febril y diarrea, mientras que en los otros 2 esquemas fue mayor la neuropatía sensorial, reacciones de hipersensibilidad, rash, anemia y toxicidad hepática.
Terapia anti-HER2El estudio estrella en CM en ASCO 2012 fue el llamado EMILIA17, seleccionado para la sesión plenaria. Es un ensayo fase iii con 978 pacientes con CM HER2+, en progresión a una primera línea con taxanos y trastuzumab o en menos de 6 meses de una adyuvancia con trastuzumab (88% en progresión a una primera línea). Comparó la combinación estándar de lapatinib+capecitabina frente a T-DM1 (trastuzumab unido de forma covalente con maytansina, un potente citostático antimicrotúbulo). El objetivo primario fue SLP y los datos aportados por un comité revisor independiente fueron de 9,6 meses para el T-DM1 frente a 6,4 meses para la combinación de lapatinib y capecitabina (HR 0,65; IC 95% 0,55-0,77; p<0,0001). Los resultados analizados por los investigadores fueron muy similares (HR=0,658). Este beneficio se obtuvo en todos los subgrupos analizados excepto en el de los mayores de 65 años (solo 138 pacientes). La TR fue superior para T-DM1 (43,6 vs 30,8%; p=0,0002) así como la mediana de la duración de la respuesta (12,6 vs 6,5 meses). En cuanto a la mediana de SG, fue de 23,3 meses para lapatinib y capecitabina mientras que con T-DM1 no ha sido alcanzada (HR 0,621; IC 95% 0,48-0,81; p=0,0005). Estos datos espectaculares no alcanzaron el objetivo prefijado, una HR=0,617 o una p=0,0003. En términos absolutos, la diferencia a un año fue de 84,7 frente a 77% y a 2 años de 65,4 frente a 47,5%, todos ellos favorables a T-DM1. En cuanto a toxicidad, T-DM1 fue mejor tolerado con menor incidencia de efectos adversos grado≥3, un 40,8 frente a 57% para la combinación. La tasa de abandonos por toxicidad fue menor con T-DM1 (5,9 vs 10,7%). Con estos datos, T-DM1 demuestra ser superior a una de las opciones de las que disponemos en segunda línea de CM HER2, la combinación de lapatinib y capecitabina. Queda por dilucidar si T-DM1 es superior en segunda línea a continuar con trastuzumab y cambiar de citostático.
En cuanto a la primera línea en CM metastásico HER2+, cabe destacar el estudio canadiense MA.31 en el que se comparó en un ensayo fase iii el tratamiento con trastuzumab frente a lapatinib asociados a un taxano (paclitaxel o docetaxel)18. Se programó un análisis intermedio de los 333 eventos tras el cual se interrumpió tras objetivarse diferencias estadísticamente significativas. En cuanto a SLP (objetivo primario), fue claramente superior el brazo con trastuzumab frente a lapatinib con 11,4 meses frente a 8,8 meses (HR 1,33; IC 95% 1,06-1,67; p<0,01), sin diferencias en SG. Si nos ceñimos a aquellos casos HER2+ confirmados por un laboratorio centralizado, las diferencias fueron aún mayores (13,7 vs 9,0 meses; p=0,003). La toxicidad fue mayor en el brazo con lapatinib, con un 17,8% de abandonos frente a un 10,6% con trastuzumab. Por el contrario, se observaron mayores descensos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con trastuzumab. Como ya se intuía tras los resultados del GEPARQUINTO en neoadyuvancia, la combinación de un taxano con trastuzumab parece superior a la del lapatinib, y el futuro a corto plazo parece pasar por la terapia dual anti-HER2.
El estudio NSABP B-4119 viene a confirmar la superioridad de la terapia dual anti-HER2 en neoadyuvancia con lapatinib y trastuzumab frente a cualquiera de los 2 tratamientos por separado. Incluyó 529 pacientes (57% con tumores de más de 4cm, 51% con ganglios axilares clínicamente positivos y un 63% con RE positivos) a las que se administró de forma neoadyuvante un esquema de quimioterapia estándar en USA (ACx4 seguido de paclitaxel cada 3 semanas x4) asociado con lapatinib, trastuzumab o la combinación. La tasa de RCp de la combinación frente a trastuzumab fue del 62 vs 52,5% (p=0,095). La sustitución de trastuzumab por lapatinib obtuvo un resultado muy similar: 52,5 vs 53,2% (p=0,99). Como en estudios anteriores, hubo más RCp en el grupo de pacientes con RE negativos frente a los positivos (73 vs 55,6% en el tratamiento combinado). En los 2 grupos de lapatinib hubo más toxicidad, destacando la diarrea grado 3 en un 27% para la combinación, frente a un 20% para lapatinib y un 2% para trastuzumab. La cardiotoxicidad fue infrecuente y similar en los 3 grupos. Un dato interesante es el análisis no planeado sobre la intensidad de la positividad de HER2 por inmunohistoquímica en el que los investigadores concluyeron que la terapia combinada anti-HER2 puede ser más eficaz en aquellos tumores con alta sobreexpresión de la proteína HER2.
Se han completado datos sobre toxicidad, calidad de vida y cardiotoxicidad del estudio estrella de San Antonio 2011, el CLEOPATRA, que comparó en primera línea de CM metastásico HER2 la combinación estándar de docetaxel+trastuzumab+placebo frente a docetaxel+trastuzumab+pertuzumab. En cuanto a toxicidad20, la diarrea grado≥3 fue más frecuente en el brazo experimental, siendo anecdótica cualquier toxicidad en ambos brazos tras la finalización de docetaxel. En cuanto a cardiotoxicidad21, el evento más frecuente fue la reducción de la FEVI, la mayoría asintomáticas y similares en ambos brazos del estudio. La calidad de vida22 medida por FACT-B fue similar con ambas combinaciones.
Tratamiento de la enfermedad óseaBajo este epígrafe, intentaremos resumir las presentaciones más relevantes tanto en el tratamiento de la enfermedad metastásica, como de las toxicidades óseas del mismo (osteoporosis) y el posible impacto de su tratamiento en el pronóstico del CM. Ninguno de los estudios presentados va a suponer un cambio o avance relevante en la práctica clínica.
Se presentó un análisis retrospectivo del estudio MA-27 sobre el efecto de la osteoporosis y/o su tratamiento en el pronóstico de las pacientes23. Cabe recordar que el estudio MA-27 es un ensayo aleatorizado que incluyó 7.567 pacientes posmenopáusicas con CM localizado RE+ y que comparó en adyuvancia anastrozol frente a exemestano sin diferencias en eficacia. Para el análisis presentado se identificaron 1.294 pacientes del estudio con diagnóstico previo de osteoporosis, y 2.711 con tratamiento para la misma. Las pacientes con tratamiento frente a la osteoporosis presentaron mejor supervivencia libre de eventos. No podemos olvidar que se trata de un análisis retrospectivo con muy pocos eventos, sin clara definición de osteoporosis y con tratamientos muy heterogéneos para la misma. Esta conclusión podría llevarnos a pensar, a modo de hipótesis, en la osteoporosis como un factor pronóstico favorable.
En un análisis secundario del estudio AZURE (ensayo fase iii diseñado para valorar el papel de los bisfosfonatos intravenosos añadidos al tratamiento adyuvante estándar que no demostró diferencias significativas) se vio que en las pacientes menopáusicas de más de 5 años, el uso de bisfosfonatos mejoró tanto la supervivencia libre de enfermedad (SLE) como la SG24. Así, pues, el estado de la menopausia es mejor indicador para el beneficio del tratamiento con bisfosfonatos que la edad. Por otra parte, parece que el uso de bisfosfonatos en adyuvancia pudiera asociarse con una menor incidencia de metástasis extraóseas en mujeres con la menopausia establecida.
Con respecto al uso de bisfosfonatos en enfermedad diseminada, se presentaron resultados de un estudio aleatorizado comparando una pauta variable en función de los marcadores de recambio óseo (n-telopéptido tipo i) frente a una pauta estándar25. Aunque el estudio había sido diseñado para incluir 1.500 pacientes, tuvo que ser cerrado por bajo reclutamiento con solo 289; es por ello que no pueden extraerse conclusiones definitivas, aunque los autores sugieren que el ajuste del tratamiento según los marcadores podría ser menos eficaz que la administración estándar.
El grupo de Milán comunicó resultados de una serie de 191 pacientes con CM y metástasis óseas sincrónicas sin otra afectación metastásica a distancia, a quienes se realizó cirugía del tumor primario26. En esta serie homogénea, el tratamiento quirúrgico demostró un impacto positivo en la SLE a 5 años (22 vs 10,4%).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
