INTRODUCCION
El tamoxifeno (TMX) es un antiestrógeno no esteroideo utilizado como tratamiento en las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama y receptores estrogénicos positivos. La dosis utilizada normalmente es de 20mg/día, durante un tiempo mínimo de 2 años, siendo lo habitual 5 años. Está demostrado que mejora la supervivencia libre de recividas, al igual que la supervivencia global de las mujeres con cáncer de mama y reduce el riesgo de padecimiento de cáncer en la mama contralateral.
TAMOXIFENO Y ENDOMETRIO
Sin embargo, el TMX, también tiene un efecto como agonista estrogénico parcial sobre algunos tejidos, como el endometrio, favoreciendo la proliferación endometrial y, secundariamente, la aparición de pólipos, hiperplasia y cáncer1,2. Según el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) el incremento anual de riesgo de padecer cáncer endometrial en mujeres tratadas con TMX es del 2 por 10003. Esta última asociación de TMX y cáncer endometrial ha llevado a la realización de múltiples estudios, como nos comenta A. Cano et al4, con resultados poco concluyentes en general debido a la existencia en muchos de ellos de sesgos de selección, de información, etc. Parece claro que la relación existe, aunque no se llega a confirmar que el riesgo de padecer cáncer endometrial aumenta en función del tiempo de uso del tamoxifeno.
Existe una gran discusión sobre el seguimiento que se debe realizar en mujeres postmenopáusicas asintomáticas tratadas con TMX y hemos creído oportuno hacer una revisión sobre las distintas pautas utilizadas en los últimos años.
MONITORIZACION ECOGRAFICA DEL ENDOMETRIO
Hasta ahora la monitorización de estas mujeres se ha realizado, en general, mediante ultrasonografía transvaginal (UTV). Está universalmente aceptado que en una mujer postmenopausica normal el grosor endometrial ecográfico es menor de 5 mm2,5,6. El TMX produce imágenes ecográficas muy variables, desde un engrosamiento endometrial típico, hasta imágenes hiperecogénicas, heterogéneas y, lo más característico, una alteración sonolucente y quística (fig. 1) descrita por Goldstein et al5. Estas imágenes quísticas ecográficas han obligado, en muchas ocasiones, a realizar estudios histológicos, comprobandose que existe una discrepancia entre la imagen ecográfica y la anatomía patológica, que podría atribuirse al edema subendometrial causado por el TMX7. Distintos estudios demostraron la existencia de este aumento del grosor endometrial1,2,4,8. El punto de corte ecográfico, para considerar anormal el grosor endometrial en una mujer que toma TMX, oscila entre 5-10 mm, siendo por encima de 8 mm lo más aceptado. La existencia de un endometrio de mayor grosor en la ecografía ha conllevado la realización de pruebas complementarias como la histeroscopia y la biopsia, lo que ha complicado y encarecido el control de estas mujeres. Las sonolucencias descritas por Goldstein et al han obligado a la realización de múltiples biopsias, siendo el diagnóstico final casi siempre de endometrio atrófico. Otros autores han confirmado, posteriormente, este resultado9,10. La conclusión a la que han llegado es que la ecografía transvaginal es un método de diagnóstico de valor limitado para detectar alteraciones endometriales sugestivas de cáncer de endometrio en mujeres tratadas con TMX, ya que se tiende a sobrestimar dichas imágenes dando lugar a muchos falsos positivos.
Fig. 1. Alteración sonolucente y quística de endometrio producida por tamoxifeno.
HISTEROSONOGRAFIA
A consecuencia de lo anteriormente expuesto, se comenzó a utilizar otra prueba, la histerosonografía (HSG). Esta técnica consiste en la introducción de una pequeña cantidad de suero fisiológico en el interior de la cavidad uterina con la posterior visualización de ésta mediante ecografía transvaginal (fig. 2). Es un método bien tolerado por las pacientes. Sus principales complicaciones consisten en no poder realizar la prueba por estenosis cervical o la no posibilidad de distender la cavidad porque el líquido refluye. La HSG ha permitido descubrir que las imágenes heterogéneas y complejas visualizadas en la UTV correspondían con pequeñas sonolucencias subendometriales en el miometrio adyacente. Cohen et al realizaron HSG en 68 mujeres postmenopáusicas asintomáticas con cáncer de mama tratadas con TMX, que en la UTV presentaban un grosor endometrial mayor de 8 mm. De éstas 46 (67,6 %) no tenían patología endometrial en la HSG, hecho que posteriormente fue confirmado en todos los casos con la histeroscopia, es decir, no existió ningún caso de falso negativo. Sólo hubo un caso de falso positivo11.
Fig. 2. Pólipo endometrial visto por histerosonografía.
Timmerman et al realizaron un estudio con objeto de comparar la eficacia de la UTV y la HSG frente a la histeroscopia a la hora de detectar patología endometrial en 53 mujeres asintomáticas con cáncer de mama tratadas con TMX. Los resultados fueron los siguientes: la UTV presentaba una sensibilidad del 92 %, con un 20 % de falsos positivos (FP) y un valor predictivo positivo (VPP) del 83 %; la HSG tenía una sensibilidad del 85 % con ningún FP y un VPP del 100 %. Concluye, por lo tanto, que la HSG puede ser un buen método de monitorización para estas mujeres, dejando la histeroscopia para aquellos casos en los que existan dudas12.
Los distintos estudios revisados11-15 demuestran que la HSG es una prueba de diagnóstico sensible y, sobre todo, más específica que la UTV para la detección de patología endometrial, ya que evita el error diagnóstico asociado a una imagen ecográfica abigarrada, subendometrial. Además, debido a su bajo coste e inocuidad, reduce el número de histeroscopias y biopsias.
DOPPLER COLOR
También se ha intentado utilizar el Doppler color para disminuir las limitaciones que presenta la ecografía. Kedar et al hicieron un estudio comparando el índice de pulsatilidad (IP) y el índice de resistencia (IR) de la arteria uterina en 50 mujeres sanas y 61 mujeres tratadas con TMX, observando que tanto el IR como el IP era discretamente inferior en mujeres tratadas con TMX que en el grupo control. Sin embargo, al final de su estudio se determinó que la utilización del Doppler color en el diagnóstico de lesiones endometriales no era concluyente16. Un trabajo realizado por Cohen et al en 39 pacientes postmenopáusicas asintomáticas, que tomaban TMX, reveló que no existen patrones específicos a nivel de IP de la arteria uterina que permita diagnosticar alteraciones endometriales específicas17. En otros estudios revisados11 se llegan a las mismas conclusiones, por lo que no parece que el Doppler color ayude en el seguimiento de las pacientes tratadas con TMX.
BIOPSIA DE ENDOMETRIO E HISTEROSCOPIA
En cuanto a los resultados histológicos de las biopsias endometriales realizadas en mujeres con cáncer de mama tratadas con TMX, hemos comprobado que efectivamente se produce una proliferación endometrial y, secundariamente, un aumento de patología. Cohen et al18 estudiaron a 72 mujeres asintomáticas en tratamiento con TMX, de las cuales 71 tuvieron un grosor endometrial ecográfico mayor de 5 mm. De éstas, 50 (69,4 %) presentaron una biopsia con muestra insuficiente para el diagnóstico, 17 (23,6 %) un endometrio proliferativo normal, 3 (4,2 %) pólipos endometriales, 1 (1,4 %) hiperplasia endometrial y 1 (1,4 %) carcinoma endometrial. Gerber et al18 estudiaron a 247 mujeres tratadas con TMX, aquellas mujeres que presentaban un grosor endometrial mayor de 10 mm o sangrado vaginal anormal, fueron sometidas a histeroscopia y biopsia. Dentro de las mujeres asintomáticas en 52 se realizó histeroscopia y biopsia con los siguientes resultados: 38 pacientes (73,1 %) tuvieron un endometrio atrófico, 9 (17 %) pólipos, 4 (8 %) hiperplasia, 1 (2 %) cáncer endometrial. Entre las 20 mujeres con sangrado vaginal anormal el estudio histológico fue de 5 pacientes con atrofia, 5 pólipos endometriales, 4 con hiperplasias y 2 carcinomas endometriales. Schwartz et al6 hicieron un seguimiento a 44 pacientes asintomáticas tratadas con TMX, de las cuales 26 (59 %) presentaron un endometrio atrófico, 12 (17 %) pólipos, 4 (9 %) proliferación y/o hiperplasia y 2 (4 %) carcinoma.
DISCUSION
El TMX es un medicamento utilizado en pacientes con cáncer de mama cuyos beneficios ya han sido demostrados, sin embargo no está exento de efectos secundarios, siendo el más preocupante de ellos, el carcinoma de endometrio.
La UTV es un método no invasivo empleado para monitorizar el grosor endometrial de estas mujeres; pero debido al efecto de estimulación sobre el mismo del TMX, aparecen imágenes ecográficas abigarradas y heterogéneas que la UTV tiende a sobrestimar, siendo elevado el número de falsos positivos. La HSG es una prueba sencilla y bien tolerada que permite diferenciar las alteraciones subendometriales originadas por el TMX y disminuye la incidencia de falsos positivos. Sin embargo, siguen siendo ampliamente utilizados, en el seguimiento de estas pacientes, métodos más agresivos y de mayor morbilidad y coste como la biopsia y la histeroscopia.
El resultado histológico más frecuente en la biopsia endometrial de mujeres con cáncer de mama tratadas con TMX es la atrofia. Los cánceres detectados suelen encontrarse en estadios precoces y estar bien diferenciados13,19. El carcinoma, generalmente, se diagnostica en fases iniciales gracias a un síntoma alarmante para las pacientes postmenopáusicas como es el sangrado vaginal, por lo que la mortalidad por esta patología sigue siendo baja13,19,20.
Tras esta revisión bibliográfica nos preguntamos, al igual que otros autores19-23, si es realmente necesario la monitorización del grosor endometrial ecográfico de mujeres con cáncer de mama en tratamiento con TMX. Estas pacientes constituyen un grupo, que por sus antecedentes y por su medicación, tienen más riesgo de padecer cáncer endometrial, pero el diagnóstico sigue siendo precoz, y la mortalidad baja. Hasta ahora no existen estudios que demuestren que la monitorización del grosor endometrial de estas mujeres disminuya el índice de mortalidad, pero lo que sí está demostrado es que la morbilidad por las pruebas a las que se someten es mayor y que el coste que conllevan es elevado. Por último, debemos pensar en la ansiedad a la que sometemos a estas pacientes que no es despreciable.
