Las mejoras en el conocimiento de la biología del cáncer han supuesto importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Sin embargo, se considera generalmente incurable. Actualmente, las sociedades europeas y americanas de radioterapia definen como enfermedad oligometastásica la presencia de 1 a 5 lesiones metastásicas tratables. Aunque el cáncer de mama oligometastásico presenta un pronóstico más favorable que estadios más avanzados, sigue existiendo el gran reto a la hora de seleccionar qué pacientes se pueden beneficiar con más de un tratamiento radical y definir cuál es el abordaje y secuencia terapéutica óptima. El diagnóstico adecuado de la enfermedad oligometastásica ofrece la posibilidad de administrar tratamientos ablativos como la radioterapia estereotáctica corporal o la cirugía, que podrían mejorar el pronóstico de estas pacientes. Por otro lado, la oligoprogresión es un concepto reciente que describe la progresión en pocos sitios en pacientes con enfermedad metastásica controlada. El tratamiento ablativo con SBRT permite continuar con el mismo tratamiento sistémico en estas pacientes seleccionadas y se consigue como resultado del mayor control de la enfermedad a largo plazo y la supervivencia en múltiples estudios de las pacientes con cáncer de mama oligometastásico. Este enfoque representa un cambio de paradigma en la integración de estas técnicas ablativas con las terapias sistémicas, con el fin de mejorar el pronóstico y la calidad de vida de las pacientes. La integración de nuevos agentes sistémicos con la SBRT genera otro debate acerca de la secuencia óptima de los mismos, siendo por tanto también otro motivo de debate.
Improvements in our understanding of the biology of cancer have led to significant advancements in the diagnóstico and treatment of metastatic breast cancer. However, it is generally considered incurable. Currently, the European and American Societies for Radiation Therapy define oligometastatic disease as the presence of 1–5 treatable metastatic lesions. Although oligometastatic breast cancer has a more favorable prognosis than more advanced stages, there remains a significant challenge in identifying which patients would benefit most from radical treatment and defining the optimal therapeutic approach and sequence. Accurate diagnóstico of oligometastatic disease offers the possibility of administering ablative treatments such as Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) or surgery, which could improve the prognosis of these patients. On the other hand, oligoprogression is a more recent concept that describes progression in a few sites in patients with globally controlled metastatic disease. Ablative treatment with SBRT allows for continued systemic treatment in these selected patients and results in greater long-term disease control and survival in multiple studies of patients with oligometastatic breast cancer. This approach represents a paradigm shift in the integration of these ablative techniques with systemic therapies, with the aim of improving the prognosis and quality of life of patients. The integration of new systemic agents with SBRT also generates debate about the optimal sequence of treatment and is therefore another topic of discussion.
La principal causa de muerte de las pacientes con cáncer de mama se atribuye a las metástasis. En el momento del diagnóstico sobre el 10% de los tumores de mama son metastásicos y se estima que entre 20 y 30% de las pacientes con cáncer de mama precoz desarrollarán metástasis a lo largo de su evolución1.
El cáncer de mama oligometastásico supone un gran reto terapéutico a la hora de decidir el mejor tratamiento, quedando esta situación reflejada en el creciente número de publicaciones al respecto en los últimos años.
En primer lugar, sabemos que el concepto de enfermedad oligometástasica fue definido por primera vez en 1995 por Hellman y Weichselbaum2 quienes establecieron que la enfermedad oligometastásica es el estado intermedio entre la enfermedad localizada y la diseminada. Al observar la historia natural del cáncer de mama, describieron el estado de «oligometástasis» como la enfermedad metastásica en una etapa intermedia, clínicamente distinta entre la enfermedad local y las metástasis a distancia generalizadas. En este estado intermedio, la enfermedad puede tener un comportamiento más indolente y se podría conseguir una remisión de la enfermedad a largo plazo o conseguir una mejoría en la supervivencia libre de progresión.
Más recientemente, este término ha sido esbozado por Cardoso et al.3 quienes consideraron la enfermedad oligometastásica como una pequeña carga de enfermedad metastásica con un número y tamaño limitado de lesiones (hasta 5 y no necesariamente en el mismo órgano), que son potencialmente tratables localmente y capaz de lograr una respuesta completa. Las sociedades europeas y americanas de radioterapia (ESTRO y ASTRO) definen la oligometástasis como la presencia de 1 a 5 lesiones metastásicas tratables.
Aunque el cáncer de mama oligometastásico presenta un pronóstico más favorable que estadios más avanzados, sigue existiendo el gran reto a la hora de seleccionar cuál de estas pacientes son las que más se van a beneficiar de un tratamiento radical y definir cual es el abordaje y secuencia terapéutica óptima.
La implicación del concepto de un estado oligometastásico en cáncer de mama es que la enfermedad metastásica puede curarse con terapias dirigidas a la metástasis.
Paciente con cáncer de mama oligometastásico: diferente historia natural que enfermedad metastásica más avanzadaLa principal causa de muerte en el cáncer de mama se atribuye a las metástasis y estas pueden aparecer incluso hasta 30 años después del diagnóstico primario. La supervivencia media en cáncer de mama metastásico es de 2 a 3 años1.
Cuando nos referimos a cáncer de mama, la enfermedad oligometastásica puede tener mejores resultados que en otros tumores. Milano et al.4 analizaron a 121 pacientes con cáncer de mama y 5 o menos con metástasis de 1 a 3 órganos y vieron que el control local (CL), la supervivencia libre de fallo a distancia (SLFD) y la supervivencia global (SG) a 5 años fueron 87, 36 y 47% respetivamente. El CL, SLFD y SG a 5 años en pacientes con otros tumores es de 65, 13 y 9%, respectivamente.
Partiendo de que el cáncer de mama oligometastásico tiene un pronóstico más favorable comparado con pacientes con enfermedad más avanzada, sabemos que el gran reto es la correcta selección de aquellas pacientes a las que ofrecer este tratamiento ablativo con un fin radical.
El diagnóstico adecuado de la enfermedad oligometastásica ofrece la posibilidad de administrar tratamientos ablativos como la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) o la cirugía, que podrían mejorar el pronóstico de estas pacientes5. Por otro lado, la oligoprogresión es un concepto más reciente que describe la progresión en pocos sitios en pacientes con enfermedad metastásica controlada globalmente6–8.
Reto: seleccionar pacientes para tratamientoDatos publicados nos indican que la supervivencia de cáncer de mama metastásico a 10 años es superior al 13%9. En un porcentaje de pacientes con cáncer de mama recidiva en forma de enfermedad oligometastásica, sin embargo, la incidencia no está bien categorizada. Datos retrospectivos de un estudio que incluye 2.249 pacientes con cáncer de mama en estadio I-III, nos muestra que el 21,9% de los casos que experimentaron una recidiva lo hicieron en forma de oligometástasis10. Aproximadamente el 50% de las pacientes incluidas en ensayos recientes de cáncer de mama metastásico en primera línea tenían menos de 2 localizaciones metastásicas, y hasta el 75% de las pacientes menos de 4 sitios metastásicos11.
El tratamiento ablativo con SBRT está basado en técnicas mínimamente invasivas y buena tolerancia, permitiendo continuar con el mismo tratamiento sistémico en estas pacientes seleccionadas con CMM. Las pacientes con cáncer de mama metastásico históricamente han recibido radioterapia (RT) con un propósito paliativo, sin embargo, estudios recientes han explorado el potencial curativo de la RT en el tumor primario y las oligometástasis12–15.
Una vez definida la enfermedad oligometastásica y conociendo que hay un grupo de pacientes con buen pronóstico, se debe definir bien qué pacientes se pueden beneficiar y cuál es el abordaje terapéutico más adecuado.
SBRT cáncer de mama: evidencia científicaEl metaanálisis de Viani et. al16 analiza 467 pacientes incluidas en 7 estudios retrospectivos y 3 estudios prospectivos. Dos estudios incluyeron solo metástasis óseas y definieron oligometástasis como ≤ 5 en 7 estudios y ≤ 3 en 3 estudios. Todos ellos utilizaron técnicas de radioterapia de IMRT, VMAT o 3D, todos utilizaron TC planificación con fusión con MRI o PET-TAC para delinear GTV. La media de seguimiento fue de 18 a 56 meses. Los resultados obtenidos demuestran que la SG estimada a uno y 2 años fueron 93% (CI 95%, 89–96%) y 81% (CI 95%, 78–86%) respectivamente. En cuanto a tasas de CL a uno y 2 años fueron 97% (CI 95%, 95–99%) y 90% (CI 95%, 84–94%), respectivamente. En el análisis de factores pronósticos de SG fueron significativos la enfermedad ósea exclusiva (p = 0,01) y el diseño del estudio prospectivo (p = 0,001). El análisis de factores pronósticos de CL fue significativo para pacientes con receptores hormonales (RH) positivos. Se observó una diferencia significativa en la tasa de SG a los 2 años entre los subtipos desfavorables, HER 2 +++, HR+/HER- 86% y triple negativo 32% (p = 0,001). La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a 1 y 2 años fue del 63% (IC 95%, 50–75%) y del 46% (IC 95%, 29–62%).
Estos autores concluyen que la SBRT puede utilizarse para tratar la enfermedad oligometastásica en el cáncer de mama con un excelente control local al año y 2 años y sin toxicidad valorable. No se encontraron diferencias en SG y CL al comparar estudios que incluían hasta 3 o hasta 5 localizaciones metastásicas. Por tanto, la mejor presentación es una paciente con cáncer de mama HER positivo o RH positivos con metástasis óseas.
Los resultados a 10 años del estudio de Pérez-Montero et al.17 con una inclusión de 90 lesiones óseas de cáncer de mama tratadas con SBRT nos muestran un control local a uno y 2 años de 92,9 y 86,6% respectivamente. La supervivencia global a uno y 2 años fue de 100 y 90,6% respectivamente. El análisis multivariante concluyó que diferir la SBRT > 3 meses tras el diagnóstico de la lesión para priorizar el tratamiento sistémico mostró un beneficio significativo, mejorando el control local a 2 años hasta el 96,8% frente al 67,5% para la SBRT realizada antes de este periodo (p = 0,031; HR 0,1; IC 95% = 0,01-0,8). Los receptores hormonales, el número total de metástasis y el valor del CA15–3 se asociaron significativamente con la supervivencia global. Durante el seguimiento se observaron 3 fracturas no vertebrales (5%).
Un aspecto interesante que resaltar del estudio de Pérez-Monero et al.18 es que en pacientes tratados con SBRT a partir de los 6 meses del diagnóstico de las metástasis el control local a los 2 años es superior frente a los pacientes tratados antes de los 6 meses (88 frente a 61,7%). La explicación podría ser que el 96,2% de estos pacientes recibieron tratamientos sistémicos eficaces antes de la SBRT y, por lo tanto, tenían una enfermedad estable o una carga tumoral reducida en el momento de la SBRT.
Estamos a la espera de los resultados de 2 ensayos aleatorizados en marcha que describiremos posteriormente.
Oligometástasis escenario heterogéneo: SBRT a la oligoprogresiónEl sistema de clasificación propuesto por EORTC19 de diferentes estados oligometastáticos incluye pacientes que han respondido bien a terapia sistémica, pero tienen de uno a 5 lesiones resistentes, lo que denominamos enfermedad oligometastásica inducida, y pacientes que no tienen antecedentes de enfermedad polimetastásica que se presenta como oligometastásicos (de uno a 5 metástasis) denominada «enfermedad oligometastásica genuina».
Según Palma podemos clasificar20,21 las oligometástasis como oligometástasis sincrónica: se detecta la enfermedad oligometastásica en el momento del diagnóstico del tumor primario. Oligometástasis metacrónica: el desarrollo de la enfermedad oligometastásica es después del tratamiento del tumor primario. Oligorrecurrencia: las oligometástasis se presentan con el tumor primario controlado. Oligoprogresión: progresión de un número limitado de depósitos metastásicos (de uno a 5 metástasis), mientras que todas las demás metástasis se controlan con terapia sistémica.
Nos centraremos en la oligoprogresión y el papel de la SBRT. Las técnicas genómicas modernas han confirmado que los tumores son mezclas de diferentes poblaciones tumorales con diferentes fenotipos, denominados subclones22. Estos subclones existen dentro de áreas discretas de masas tumorales (heterogeneidad intratumoral) y también están representados en distintos sitios metastásicos (heterogeneidad intertumoral)23. La oligoprogresión es debida a la heterogeneidad intratumoral de estos subclones de tumor resistentes, hay una parte del tumor que presenta buena respuesta a la terapia sistémica y otras que progresan, es lo que conocemos como fenómeno de la resistencia adquirida o progresión después de una respuesta inicial24,25. La SBRT es capaz de erradicar subclones resistentes, manteniendo la eficacia de las terapias sistémicas y limitando la progresión.
Futuras direcciones: SBRT a la oligoprogresión según los subtipos biológicos de cáncer de mama y su integración con terapias sistémicasLa utilización de nuevas moléculas en función de los subtipos moleculares como son los inhibidores de ciclinas dependientes de cinasas (CDK4/6i) en tumores receptores hormonales positivos (palbociclib, ribociclib, abemacilib), o las nuevas terapias anti Her2 (trastuzumab, pertuzumab, TDM1, trastuzumab-deruxtecan), la inmunoterapia (atezolizumab, nivolumab) y otros (everolimus, Inh. PARP, capecitabina), nos permiten un tratamiento individualizado, basado en clasificaciones biológicas y genómicas con buenas respuestas. En este contexto, las terapias ablativas pueden jugar un papel importante. El mecanismo de acción de la SBRT nos permitiría revertir la hipoxia, reducir el tamaño tumoral, facilitar la apoptosis y mejora la respuesta inmune favoreciendo el efecto de las terapias sistémicas.
El manejo de la oligoprogresión puede ser un desafío y están surgiendo diferentes enfoques de tratamiento, donde se incluye el uso de la SBRT sobre la oligoprogresión lo que permite mantener la terapia sistémica.
La integración de la SBRT con las terapias sistémicas es un campo muy prometedor que podría suponer un cambio de paradigma. Conseguimos mejorar el pronóstico de estas pacientes, mejorando el control local. Sin embargo, la utilidad de estas terapias está pendiente de los resultados de estudios aleatorizados fase III.
Los estudios actuales van dirigidos al uso de la SBRT según los subtipos moleculares en combinación con los diferentes agentes, como es el estudio AVATAR26 que incluye pacientes con cáncer de mama metastásico RH positivos y Her2 negativo. Su objetivo es retrasar la progresión y aumentar la supervivencia global. Combina el uso de SBRT con inhibidores de CDK 4/6 (CDK4/6i) y terapia endocrina.
Esta secuencia de tratamiento de terapias ablativas con nuevas moléculas tienen como objetivo explorar el efecto de la SBRT para maximizar el beneficio de la terapia sistémica en las pacientes con cáncer de mama oligoprogresivo. Este enfoque podría ayudar a reducir la carga de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Integración de SBRT con agentes sistémicos. Combinación de SBRT con agentes sistémicos. ¿Cuál es la secuencia?Esta integración de nuevos agentes sistémicos con la SBRT nos obliga a conocer cuál es la secuencia adecuada a la hora de administrar dichos tratamientos, motivo de discusión en nuestros comités de expertos ya que los datos sobre la toxicidad al combinarlos con radioterapia son escasos.
Ampliamente estudiada es la combinación de los CDK4/6i27 con radioterapia. La mayoría de los datos preclínicos mostraron que CDK4/6i tiene un efecto sinérgico de radiosensibilización y los autores concluyen que el principio de precaución requiere que CDK4/6i se suspendan 5 semividas del fármaco antes y después de la radioterapia. Se espera que los resultados de los ensayos clínicos prospectivos en curso que evalúan la combinación de CDK4/6i y radioterapia aporten respuestas adicionales sobre su uso seguro.
Ensayos clínicos publicados y en reclutamientoCada vez hay más evidencia que respalda el uso de la SBRT para las oligometástasis, especialmente desde los prometedores resultados del ensayo aleatorizado multinacional de fase II SABR-COMET28. Un total de 99 pacientes con de uno a 5 oligometástasis (de uno a 3 en el 93% de los pacientes) fueron aleatorizados para recibir radioterapia corporal ablativa estereotáctica (SABR, sinónimo de SBRT), en comparación con la terapia de atención estándar sola, y los resultados mostraron un aumento significativo en la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS; 12 vs. 6 meses, p = 0,001). En la tabla 1 se muestran los estudios más importantes que analizan la SBRT en el tratamiento de pacientes oligometastásicos. Estos resultados muestran como las metástasis óseas son, a diferencia de las metástasis pulmonares o hepáticas, un factor pronóstico positivo de SG. Además, la SLP y la SG a los 2 años fueron más altas en la población estudiada por David et al.29 con metástasis solo óseas (65 y 100%) y la más baja en la población estudiada por Onal et al.30 con metástasis solo hepáticas (8 y 57%). Milano et al.31 también mostraron diferencias significativas en la SG entre pacientes con enfermedad solo ósea y visceral.
Ensayos prospectivos y retrospectivos de SBRT para pacientes con cáncer de mama con oligometástasis
| Serie | Pac. | Lesiones tratadas | Localización | Diseño del estudio | Dosis y fracción | CTC toxicidad | 1y SLP | 2y CL | 2y CD | 2ySLP | 2y SG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Milano et al.32 | 40 | 85 | 17% hueso 22% pulmón 39% hígado 18% ganglios | Estudio piloto Prospectivo ≤ 5 met. | 10 fx/5 Gy | G3; n=1(pleural/derrame pericárdico) | n.a. | 80% | 50% | 44% | 76% |
| Yoo et al.33 | 50 | n.a. | 100% hueso | Retrospectivo≤ 5 met. | Dosis media 30 Gy (rango 20-60Gy) | G ≥ 4; n=0 | n.a. | 70% | n.a. | n.a. | 85% |
| Scorsetti et al.34 | 33 | 43 | 100% pulmón o hígado | Observaional≤ 5 met. | 3fx / 18-25Gy4fx/ 12Gy | G1-2; 18%G3-4; 0% | 48% | 90% | n.a. | 27% | 66% |
| Onal et al.35 | 22 | 29 | 100% hígado | Retrospectivo≤ 5 met. | 3fx/18Gy | 38% | 88% | n.a. | 8% | 57% | |
| Trovo et al.36 | 54 | 92 | 66% hueso 25% ganglios 5% hígado 4% pulmón | Fase II ProspectivoMulticentricoPET≤ 5 met. | 3fx/ 10-15Gy | G3; n=2 (fractura costal, úlcera duodenal)G ≥ 4; n=0 | 75% | 97% | n.a. | 53% | 95% |
| David et al.37 | 15 | 19 | 100% hueso | ProspectivoPET≤ 3 met. | 1fx/ 20Gy | G1; n=67%G2; n=2%G ≥ 3; n=0 | 80% | 100% | n.a. | 65% | 100% |
| Weykamp et al.38 | 46 | 58 | 33% hueso 33% pulmón33% hígado1% adrenal | Retrospectivo≤ 3 met. | 1fx/ 24-30 Gy3fx /15-18Gy8fx/ 7,5Gy10 fx/ 5Gy | G1; 16%G2; 2%G ≥ 3; 0% | 54% | 89% | 44% | 17% | 62% |
CTC: Common Terminology Criteria, CL: Control Local; CD: Control Distancia; Pac: pacientes; n.a.: no disponible; SLP: Supervivencia Libre Progresión; SG: Supervivencia Global.
Debe subrayarse que se desconoce el verdadero valor pronóstico de las terapias locales en términos de supervivencia global. Hay investigaciones en curso al respecto resumidas en la tabla 2.
Enumera los ensayos randomizados de SBRT en pacientes con cáncer de mama oligometastásico tratadas con SBRT
| Nombre del estudio | Diseño | Reclutamiento | Máximo de lesiones | Objetivo principal | Sponsor |
|---|---|---|---|---|---|
| STOMP39 | Ensayo Fase I | n = 30 | Viabilidad técnica | Juravinski Cancer Center | |
| STEREO-SEIN40 | Ensayo fase III aleatorizado multicéntrico | n = 280 | 5 lesiones (≤10 cm/≤500 ml)⁎ | SLP | Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris |
| Study on SBRT for Inoperable Lung and Liver Oligometastases From Breast Cancer41 | Estudio fase II prospectivo no aleatorizado | n = 65 | <5 lesiones (<5 cm) | Toxicidad y CL | Istituto Clínico Humanitas |
| NRG-BR00142 | Ensayo fase IIR/III aleatorizado | n = 402 | 4 | SLP y SG | NRG Oncology |
| CLEAR43 | Ensayo fase II multicéntrico | n = 110 | 2 | SLP | Gangnam Severance Hospital |
| AVATAR26 | Estudio fase II multicéntrico | n = 32 | 5 | Tiempo hasta el cambio de terapia sistémica | Peter MacCallum Cancer Center |
| OLIGOMA44 | Ensayo randomizado controlado multicéntrico | n = 564 | 5 | SLP y calidad de vida | University Hospital Schleswig-Holstein |
La enfermedad oligometastásica en cáncer de mama es un estado intermedio entre la enfermedad localizada y la diseminada en la cual el papel local del tratamiento con SBRT tiene un prometedor papel en términos de supervivencia. Es preciso identificar los factores biológicos asociados al patrón de oligometástasis para personalizar y definir mejor los tratamientos. La combinación de la SBRT con tratamientos sistémicos es una estrategia terapeútica en alza, sin embargo, todavía queda por seleccionar y definir de una forma más personalizada qué pacientes son las mejores candidatas a dicha combinación y cuál es el momento y en qué secuencia se deben administrar.
FinanciaciónNo se ha recibido ningún fondo de financiación específico para la realización de esta revisión.
Responsabilidades éticasAl tratarse de un artículo de revisión no aplica la aprobación por parte del comité de ética ni el consentimiento de los pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
AgradecimientosA la Dra. Arantxa Campos por la revisión final del documento.
AutoríaLas 3 autoras, Arantxa Eraso, Raquel Ciervide y Reyes Ibáñez han contribuido a la redacción y revisión del documento.
