ORIGINALES
Resultadosde la biopsia del ganglio centinela en 100 pacientes concáncer de mama
Results ofsentinel node biopsy in 100 patients with breastcancer
M.Rull1,M.Fraile2,F. J.Julián1,F.Fusté3,V.Vallejos2,E.Castellà 4,M.Llatjós4,A.Barnadas5,A.Mariscal6,A.Alastrué1
Serviciosde:
1 Cirugía General y Unidad de Patología Mamaria(UPM).
2 Medicina Nuclear.
3 Ginecología y Obstetricia y UPM.
4 Anatomía Patológica y UPM.
5 Oncología Médica y UPM.
6 Radiología y UPM.Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).
Correspondencia:
M. Fraile.
Servicio de Medicina Nuclear.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Ctra. Canyet, s/n.
08916 Badalona (Barcelona).
SUMMARY
Wereport on the results of our group with the sentinel node biopsy(SNB) in 100 consecutive breast cancer patients. Radiocolloids anda gamma probe were used to perform lymphoscintigraphy andintraoperative localization of the SN. Histopathologic analysisincluded serial sectioning and immunostains for the SNs. Technicalsucces rate was 97%. There were 2.0 ± 1.2 SNs per patient.In 23% of the cases the SN was unusually located (internal mmamarychain, intramammary, etc.). Thirty seven patients had lymph-nodemetastases. SNB showed a sensitivity of 94.6%, negative predictivevalue of 96.8%, and a false-negative rate of 5.4%. Six patientswere upstaged by the SNB (9.1% of those considered N0 by axillaryclearance). Our results confirm the value of the SNB, which willprobably become an alternative to conventional axillary dissectionin breast cancer.
Keywords
Pepsinogen C, Lymph node metastasic, Breastcancer.
RESUMEN
Comunicamoslos resultados obtenidos con la biopsia del gangliolinfático (BGC) en 100 pacientes consecutivas concáncer de mama en las que además se realizóvaciado axilar. Se utilizaron exclusivamente trazadoresisotópicos y sonda gamma para la linfogammagrafía yel rastreo intraoperatorio. El análisishistopatológico incluyó cortes seriados einmunohistoquímica para citoqueratinas en los GC. Losresultados mostraron una eficacia técnica del 97%. Elnúmero de GC por paciente fue de 2,0 ± 1,2. En el 23%de las pacientes se encontraron GC fuera de la localizaciónhabitual (mamaria interna, intramamarios, etc.). En total, 37pacientes mostraron metástasis ganglionares. La sensibilidadde la BGC fue del 94,6%, el valor predictivo del 96,8% y la tasa defalsos negativos del 5,4%. Se reestadiaron al alza seis pacientes(9,1% de las consideradas N0 por el vaciado axilar). Nuestrosresultados confirman el valor de la BGC, que en el futurotenderá a sustituir a la linfadenectomía axilarconvencional.
Palabrasclave
Pepsinógeno C, Metástasisganglionares linfáticas, Cáncer demama.
INTRODUCCIÓN
La biopsiadel ganglio centinela (BGC) es una nueva modalidad deestadificación ganglionar del cáncer de mama que haido ganando aceptación por su elevada fiabilidad y queempieza a configurarse como una alternativa válida a ladisección axilar convencional (VAX). 1 Elobjeto de este trabajo es presentar la experiencia de nuestro grupopluridisciplinar en las primeras 100 pacientes con cáncer demama en las que hemos podido comparar la BGC con el resto deganglios linfáticos del VAX.
POBLACIÓN Y MÉTODOS
En elHospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona seinició la biopsia del ganglio centinela en cáncer demama en octubre de 1997. Desde esa fecha hasta junio de 1999 sepracticó BGC en 100 pacientes consecutivas junto con elvaciado axilar convencional a tres niveles (nivel III optativo). Seincluyeron pacientes diagnosticadas de cáncer de mama porcitología-PAAF o «core-biopsia» en laUnidad de Patología Mamaria de nuestro centro programadaspara tratamiento quirúrgico primario y portadoras de tumoresconsiderados T1 o T2 (inferiores a 5 cm). Se excluyeron pacientescon adenopatías axilares palpables y PAAF positiva,pacientes con cáncer localmente avanzado o diseminado,cirugía axilar, radioterapia o quimioterapia previa. Entodos los casos se obtuvo consentimiento informado.
La BGC sellevó a cabo exclusivamente con trazadoresisotópicos, sin colorantes. Entre 1 y 20 horas antes de lacirugía se inyectaron tres dosis de 11 MBq/2 ml del trazadorcoloideo linfático 99mTc-Lymphoscint (Sorin Radiofarmaci, S.r.l. Saluggia,Italia) intersticialmente alrededor del tumor (Fig. 1). La punción fue simple en lostumores palpables y se guió a través de lasimágenes de la mamografía en los no palpables.Inmediatamente antes de la cirugía se practicó entodos los casos una linfogammagrafía, identificándoselos GC y su localización (Fig.2). Con esta información se procedió primero ala exéresis mamaria o tumoral, luego a la biopsia del GC yfinalmente al vaciamiento axilar convencional. Para la BGC seutilizó una sonda detectora gamma portátil(Navigator, USCC. EE. UU.), con la que se realizó rastreointraoperatorio cuidadoso de las zonas de interés,previamente identificadas en la linfogammagrafíaprequirúrgica (Fig. 3). Seconsideró indicativo de ganglio centinela unarelación de cuentas por segundo de 10 a 1 como mínimorespecto del tejido graso vecino (fondo).
Fig. 1. Inyección peritumoral simple deltrazador guiada por palpación.
Fig. 2. Linfogammagrafía prequirúrgica enproyección anterior (ANT) y oblicua anterior izquierda a30° (OIA 30°) que muestran drenaje típico de untumor localizado en cuadrante superoexterno hacia un únicoganglio centinela axilar a nivel I.
Fig. 3. Rastreo intraoperatorio mediante la sondaportátil a través de una pequeñadisección axilar para acceder a un ganglio centinela a nivelI.
Las piezas debiopsia del GC y del VAX fueron remitidas al Servicio deAnatomía Patológica, donde se siguió unprotocolo establecido para el presente estudio. El tumor mamarioprimitivo y el VAX fueron tratados de forma rutinaria, incluyendobisección y tinción con H&E para los gangliosaxilares no centinela. Los GC fueron incluidos en su totalidad,realizándose secciones de aproximadamente 1 mm de grosor yde cada bloque parafinado se obtuvieron tres laminillas condiversos cortes realizados a distintos niveles. Las muestras fueronteñidas con H&E y analizadas por dos patólogos.En casos de duda se practicó inmunohistoquímica(antiqueratina de alto y bajo PM, clonas MNF 116 y LP34, Dako A/S,Dinamarca).
Para elanálisis de los resultados se consideraron los siguientesconceptos: eficacia técnica, el cociente entre númerode pacientes en las que se consiguió detectar y biopsiar almenos un GC y el total de pacientes incluidas. Verdadero negativo(VN) si el GC fue negativo y el resto del vaciamiento axilarconvencional fue negativo. Verdadero positivo (VP) si al menos unode los GC fue positivo. Por definición se acepta que latécnica del ganglio centinela no tiene resultados falsamentepositivos, ya que una metástasis única en el GC seconsidera N1, aunque el resto de ganglios sea negativo. Falsonegativo (FN) si el GC fue negativo, siendo positivo al menos unode los ganglios del vaciamiento axilar. Sensibilidad, el cocienteentre VP y el total de positivos (VP + FN). Tasa de FN, el cocienteentre FN y el total de positivos (VP + FN). Valor predictivonegativo, el cociente entre VN y el total de negativos (VN + FN).Casos reestadificados al alza fueron aquellos que resultaronpositivos por el análisis del GC y que de otra manerahubieran sido negativo si sólo se hubiera practicado VAX. Seincluyeron en esta categoría GC positivos en localizacionesno abarcadas por el VAX como la intramamaria en pacientes sometidasa tumorectomía, mamaria interna o bien pacientes conmicrometástasis (diámetro inferior a 0,2 mm)demostradas únicamente por cortes seriados y/oinmunohistoquímica sólo en el GC.
RESULTADOS
En la tabla 1 se resumen las principalescaracterísticas de nuestro grupo de estudio. Las 100pacientes tenían entre 37 y 86 años (media: 60,2).Setenta y nueve presentaban tumores palpables y 90 tumoresunifocales. Se practicó cirugía conservadora en 51casos. El tamaño tumoral medio fue de 1,8 ± 1,1 cm.En el 84% de los casos se trataba de carcinoma ductal infiltrante,mientras que hubo un 5% de carcinoma lobulillar, un 5% de carcinomaductal in situ, un 4% de carcinoma medular y un 2% de otros.En la distribución por cuadrantes predominó elsuperoexterno (43%).
| TABLA 1 PRINCIPALESCARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL GRUPO DEESTUDIO | ||
| Parámetro | Número | Media (± DE) |
| Edad | -- | 60,2 |
| Tamaño tumoral | -- | 1,8 ± 1,1 |
| Tumores palpables/no palpables | 79/21 | -- |
| Tumores unifocales/multifocales | 90/10 | -- |
| Distribución por cuadrantes: | ||
| -- C.superoexterno | 43 | |
| -- C.internos | 16 | |
| -- C.centrales | 32 | |
| -- C.inferoexterno | 9 | |
| Tiposhistológicos: | ||
| -- Ca.ductal infiltrante | 84 | |
| -- Ca.ductal in situ | 5 | |
| -- Ca.lobulillar | 5 | |
| -- Ca.medular | 4 | |
| --Otros | 2 | |
En la tabla 2 se resumen los resultados de la BGCen nuestro grupo de estudio. La eficacia técnica global fuedel 97%. El número de ganglios centinela por paciente fue de2,0 ± 1,2 y en el resto del VAX se recuperaron 12,4 ±5,4 ganglios no centinela. El 75% de los ganglios centinela selocalizó a nivel axilar I, pero se apreciaron importantesvariantes como la aparición de drenaje en mamaria interna enel 17% de los casos, ganglios centinela intramamarios en el 3%,drenajes múltiples en el 2% y drenaje a nivel III directo enel 1%.
TABLA 2 RESULTADOS DE LA BIOPSIA DEL GANGLIOCENTINELA | ||
| Parámetro | Número (%) | Media (± DE) |
| Ganglios centinela por pacientes | -- | 2,0±1,2 |
| Ganglios no centinela por paciente | -- | 12,4± 5,4 |
| Localización de los ganglios centinela: | ||
| -- Nivelaxilar I | 73 (75) | |
| -- Cualquiernivel + mamaria interna | 17 (17) | |
| -- Cualquiernivel + intramamario | 4 (4) | |
| -- Drenajecomplejo (NI-II-III) | 2 (2) | |
| -- Nivel IIIdirecto | 1 (1) | |
Losresultados de la BGC se compararon con el vaciado axilarconvencional (tabla 3). En total serecuperaron 1.469 ganglios, de los cuales 214 fueron centinela(1.255 ganglios no centinela). Los 150 ganglios metastásicosmostraron una clara tendencia a concentrarse en los GC. Lafrecuencia de GC positivos fue del 23% (49/214), mientras que lafrecuencia de ganglios no centinela positivos fue sólo del8%. Esta diferencia es estadísticamente significativa (Chicuadrado, 45,9; p < 0,001). En el análisis por pacientes(97 casos evaluables) se apreciaron 35 casos verdaderamentepositivos, 60 verdaderos negativos y dos falsos negativos, lo queequivale a sensibilidad del 94,6%, valor predictivo negativo del96,8% y tasa de falsos negativos del 5,4%. En el 57% de losverdaderos positivos el ganglio centinela fue el únicoganglio afectado (en el 14% sólo pormicrometástasis). Se reestadiaron al alza seis pacientes:cinco por micrometástasis en el GC y uno por CG intramamariopositivo con VAX negativo.
| TABLA 3 RESULTADOSDE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN COMPARACIÓN CON ELVACIADO AXILAR | ||
| Parámetro | Número(%) | |
| Eficaciatécnica | 97/100 | (97) |
| Ganglioscentinela positivos/total | 49/214 | (23) |
| Ganglios nocentinela positivos/total | 101/1.255 | (8) |
| Pacientes: | ||
| --Verdaderos positivos | 35 | |
| --Verdaderos negativos | 60 | |
| -- Falsosnegativos | 2 | |
| Sensibilidad | 35/37 | (94,6) |
| Valorpredictivo negativo | 60/62 | (96,8) |
| Tasa defalsos negativos | 2/37 | (5,4) |
| Gangliocentinela único positivo | 20/35 | 57) |
| Gangliocentinela único positivo por micrometástasis | 5/35 | (14) |
| Pacientesreestadiadas por el GC | 6/66 | (9) |
DISCUSIÓN
De acuerdocon la hipótesis del ganglio centinela, el flujo delinfático eferente de los tumores mamarios no se distribuyeal azar, sino que sigue un patrón, primero hacia un ganglioconcreto, que es el receptor primario, y posteriormente a otrosganglios secundarios y terciarios. 2 Bastante antes del advenimiento de la BGC ya se habíadescrito un cierto orden o patrón de progresiónlinfática metastásica. 3 La localización y biopsia de esta «primeraestación» ganglionar nos permite predecir laexistencia o no de metástasis linfáticas, ya que elGC es el que tiene las máximas probabilidades de albergaruna diseminación inicial. 4 Caso de validar la técnica, un ganglio centinelanegativo implicaría prescindir del VAX como método deestadificación, habida cuenta además que algunosautores ponen en duda la necesidad del mismo en la mayoríade pacientes con cáncer de mama. 5,6
La BGCempezó a aplicarse al cáncer de mama a principios deesta década por el grupo de Giuliano, 7 basándose en la inyección peritumoral intraoperatoriade colorantes vitales: azul de isosulfán o azulvital V (que tiñen de azul elvaso linfático aferente y parte del ganglio de drenaje).Posteriormente muchos otros grupos han podido comprobar su elevadovalor predictivo negativo, cercano al 100%, es decir, que unganglio centinela negativo predice efectivamente la negatividad delresto de los ganglios axilares. Además, como en nuestraserie, en la mitad o más de los casos positivos el gangliocentinela es el único ganglio afectado (tabla 4).
TABLA 4 RESULTADOS EN LA LITERATURA BIOPSIA GCCÁNCER DE MAMA (> 50 p) | ||||||
| Autor | N | T. tumor(cm) | Eficacia(%) | NGC | GC único+(%) | Sensibilidad(%) |
| Albertini, 1996 | 62 | 2,2 | 92 | 2,2 | 67 | 100 |
| Giuliano, 1997 | 107 | 2,1 | 93 | 1 | 67 | 100 |
| Roumen, 1997 | 83 | 2,1 | 79,5 | 2 | 52 | 96 |
| O'Hea, 1998 | 60 | < 2:79% | 93 | 2,2 | -- | 85 |
| Snider, 1998* | 80 | 1,3 | 88 | 2,2 | 54 | 93 |
| Nwariaku, 1998 | 119 | 2,1 | 81 | 1,8 | 69 | 96 |
| Rubio, 1998 | 55 | 2,0 | 96,3 | 1,7 | 60 | 88 |
| Borgstein, 1998 | 130 | 2,1 | 89 | 1,5 | 59 | 98 |
| Krag, 1998* | 443 | 1,9 | 93 | 1,1 | 60 | 93 |
| Hill, 1999 | 104/500 | < 2:89% | 93 | 2,1 | 61 | 89 |
| Veronesi, 1999 | 376 | < 2:69% | 98,7 | 2,0 | 40 | 93 |
| Total | 91 | |||||
| * Estudio multicéntrico. | ||||||
Para labiopsia del ganglio centinela precisamos de algún sistemasuficientemente fiable de detección durante el actooperatorio que nos permita distinguirlo del resto de gangliosregionales y que facilite su biopsia selectiva. La eficaciatécnica de la BGC con colorantes no alcanza los nivelesóptimos conseguidos por los trazadoresisotópicos, 8-11 preconizados ya por Krag et al en 1993, conjuntamente con la sondadetectora gamma portátil. 12 El modo de acción de estos trazadores esfísico, ya que se introducen en las víaslinfáticas por hiperpresión intersticial. Pocodespués se localizan y permanecen en el ganglio centinela,lo cual va a permitir posteriormente tanto lalinfogammagrafía prequirúrgica como el rastreolinfático intraoperatorio. 13 La linfogammagrafía prequirúrgica nosproporciona un mapa previo del drenaje linfático de cadapaciente y la posibilidad de localizar ganglios centinela en elterritorio de la mama interna, ganglios intramamarios, apicales, enla pared torácica, etc., que deben ser biopsiados.2,14-17 Además nos permiterealizar un marcaje cutáneo de la zona quirúrgica deinterés que facilita y acorta el acto operatorio.18 La cirugía puede demorarsevarios horas (hasta 24), ya que las característicasoperativas de los trazadores lo permiten. 19, 20Ello tiene evidentes ventajas logísticas paralos servicios quirúrgicos, puesto que podemos programar laintervención a lo largo de ese intervalo sin pérdidade calidad en el proceso. En condiciones técnicas correctasla eficacia técnica del método isotópicopodría acercarse al 100%. 1, 15, 21, 22No obstante, algunos autores aconsejan utilizar latécnica combinada con colorantes, ya que en sus manos mejorala eficacia técnica. 16, 23 Un aspecto importante a considerar es la vía deadministrador del trazador. Se ha descrito la víaperitumoral, que es la de mayor aceptación, junto a lainyección subdérmica 16, 24 o intratumoral. 25
El desarrollode la BGC ha ido condicionando la utilización deprocedimientos histopatológicos especiales que permiten nosólo catalogar correctamente como positivos o negativos alos ganglios centinela, si-no incluso mejorar laestadificación gracias a la detección demicrometástasis (microestadificación). Utilizandocortes seriados y tinción con hematoxilina-eoxina einmunohistoquímica para citoqueratinas el estudio recientede Schreiber et al 26 revela una tasa de reestadificación del 9,4% en pacientesconsideradas inicialmente como N0. La microestadificación esmás importante en pequeños tumores(insitu y T1). Se especula que las micrometástasis ocultaspodrían explicar por qué una proporciónsignificativa de pacientes en estadio I presentan recidivas a lolargo de su curso evolutivo. En otro estudio Kelley et al confirmanel valor de la microestadificación. 27 Yadesde sus inicios la facilidad con que se detectanmicrometástasis confirió un importante valorañadido a las BGC, 8, 21, 28 dado el demostrado valor pronóstico del lasmismas. 29-31 En el GC puedenconcentrarse recursos y técnicas histológicas quepermiten una óptima estadificación y que no puedenaplicarse masivamente al resto de los ganglios axilares, ya quesería inasumible para cualquier laboratorio dehistopatología.
Laexperiencia internacional acumulada en la literatura, incluyendoseries de más de 50 pacientes, 9, 10, 15, 16, 21, 28, 32,33, 35 puede verse resumida en latabla 4. Es notable la homogeneidad de los hallazgos y laelevada sensibilidad de la técnica. Nuestra propiaexperiencia confirma el valor de la biopsia del ganglio centinelaen el cáncer de mama, ya que conseguimos una correctaestadificación con cirugía menos agresiva.Sólo las pacientes con ganglio centinela positivoserían sometidas ulteriormente a vaciado axilarconvencional, ahorrándonos en el resto sus conocidos efectosdetrimentales. 36
Pensamos queen un futuro más o menos inmediato la biopsia del gangliocentinela tenderá a generalizarse como alternativa a lalinfadenectomía axilar. No obstante, estageneralización debería hacerse con cautela. Igual queen otras técnicas quirúrgicas, existe una«curva de aprendizaje» que debe superarse antes de suaplicación asistencial. Los centros de referenciahabrán de pasar por una fase de validación en la quese demuestren las ventajas de la biopsia del ganglio centinela enun número considerable de pacientes, alcanzándoseconfianza estadística de sensibilidad y valor predictivonegativo. Un paráme-tro clave, la tasa de falsos negativos,deberá ser igual o inferior al 5-6%, que es una cifraaceptada para el vaciamiento axilar convencional. 37 Entodo caso sería imprudente no completar un período deaprendizaje suficiente (entre 50 y 80 casos), ya que el abandonoprecoz del vaciado axilar en manos inexpertas incluso podríatener un efecto negativo sobre la supervivencia. 38
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