REV. SENOLOGÍA Y PATOL. MAM., 11, 1 (20-26), 1998
REVISIÓN
Proteínas inducibles por andrógenos y cáncer de mama
Androgen induced proteins and breast cancer
F. Vizoso*,
C. Ildefonso**,
A. Martínez*
** Servicio de Cirugía General.
** Hospital de Jove. Gijón.
** Servicio de Cirugía General. Hospital Grande Covián. Arriondas.
Correspondencia:
Francisco Vizoso.
Servicio de Cirugía General. Hospital de Jove.
Avda. Eduardo Castro, s/n.
33290 Gijón.
SUMMARY
Apolipoprotein D, Zn-alfa2-glycoprotein, gross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15), pepsinogen C and prostate specific antigen (PSA) are protein components of the breast secretion and also expressed by a significative percentage of breast carcinomas. In addition, tumoral expression of these proteins seems to be associated with a favorable prognostic from patients affected of breast cancer. On the other hand, several studies showed that these proteins are of the few induced by androgens in human breast cancer cells. Thus, the study of the tumoral expression of these proteins have prognostic value and can represent a useful tool to identify breast carcinomas showing a specific pattern of hormone responsiveness.
Palabras clave
Apolipoproteína D, Zn-alfa2-glucoproteína, GCDFP-15, Pepsinógeno C, Antígeno prostático específico.
Key words
Apolipoprotein D, Zn-alfa2-glycoprotein, GCDFP-15, Pepsinogen C, Prostate-specific antigen.
INTRODUCCIÓN
Aunque los estrógenos desempeñan un papel principal en el cáncer de mama,1 existen ciertas evidencias que sugieren que los andrógenos desempeñan también un papel importante en la fisiopatología de esta enfermedad. Así se han detectado concentraciones elevadas de andrógenos en el suero de pacientes con cáncer de mama en relación a las controles, así como también en el tejido tumoral de los carcinomas mamarios. 2-8 Además, también se ha descrito la existencia de una variabilidad individual en la expresión de receptores androgénicos en el cáncer de mama que parecen ser indicativos del comportamiento biológico de estos tumores. 9-11 Finalmente, datos más recientes ponen de manifiesto la importancia biológica de proteínas inducibles por andrógenos en tejidos tumorales como la apolipoproteína D, Zn-alfa2-glucoproteína, GCDFP-15, pepsinógeno C y antígeno prostático específico. 12-16
El objetivo de este trabajo es revisar la información existente acerca de la expresión de esas proteínas inducibles por andrógenos en el cáncer de mama, así como evaluar su posible significación biológica y valor pronóstico en esta neoplasia.
APOLIPOPROTEÍNA D
La apolipoproteína D (apo D) de una masa molecular de 24 kDa es un componente proteico del sistema de transporte lipídico del plasma humano que fue primeramente aislada y caracterizada por McConethy y Alaupouic en 1973.17 La relación de la apo D con las enfermedades de la mama fue conocida tras el hallazgo de Balbín et al 18, 19 de que representa la proteína mayoritaria del fluido quístico de las mujeres con enfermedad macroquística de la mama, ya que en ese fluido mamario alcanza concentraciones hasta 1.000 veces superiores a las halladas normalmente en el suero. Además, más recientemente también se ha demostrado que la apo D también representa la proteína mayoritaria del fluido obtenido a través del pezón en la inmensa mayoría de mujeres normales (93%) y con patología benigna de la mama (84%). 20-22 Sin embargo, en las secreciones también obtenidas a través del pezón de mujeres con cáncer de mama tan sólo se ha detectado la apo D en torno a un 53% de los casos. 20-22
Por otra parte, tanto en estudios realizados sobre citosoles de carcinomas mamarios como en aquellos en los que se determinó la apo D mediante técnica inmunohistoquímica, demostraron que un porcentaje significativo de esos tumores expresan la proteína. 13, 23-26 Así, Díez-ltza et al, 13 utilizando este último método de determinación, detectaron un 63% de carcinomas mamarios positivos para la apo D. Además, los mismos autores demostraron que los valores negativos o bajos de la expresión inmunohistoquímica de la apo D representaron un factor pronóstico independiente para predecir una supervivencia total corta de los pacientes. 13
Diferentes aspectos biológicos de la apo D relacionados con la diferenciación, respuesta hormonal y procesos de proliferación celular pueden contribuir a explicar el pronóstico favorable de la expresión tumoral de esta proteína en el cáncer de mama. Así, en primer lugar, si consideramos que la apo D puede ser sintetizada y secretada por el tejido mamario normal, 20, 21, 27 el hecho de que un subgrupo de carcinomas mamarios muestren la capacidad de expresar la proteína indica que éstos poseen el grado requerido de diferenciación para poder producirla. Además, de acuerdo con esta hipótesis, se ha demostrado la existencia de una asociación significativamente positiva entre la expresión tumoral de la proteína y el buen grado de diferenciación de los carcinomas mamarios. 13, 22, 23, 27, 28 Pero también se puede considerar que el pronóstico favorable de la expresión de la apo D en el cáncer de mama puede estar en relación con la posibilidad de que su presencia puede ser indicativa de tumores mamarios que tienen una vía completa de señalización hormonal. Aunque en la actualidad se desconoce el mecanismo exacto responsable de la expresión génica de la apo D en el cáncer mamario, varios datos sugieren la posibilidad de que los andrógenos puedan ser las hormonas esteroideas responsables de su sobreproducción tumoral. De hecho, se ha demostrado que la apo D representa una de las pocas proteínas que son inducidas por andrógenos, tanto en células humanas de cáncer de mama como de próstata, 29-32 mientras que, por el contrario, los estrógenos inhiben su producción y secreción. 29, 30 Además, también existe la evidencia de que otras hormonas como los glucocorticoides pueden ejercer una acción estimuladora y aditiva sobre la expresión génica de la proteína. 30
Finalmente, también se ha demostrado que esa acción estimuladora aditiva de los glucocorticoides y andrógenos sobre la expresión tumoral de la apo D coincide con una inhibición de la proliferación celular en células cancerosas de mama y próstata en cultivo. 30, 32 Ello indica la posibilidad de que la expresión de apo D esté asociada con la inhibición del crecimiento celular y regresión tumoral. En este sentido cabe señalar que también se ha demostrado que la transcripción genética de la apo D en fibroblastos humanos ocurre específicamente en cultivos sin crecimiento y envejecidos. 33 Por ello podemos hipotetizar que la expresión tumoral de apo D en carcinomas mamarios podría ser una consecuencia de parada de su crecimiento y, por tanto, indicativa de un pronóstico favorable.
Zn-ALFA2-GLUCOPROTEÍNA
La Zn-alfa2-glucoproteína (Zn-alfa2-gp), junto con la apo D y la GCDFP-15, representa una de las proteínas mayoritarias del fluido quístico de las pacientes con enfermedad macroquística de la mama y que también integran el patrón proteico tipo I de las secreciones mamarias obtenidas a través del pezón. 18, 20 Así pues, al igual que la apo D, está presente en la inmensa mayoría de las secreciones mamarias de las mujeres normales o con patología mamaria benigna y en un porcentaje más reducido de aquellas afectas de carcinoma del mamario.
Se trata la Zn-alfa2-gp de una proteína humana que consiste en una cadena simple de 40 kDa de masa molecular, pero que muestra una marcada heterogeneidad debido principalmente a variaciones en la composición de su fracción carbohidratada 34, 35 y que fue identificada en el plasma humano por primera vez por Burgi y Schmid. 35 Esta proteína también está presente en la saliva, sudor, líquido cefalorraquídeo, orina y fluido seminal. 35-38 Pero distintos autores también demostraron que un porcentaje significativo de carcinomas mamarios muestran la ca-pacidad de producir cantidades significativas de Zn-alfa2-gp. 12, 20, 21, 25, 39 Además, Díez-ltza et al, 12 que determinaron los niveles de la proteína en citosoles de tumores mamarios, detectaron concentraciones variables de la proteína en el 40% de los casos, así como también concentraciones significativamente más elevadas de la proteína en los tumores histológicamente bien diferenciados en relación a aquellos moderada o pobremente diferenciados. Así pues, de acuerdo a esos resultados se podría proponer a la Zn-alfa2-gp como un marcador pronóstico de evolución favorable. Sin embargo, los resultados descritos en la literatura en este sentido de momento son algo discordantes. 39, 40
Aunque la significación biológica de la Zn-alfa2-gp permanece aún desconocida, estudios de su estructura molecular revelaron una gran similitud entre esta proteína y los antígenos de histocompatibilidad de clase 125. Ello ha sugerido un posible papel de la Zn-alfa2-gp en la respuesta inmune como antígeno de histocompatibilidad soluble. 34, 41, 42 Sin embargo, posteriormente se ha demostrado que la Zn-alfa2-gp no presenta capacidad de desempeñar funciones básicas de los antígenos de histocompatibilidad como la unión de péptidos antigénicos y la formación de complejos con la 132-microglobulina. 43 Pero recientemente se ha propuesto que la Zn-alfa2-gp puede representar un marcador bioquímico útil para identificar carcinomas mamarios con un patrón específico de respuesta hormonal, ya que la expresión de esta proteína se ha demostrado que es fuertemente inducida por glucocorticoides y andrógenos en células de cáncer de mama en cultivo T-47D. 44
GCDFP-15
La GCDFP-15 es una proteína de 15 kDa de peso molecular que tiene como característica la capacidad para enlazar actina y que guarda un paralelismo con la apolipoproteína D y Zn-alfa2-gp en cuanto a su presencia en las secreciones mamarias 18-21 y en que también es expresada por un porcentaje significativo de carcinomas mamarios, 14, 45-50 así como también en relación a la estimulación de su producción y secreción por andrógenos e inhibición por estrógenos en células de cáncer de mama en cultivo. 51-53 Además, de esas tres proteínas la GCDFP-15 se considera que es la más comúnmente expresada por los carcinomas mamarios, habiéndose detectado esta proteína en más del 70% de los tumores. 14 Así pues, debido a esa alta expresividad de la proteína que muestran los tumores mamarios se ha propuesto que su determinación puede ser útil para determinar si las lesiones metastásicas pueden ser de origen mamario. 54
Por otra parte, la GCDFP-15 también ha sido propuesta como un marcador de diferenciación apocrina de las células de cáncer mamario. 25, 39, 45-47, 55, 56 De hecho, también se ha descrito la expresión de esta proteína en las glándulas apocrinas normales en la metaplasia apocrina mamaria. 57, 58 Así pues, este aspecto de la GCDFP-15 puede tener interés si consideramos que la metaplasia apocrina define un subgrupo de carcinomas mamarios que parecen responder a un diferente estímulo hormonal. De acuerdo con esta hipótesis, Bundred et al 56 detectaron una falta de respuesta al tratamiento hormonal antiestrogénico en las pacientes cuyos tumores exhibieron una secreción elevada de GCDFP-15, mientras que aquellas con tumores que mostraban una producción menor de la proteína, así como un contenido más elevado de receptores estrogénicos, tuvieron una mejor respuesta a ese tipo de manipulación hormonal.
PEPSINÓGENO C
El pepsinógeno C (pep C) es una enzima proteolítica normalmente expresada por la mucosa gástrica, donde está involucrada en la digestión de proteínas. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el epitelio que circunda los quistes mamarios, así como en torno a un 40% de los carcinomas mamarios, también presentan la capacidad de sintetizar esta proteína. 59 Además, también se ha demostrado que la expresión de pep C por los carcinomas mamarios es más elevada en los tumores bien diferenciados que en aquellos moderada o pobremente diferenciados 60 y que dicha expresión tumoral está también significativamente asociada de forma independiente con un pronóstico favorable. 15 Así pues, considerando que el pep C no es sintetizado por el epitelio mamario en condiciones fisiológicas, 59 así como su alta expresión restrictiva en los tejidos humanos, 61 la determinación de esta enzima en los carcinomas mamarios puede añadir información pronóstica muy útil a la aportada por otros factores pronósticos utilizados habitualmente en esta neoplasia.
El hallazgo de una asociación entre la expresión tumoral del pep C y un pronóstico favorable está en contraposición con muchos trabajos publicados acerca de otras enzimas proteolíticas en el cáncer cuya expresión es asociada generalmente con un pronóstico desfavorable. 62-65 Además, existe una razón biológica que explica la asociación de su expresión tumoral con un pronóstico desfavorable, ya que las enzimas proteolíticas producidas por las células tumorales mismas o inducidas en las células estromales peritumorales tienen el papel potencial de degradar la matriz extracelular favoreciendo de esa forma la invasión tumoral y las metástasis. 66, 67 Sin embargo, una consideración que podría ayudar a explicar el hecho de que el pep C no esté asociado a lesiones de peor pronóstico procede de la observación de que esta enzima es secretada como una precursora de alto peso molecular que requiere un pH muy bajo para desempeñar su acción proteolítica. 59 Puesto que esas condiciones ácidas son muy difíciles de alcanzar en el medio extracelular, parece muy poco probable que el pep C presente actividad funcional como enzima degradativa en el cáncer mamario y, por tanto, facilite la progresión tumoral.
Finalmente cabe señalar que recientemente Balbín y López-Otín 68 demostraron que los andrógenos y glucocorticoides inducen la expresión génica del pep C en células de cáncer de mama humano en cultivo. Por ello, la expresión tumoral de esta proteína puede también ser indicativa de un subgrupo de carcinomas mamarios que muestran una vía específica de respuesta hormonal.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO
El antígeno prostático específico (PSA) es una serín proteínasa de 33 kDa de peso molecular que está presente en elevadas concentraciones en el esperma y que es producido por las células epiteliales de la glándula prostática. 69 Esta glucoproteína representa en la actualidad el marcador biológico más sensitivo del cáncer de próstata. Hasta hace poco se consideraba que este antígeno era secretado exclusivamente por las células epiteliales de la glándula prostática; de ahí su denominación de «específico». Sin embargo, recientemente se demostró que el PSA también puede ser detectado en las glándulas periuretrales y perianales, 70-72 en la glándula mamaria normal, 73 en el fluido de los quistes mamarios, 74 en el líquido amniótico 75 y en el tejido endometrial. 76 Asimismo, se observa en el 30% de los carcinomas mamarios 16 y en un pequeño porcentaje de otros tumores como los de parótida, pulmón, ovario, hígado, glándulas adrenales, riñón y colon. 77
Por otra parte, también se ha demostrado que esta curiosa e intrigante expresión de PSA por los carcinomas mamarios está asociada con un pronóstico favorable de las pacientes, representando un nuevo factor pronóstico independiente para esta neoplasia y especialmente útil para identificar un subgrupo de pacientes con tumores receptores estrogénicos-negativos y/o con nódulos positivos que tienen un buen pronóstico. 78 Además, experimentos in vitro con líneas celulares de cáncer de mama muestran una producción de PSA que está mediada por receptores hormonales esteroideos y que las hormonas esteroideas que son capaces de estimular la expresión génica de esta proteína son los andrógenos, progestágenos, mineralocorticoides y glucocorticoides, pero no los estrógenos. 79, 80 Así pues, el PSA en el cáncer de mama, posiblemente igual que la apo D, Zn-alfa2-gp, GCDP-15 y pep C, puede representar un marcador bioquímico de respuesta a terapias hormonales específicas. En este sentido ya se ha demostrado en el cáncer de próstata que las terapias hormonales antiandrogénicas ocasionan una disminución de las concentraciones séricas de PSA en pacientes con metástasis a distancia que se correlaciona además con una respuesta clínica favorable. 81, 82
En definitiva, el estudio de las proteínas inducibles por andrógenos en el cáncer de mama puede contribuir a identificar pacientes con tumores que, en lugar de la ampliamente utilizada terapia antiestrogénica, pueden beneficiarse de otras formas de terapia endocrina. 29, 30, 83, 84.
CONCLUSIONES
La apo D, Zn-alfa2-gp, GCDP-15, pep C y PSA muestran todas ellas unas características comunes en relación a su presencia en las secreciones mamarias, su expresión por un porcentaje variable de carcinomas mamarios, así como en la estimulación de su secreción por andrógenos y glucocorticoides en células de cáncer de mama humano en cultivo, mientras que los estrógenos inhiben su producción. El estudio de su expresión en el cáncer de mama puede ayudar, en combinación con otros factores, a realizar evaluaciones pronósticas más precisas y también a seleccionar pacientes que pueden beneficiarse de formas alternativas de terapias endocrinas. Por todo ello, futuros estudios sobre esas proteínas inducibles por andrógenos en el cáncer de mama pueden contribuir a comprender mejor esta heterogénea enfermedad.
RESUMEN
La apolipoproteína D, Zn-alfa2-gIucoproteína, la proteína de 15 kDa del fluido quístico de la enfermedad macroquística de la mama (GCDFP-15), el pepsinógeno C y el antígeno prostático específico (PSA) son todos ellos proteínas presentes en las secreciones mamarias y también expresadas por un porcentaje significativo de carcinomas mamarios. Además, la expresión tumoral de esas proteínas parece estar asociada con un pronóstico favorable de las pacientes afectas de carcinoma mamario. Por otra parte, distintos estudios demuestran que esas proteínas son de las pocas que son inducidas por andrógenos en células de cáncer de mama humano. Por tanto, el estudio de la expresión tumoral de esas proteínas tiene valor pronóstico y puede representar una herramienta útil para identificar carcinomas mamarios que muestran patrón específico de respuesta hormonal.
REFERENCIAS
1. Dickson RB, Lippman ME. Estrogenic regulation of growth and polypeptide growth factor secretion in human breast carcinoma. Endcr Rev 1987;8:29-43.
2. Key TJA, Pike MC. The role of oestrogens and progestagens in the epidemiology and prevention of breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24:29-43.
3. Secreto G, Recchione C, Ballerini P, Callegari L, Cavalleri A, Attili A, et al. Accumulation of active androgens in breast cyst fluids. Eur J Cancer 1991;27:44-7.
4. Secreto G, Toniolo P, Berrino F, Recchione C, Cavalleri A, Pisani P, et al. Serum and urinary androgens and risk of breast cancer in postmenopausal women. Cancer Res 1991;51:2572-6.
5. Mistry P, Griffiths K, Maynard PV. Endogenous C19-steroids and oestradiol levels in human primary breast tumour tissues and their correlation vith androgen and oestrogen receptors. J Steroid Biochem 1986;24: 1117-25.
6. Vermeulen A, Deslypere JP, Paridaens R, Leclercq G, Roy F, Heuson JC. Aromatase, 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase and intratissular sex hormone concentrations in cancerous and normal glandular breast tissue in postmenopausal women. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22:515-25.
7. Blankestein MA, Maitimu-Smeele I, Donker GH, Daroszevlski J, Milevlitcz A, Thijssen JHH. Tissue androgen and the endocrine autonomy of breast cancer.
J Steroid Biochem Molec Biol 1992;43:167-71.
8. Recchione C, Venturelli E, Manzari A, Cavalleri A, Martinetti A, Secreto G. Testosterone, dihydrotestosterone and oestradiol levels in postmenopausal breast cancer tissues. J Steroid Biochem Molec Biol 1995; 52(6):541-6.
9. Isola JJ. Immunohistochemical demostration of androgen receptor in breast cancer and its relationship to
other prognostic factors. J Pathol 1993;170:31-5.
10. Kuenen-Boumeester V, Van der Kwast TH, Claasen CC, Look MP, Liem GS, Klijn JGM, Henzen-Logmans SC. The clinical significance of androgen receptors in breast cancer and their relation to histological and cell biological parameters. Eur J Cancer 1996;32:1560-5.
11. Hackenberg R, Hawighorst T, Filmer A, Huschmand Nia A, Schulz K. Medoxyprogesterone acetate inhibits the proliferation of estrogen- and progesterone-receptor negative MFM-223 human mammary cancer cells via the androgen receptor. Breast Cancer Res Treat 1993;25:217-24.
12. Díez-ltza I, Sánchez LM, Allende MT, Vizoso F, Ruibal A, López-Otín C. Zn-a2-glicoprotein levels in breast cancer cytosols and correlation with clinical, histological and biochemical parameters. Eur J Cancer 1993;29A: 1256-60.
13. Díez-ltza I, Vizoso F, Merino AM, Sánchez LM, Tolivia J, Fernández J, Ruibal A, López-Otín C. Expression and prognostic significance of apolipoprotein D in breast cancer. Am J Pathol 1994;144:310-20.
14. Wick MR, Lillemoc TJ, Copland GT, Swanson PE, Manivel C, Kiang DT. Goss cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer: immunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with a-lactalbumin. Human Pathol 1989;20:281-7.
15. Vizoso F, Sánchez LM, Díez-ltza I, Merino AM, López-Otín C. Pepsinogen C is a new prognostic marker in primary breast cancer. J Clin Oncol 1995;13:54-61.
16. Diamandis EP, Yu H, Sutherland DJA. Detection of prostate specific antigen immunoreactivity in breast tumors. Breast Cancer Res Treat 1994;33:291-300.
17. McConathy WJ, Alaupovic P. Isolation and partial characterization of apolipoprotein D: a new protein moiety of the human plasma lipoprotein system. Febs Lett 1973;37:178-82.
18. Balbín M, Freije JMP, Fueyo A, Sánchez LM, López-Otín C. Apolipoprotein D is the major protein component in cyst fluid from women with human breast gross cystic disease. Biochem J 1990;271:803-7.
19. Balbín M, Vizoso F, Sánchez LM, Venta R, Ruibal A, López-Otín C. GCDFP-70 protein in cyst fluid identified as albumin and used to classify cysts in women with breast gross cystic disease. Clin Chem 1991;37: 547-51.
20. Sánchez LM, Vizoso F, Díez-ltza I, López-Otín C. Identification of the major protein components in breast secretions from women with benign and malignant breast diseases. Cancer Res 1992;52:95-100.
21. Vizoso F, Sánchez LM, Díez-ltza I, Lamelas ML, López-Otín C. Factors affecting protein composition of breast secretions from nonlactating women. Breast Cancer Res Treat 1992;23:251-8.
22. Vizoso F. Proteínas de secreción en el cáncer de mama. Biorreguladores 1995;4:31-43.
23. Silva JS, Cox CE, Wells SA, Paull D, Dilley WG,
McCarthy KS, et al. Biochemical correlates of morphologic differentiation in human breast cancer. Surgery 1982; 92:443-9.
24. Lea OA, Kvinnsland S, Thorsen T. Progesterone-binding cyst protein in human breast tumor cytosol. Cancer Res 1987;47:6189-92.
25. Mazoujian G, Haagensen DE. The immunopathology of gross cystc disease fluid proteins. Ann NY Acad Sci 1990;586:188-97.
26. Soreide JA, Lea OA, Anda O, Skarstein A, Varaaug JE, Kvinnsland S. Progesterone-binding cyst protein (PBCP) in operable breast cancer: correlations with prognostic factors and predictive value for effect of adjuvant tamoxifen treatment. Anticancer Res 1991;11:601-6.
27. Soreide JA, Lea OA, Kvinnsland S. Progesterone-binding cyst protein (PBCP = GCDFP-24) and steroid hormone receptors as markers of differentiation in breast cancer. Inverse relation of distribution in normal and malignant tissue of the same breast. Anticancer Res 1991;11:1323-6.
28. Soreide JA, Lea OA, Kvinnsland S. Progesteronebimding cyst protein (PBCP) in primary breast cancer: a new prognostic factor? Breast Cancer Res Treat 1987; 9:123-8.
29. Simard J, Dauvois S, Haagensen DE, Lévesque C, Mérand Y, Labrie F. Regulation of progesterone-binding breast cyst protein GCDFP-24 secretion by estrogens and androgens in human breast cancer cells: a new marker of steroid action in breast cancer. Endocrinology 1990;126:3223-31.
30. Simard J, De Launoit Y, Haagensen DE, Labrie F. Additive stimulatory action of glucocorticoids and androgens on basal and estrogen-repressed apolipoprotein D messenger ribonucleic acid levels and secretion in human breast cancer cells. Endocrinology 1992;130: 1115-21.
31. Haagensen DE, Stewart P, Dilley WG, Wells SA. Secretion of breast gross cystic disease fluid proteins by T47D breast cancer cells in culture-modulation by steroid hormones. Breast Cancer Res Treat 1992;23:776.
32. Simard J, Veilleux R, De Launoit Y, Haagensen DE, Labrie F. Stimulation of apolipoprotein D secretion by steroid coincides with inhibition of cell proliferation in human LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res 1991;51:4336-41.
33. Provost PR, Marcel YL, Milne RW, Weech PK, Rassart E. Apolipoprotein D transcription occurs specifically in nonproliferanting quiescent and senescent fibroblast cultures. FEBS Lett 1991;290:139-41.
34. Freije JP, Fueyo A, Uría J, López-Otín C. Human
Zn-alpha2-glycoprotein cDNA cloning and expression analysis in benign and malignant breast tissues. FEBS Lett 1991;290:247-9.
35. Burgi W, Schmid K. Preparation and properties of
Zn-alpha2-glycoprotein of normal human plasma.
J Biol Chem 1961;236:1066-74.
36. Frenette G, Dubé JY, Lazure C, Paradis G, Chrétien M, Tremblay RR. The major 40-kDa glycoprotein in human prostatic fluid is identical to Zn-alpha2-glycoprotein. Prostate 1987;11:257-70.
37. Ohkubo I, Niwa M, Takashima A, Nishikimi N, Gasa S, Sasaki M. Human seminal plasma Zn-alpha2-glycoprotein: its purification and properties as compared with human plasma Zn-alpha2-glycoprotein. Biochim Biophys Acta 1990;1034:152-6.
38. Poortmans JR, Schmid K. The levels of Zn-alpha2-glycoprotein in normal body fluids and kidney extract.
J Lab Clin Med 1968;71:807-11.
39. Bundred NJ, Miller WR, Walker RA. An immunohistochemical study of the tissue distribution of the breast cyst fluid protein Zn-alpha2-glycoprotein. Histopathology 1987;11:603-10.
40. Hurlimann J, Van Melle G. Prognostic value of serum proteins synthetized by breast carcinoma cells. Am J Clin Pathol 1991;95:835-43.
41. Araki T, Gejyo F, Takagaki K, Haupt H, Schwick HG, Burgi W, et al. Complete amino acid sequence of human plasma Zn-alpha2-glycoprotein and its homology to histocompatibility antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1991;85:679-83.
42. Ueyama H, Niwa M, Tada T, Sasaki M, Ohkubo I. Cloning and nucleotide sequence of human Zn-alpha2-glycoprotein cDNA and chromosomal assignment if ist gene. Biochem Biophys Res Commun 1991;177:696-703.
43. Freije JP, Fueyo A, Uría JA, Velasco G, Sánchez LM, López-Boado YS, López-Otín C. Human Zn-alpha2-glycoprotein. Complete gene structure, identification of a related pseudogene and relationship to class I major histocompatibility complex antigens. Genomics 1993; 18(3):575-87.
44. López-Boado YS, Díez-ltza I, Tolivia J, López-Otín C. Glucocorticoids and androgens up-regulate the
Zn-alpha2-glycoprotein messenger RNA in human
breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 1994;29: 247-58.
45. Mazoujian G, Parish TM, Haagensen DE Jr. Immunoperoxidase localization of GCDFP-15 with mouse monoclonal antibodies versus rabbit antiserum. J Histochem Cytochem 1988;36:377-82.
46. Mazoujian G, Bodian C, Haagensen DE Jr, Haagensen DE. Expression of GCDFP-15 in breast carcinomas: relationship to pathologic and clinical factors. Cancer 1989;63:2156-216.
47. Mazoujian G, Pinkus GS, Davis S, Haagensen DE Jr. Immunohistochemistry of a breast gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15): a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features. Am J Pathol 1983;110:105-12.
48. Papotti M, Gugliotta P, Eusebi V, Bussolati G. Immunohistochemical analysis of benign and malignant papillary lesions of the breast. Am J Surg Pathol 1983; 7:451-61.
49. Eusebi V, Betts C, Haagensen DE Jr, Gugliotta P, Bussolati G, Azopardi JG. Apocrine differenciation in lobular carcinoma of the breast. Human Pathol 1984;15: 134-40.
50. Eusebi V, Millis RR, Cattani MG, Bussolati G, Azopardi JG. Apocrine carcinona of the breast. A morphologic and immunocytochemical study. Am J Pathol 1986;123: 532-41.
51. Dumont M, Dauvois S, Simard J, García T, Schachter B, Labrie F. Antagonism between estrogens and androgens on GCDFP-15 gene and estrogen as well as progesterone receptor expression in human breast cancer. J Steroid Biochem 1989;34:397-402.
52. Dilley WG, Haagensen DE, Leight GS, Ammirata S, Davis SR, Silva JS, et al. Fluoxymesterone stimulation of tumor marker secretion in patients with breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 1986;8:205-15.
53. Murphy LC, Tsuyuki D, Myal Y, Shiu RPC. Isolation and sequencing of a cDNA clone for a prolactin-inducible protein (PIP). J Biol Chem 1986;262:15236-41.
54. Roche PC. Immunohistochemical stains for breast cancer. Mayo Clin Proc 1994;69:57-8.
55. Mazoujian G, Pinkus GS, Davis S, Haagensen DE Jr. Immunohistochemistry of a gross cystic disease fluid protein (GCDFP 15): a marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features. Am J Pathol 1983;110:105-12.
56. Bundred NJ, Stewart HJ, Shaw DA, Forrest APM, Miller WR. Relation between apocrine differentiation and receptor status, prognosis and hormonal response in breast cancer. Eur J Cancer 1990;26:1145-7.
57. Haagensen DE Jr, Mazouijian G, Dilley WG, Pedersen CE, Kister SJ, Wells SA Jr. Breast gross cystic disease fluid analysis. 1. Analysis and radioimmunoassay for a major component protein. J Natl Cancer Inst 1979;62: 239-47.
58. Haagensen DE, Mazoujian G. Biochemistry and immunohistochemistry of fluid proteins of the breast
in gross cystic disease. En: Haagensen CD, ed. Di-
seases of the breast. Philadelphia: Saunders; 1986.
p. 474-500.
59. Sánchez LM, Freije JMP, Merino AM, Vizoso F, Foltmann B, López-Otín C. Isolation and characterization of a pepsin C zymogen produced by human breast tissues. J Biol Chem 1992;267:24725-31.
60. Díez-ltza I, Merino AM, Tolivia J, Vizoso F, Sánchez LM, López-Otín C. Expression of pepsinogen C in human breast tumors and correlation with clinicopathologic parameters. Br J Cancer 1993;68:637-40.
61. Sanoff IM. Peptic ulcer: the many proteinases of aggression. Gastroenterol 1989;96:586-95.
62. Foekens JA, Schmitt M, Van Putten WLJ, Peters HS, Kramer MD, Janicke F, et al. Prognostic value of urokinase-type plasminogen activator in 671 primary breast cancer patients. Cancer Res 1992;52:6101-5.
63. Campo E, Muñoz J, Miquel R, Palacín A, Cardesa A, Sloane BF, Emmert-Buck MR. Cathepsin B expression in colorectal carcinomas correlates with tumor progression and shorted patient survival. Am J Pathol 1994;145:301-9.
64. Spyratos F, Maudelonde T, Brouillet JP, Brunet M, Defrenne A, Andrieu C, et al. Cathepsin D: an independent prognostic factor for metastasis of breast cancer. Lancet 1989;11:1115-8.
65. Kute TE, Shao Z-M, Sugg NK, Long RT, Russel GB, Case LD. Cathepsin D as a prognostic indicator for node-negative breast cancer patients using both as immunoassays and enzimatic assays. Cancer Res 1992;52:5198-203.
66. Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiogenesis: an inbalance of positive and negative regulation. Cell 1991;64:327-36.
67. Gottesman M. The role of proteases in cancer. Semin Cancer Biol 1990;1:97-160.
68. Balbín M, López-Otín C. Hormonal regulation of the human pepsinogen C gene in breast cancer cells.
J Biol Chem 1996;271:1575-81.
69. Armbruster DA. Prostate-specific antigen: biochemistry, analytical methods and clinical application (review). Clin Chem 1993;39:181-95.
70. Kamoshida S, Tsutsumi Y. Extraprostatic localization of prostate acid phosphatase and prostate-specific antigen: distribution in cloacogenic glandular epithelium and sex-dependent expression in human anal gland. Hum Pathol 1992;21:1108-11.
71. Frazier HA, Humphrey PA, Burchette JL, Paulson DF. Immunoreactive prostatic specific antigen in male periurethral glands. J Urol 1992;147:246-8.
72. Iwakiri J, Grandbois K, Wehner N, Graves HCB, Stamey T. An analysis of urinary prostatic specific antigen before and after radical prostatectomy: evidence for secretion of prostate specific antigen by the periurethral glands. J Urol 1993;149:783-6.
73. Yu H, Diamandis EP. Prostate-specific antigen in the milk of lactating vomen. Clin Chem 1995;41:54-60.
74. Diamandis Ep, Yu H, López-Otín C. Prostate specific antigen - a new constituent of breast cyst fluid. Breast Cancer Res Treat 1996;38:259-64.
75. Yu H, Diamandis EP. Prostate-specific antigen immunoreactivity in amniotic fluid. Clin Chem 1995;41(2): 204-10.
76. Clements J, Mukhtar A. Glandular kallilreins and prostate specific antigen are expressed in the human endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1536-9.
77. Levesque M, Hu H, D''Costa M, Diamandis EP. Prostate-specific antigen expression by various tumors.
J Clin Lab Anal 1995;9:123-8.
78. Yu H, Diamandis EP, Katsaros D, Sutherland DJA, Levesque MA, Roagna R, et al. Prostate-specific antigen is a favorable prognostic indicator for women with
breast cancer. Cancer Res 1995;55:2104-10.
79. Yu H, Diamandis EP, Zarghami N, Grass L. Induction of prostate antigen production by steroids and tamoxifen in breast cancer cell lines. Breast Cancer Res Treat 1994;32:291-300.
80. Zarghamil N, Grass L, Diamandis EP. Steroid hormone regulation of prostate-specific antigen gene expression in breast cancer. Br J Cancer 1977;75:579-88.
81. Ercole CJ, Lange PH, Mathisen M, Chiou RK, Reddy PK, Vessella RL. Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and stating of patients with prostatic cancer. J Urol 1987;138:1181-4.
82. Stamey TA, Kabalin JN, Ferrari M, Yang N. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. IV. Anti-androgen treated patients. J Urol 1989;141:1088-90.
83. Ingle JN, Twito Di, Schaid DJ, Cullinan SA, Krook JE, Mailliard JA, et al. Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone versus tamoxifen alone in postmenopausal women with metastasic breast cancer. Cancer 1991;67:886-91.
84. Santen RJ, Manni A, Hervey H, Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocr Rev 1990;11:221-65.
