INTRODUCCION
En el mes de abril del 2001, la "Agencia d'Avaluació de Tecnología i Recerca Mèdica" (AATM), órgano consultor de la Generalitat de Catalunya, a través de su convocatoria de ayudas a proyectos de investigación del año 2000, resuelve financiar el proyecto 048/13/2000, presentado por nosotros y denominado "Linfadenectomía axilar completa frente a observación en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela por neoplasia de mama. Ensayo clínico multicéntrico". El objetivo de ensayo es claro; a medida que vamos implementando la biopsia del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama se evidencia su poder de re-estadificación al alza por micrometástasis que se detectan con una relativa frecuencia en pacientes que de otro modo se hubieran considerado pN0. Estas micrometástasis suelen aparecer en el examen anatomopatológico definitivo del ganglio centinela (GC), especialmente al utilizar cortes seriados y técnicas de inmunocitoquímica para citoqueratinas. No obstante, en el grupo de pacientes en el que se aplica la técnica del GC, con tumores de tamaño pequeño, siempre inferior a 3 centímetros de diámetro, clínicamente N0, la disección axilar completa tras un GC positivo para micrometástasis no demuestra afectación linfática adicional1. Por tanto está claro que la exéresis axilar no beneficia a la paciente y sólo induce un mayor riesgo de morbilidad quirúrgica. Al ser tumores invasores con capacidad de metastatización a distancia, estas pacientes deben ser sometidas a quimioterapia adyuvante, independientemente de otros factores de riesgo. La mejor manera de resolver la cuestión de si una simple biopsia del GC es suficiente en este subgrupo de pacientes es la de llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado de largo alcance que compare parámetros básicos de mortalidad específica, período libre de enfermedad y morbilidad entre ambos brazos. El ensayo AATM 048/13/2000 pretende conseguir este objetivo y se desarrollará a lo largo de siete años. En principio se diseñó para ser una colaboración multicéntrica de hospitales universitarios del área de Barcelona, pero posteriormente se extendió a otros centros punteros en la técnica del GC en el resto de España (anexo 1). Actualmente el ensayo está ya en fase de reclutamiento de pacientes y se espera la incorporación de nuevos centros y hospitales a lo largo de los próximos dos años.
Para la incorporación de los distintos centros clínicos se hacían necesarias unas ciertas garantías o credenciales de calidad que deberían cumplirse antes de su incorporación definitiva al ensayo. Con esta finalidad se creó un grupo de trabajo en el seno del ensayo AATM 048/13/2000, que tras un programa de reuniones de debate y preparación decidió elaborar unas guías de acreditación para el estudio. Las guías se basan, por un lado en la propia experiencia de los centros participantes (opinión de un grupo de expertos) y, por otro lado, en una revisión exhaustiva de la literatura referente a la técnica del GC en cáncer de mama.
La presente comunicación es un resumen expositivo de la revisión sistemática de la literatura, llevada a cabo por el grupo de expertos.
MÉTODOS
Estrategia de búsqueda
Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura siendo la fuente de información consultada MEDLINE (1994-Octubre 2001) a través del buscador PubMed. La búsqueda se realizó a partir de términos de lenguaje libre "Sentinel Lymph Node" en su combinación con "Breast". Los límites establecidos de la búsqueda fueron: artículos originales, en personas, sexo mujer, que incluyeran abstracts, publicados en revistas indexadas en inglés o español. Además se excluyeron las publicaciones en formato de carta, editorial, revisión, guía de práctica médica o meta-análisis.
Se encontraron un total de 260 artículos escritos en inglés y 6 citas en castellano.
Finalmente, se incluyeron 20 citas que cumplían los criterios de selección y que fueron de publicación posterior a la búsqueda (Octubre-Diciembre 2001).
Criterios de selección
Una revisión previa de los artículos o de sus abstracts permitió descartar 78 citas no pertinentes por su tema (ganglio centinela en melanoma, cabeza y cuello, cérvix, vulva, colon, pene; utilidad de otras técnicas diagnósticas como ecografía, endoscopia técnicas de biología molecular, relativos a radioprotección, simulaciones y equipos de detección, artículos que revisaban el vaciamiento axilar total pero no el ganglio centinela), por el número o tipo de pacientes (hombres, niños, casos clínicos particulares) o por su formato (cartas, premios, artículos de divulgación, meta-análisis).
Además, se excluyeron 47 artículos bien porque estaban escritos en otras lenguas no consideradas a priori (japonés) o no disponibles (revistas japonesas, australianas, neozelandesas).
En total, se revisaron 161 artículos.
Extracción de datos
Para la extracción de datos se diseñó la ficha de revisión (tabla 1) que consistía en diferentes apartados o áreas.
En primer lugar, se codificaba y se obtenían los datos del estudio según el primer autor, título, revista y año de publicación.
A continuación, se determinaron diferentes áreas de extracción de datos para responder a los objetivos de la revisión. Estas áreas fueron lideradas por diferentes expertos del grupo de investigación: área de población de estudio y métodos, área de medicina nuclear, área quirúrgica y área de anatomía patológica. Los ítems de estas áreas fueron determinados por los expertos y consensuados conjuntamente.
En la extracción de los datos han colaborado 12 revisores de los 4 centros participantes.
Evaluación de la calidad de los estudios revisados
Se incluyó una ficha de calidad con el fin de descartar los estudios de calidad insuficiente. Esta ficha de calidad se diseñó según una adaptación de las recomendaciones realizadas por Guyatt G y Sackett DL acerca de cómo valorar la literatura científica2,3 e incluía cuestiones relativas a la calidad del test diagnóstico según la validez, presentación y utilidad de los resultados expuestos.
También se consideró como parámetro de calidad el tamaño de la muestra estudiada, indicador directo de la experiencia del grupo de investigadores del estudio.
Con el conjunto de indicadores se obtuvo una puntuación de calidad (de 0 a 39 puntos).
No se determinó la validez de la escala al tratarse de una adaptación al tema de las escalas internacionalmente aceptadas y ya publicadas. La fiabilidad de la escala se determinó mediante la variabilidad interobservador en 6 fichas que fueron completadas por dos revisores a ciegas.
Inicialmente, también se consideró la calidad de la evidencia científica según una escala diseñada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Médicas, que se basa en el tipo de diseño del estudio. Sin embargo, y a posteriori, este criterio fue retirado ya que se observó que mayoritariamente los estudios eran de corte transversal y no aportaba significación a la puntuación de calidad.
Análisis de datos
Una vez incluidos en una base de datos, el análisis mediante el paquete estadístico (SPSS 10.0) se realizó en dos fases. En primer lugar se determinó la calidad global de los estudios según la puntuación de calidad. Se estableció como punto de corte de aceptación la media menos 2 desviaciones estándar en el caso de una distribución normal o el percentil 10 en caso contrario.
En una segunda fase se realizó un análisis descriptivo de las variables cualitativas según su distribución de frecuencias y de las variables cuantitativas según media y desviación estándar en el caso de seguir una distribución normal o según rango, mediana y distribución de percentiles, en caso contrario.
RESULTADOS
Del total de 286 citas obtenidas en la fase de búsqueda cumplieron los criterios de selección determinados a priori 161 publicaciones (anexo 2). El 79 % de los artículos pertenecen a revistas de Oncología y Cirugía (tabla 2). En la tabla 3 se refleja el año de publicación.
Resultados de la ficha de calidad
Los resultados de la ficha de calidad de los 161 artículos inicialmente incluidos se muestran en la tabla 4.
La puntuación de calidad no ha mostrado una distribución normal (Prueba de Kolmogorov-Smirnov, p:0,10), si bien se muestra simétrica, presenta una rango entre 2-39 con la siguiente distribución de percentiles P10:5, P50: 21, P90:36 puntos. El percentil 10 se ha tomado como límite de aceptación. Tras la retirada de los artículos de insuficiente calidad han quedado para el análisis posterior 147 artículos.
Área de población y métodos
Respecto a los criterios de inclusión de pacientes según la clasificación TNM, no quedaban explicitados el tamaño del tumor en 9 %, ni la presencia de adenopatías en 15 % de los artículos. La descripción de los datos extraídos de los artículos se muestra en las tablas 5 a 8.
La descripción de criterios de incusión y exclusión para la práctica de la biopsia selectiva del ganglio centinela se muestras en las tablas 5 y 6. En ellas sólo se registran los datos explícitamente incluidos en los artículos, bien en el propio apartado de descripción de la población o en la discusión de los resultados.
Sólo en el 56.5 % de los artículos se confirma la petición del consentimiento del paciente, y en el 37.4 % se explicita la obtención de la aprobación por parte de un Comité de Investigación o Ética.
Tal como se ha indicado la mayoría de los estudios presentaban un diseño de corte transversal. Sólo en 6 trabajos se incluía seguimiento de los pacientes de 2 (n = 2), 6 (n = 2), 17 y 39 meses.
Área de medicina nuclear
Los métodos de la técnica nuclear descritos en los estudios se resumen en la tabla 6.
La práctica de la linfogammagrafía previa a la cirugía se realizaba en el 58.2 % de los estudios(n = 78). En los 63 casos en que se explicita, las imágenes se obtenían en un rango de tiempos que oscila entre los 0 minutos (caso de estudios dinámicos) y las 25 horas. En el 75 % de los estudios se esperaba al menos 30 minutos y en un 50 % de estudios se obtenía la imagen entre 30 minutos y 2 horas.
Reconocían realizar proyección especial para la detección de GC en la cadena de la mamaria interna en 42.3 % de las linfogammagrafías y realizar marcaje cutáneo en el 66.7 %.
Área quirúrgica
La utilización de colorante para la detección del GC se ha encontrado en 107 estudios (72.8 %). Destaca el uso de azul isosulfán (66.7 %) y azul patent V (20 %). Por otro lado, se recoge en 77 trabajos la utilización conjunta de un colorante y un trazador isotópico.
La detección quirúrgica en la cadena de la mamaria interna se practica en 28 trabajos. En 16 de ellos se describe la realización de una imagen linfogammagráfica prequirúrgica.
Siete trabajos incluyeron estudio de la morbilidad postquirúrgica tras biopsia del GC. Sólo uno de ellos tenía este tema como principal objetivo.
Área de anatomía patológica
El tamaño patológico del tumor es un dato mal descrito en general en los artículos (n = 88) y por tanto de difícil extracción. Suele describirse, según su rango, por su media y desviación estándar o por la clasificación TNM (tabla 8).
Respecto al tipo histológico, 46,9 % de los trabajos incluían carcinomas ductales, 37,4 % lobulillares. Carcinomas medular, mixto y mucinoso se incluyeron en sólo 3 trabajos y carcinomas in situ en otros tres.
El procesado anatomo-patológico de la muestra incluye la bisección en 48 trabajos (32,6 %) y la práctica de cortes seriados en 104 (entre 2 y 60; en el 70 % de los casos entre 3 y 6 cortes).
Se aplican técnicas de tinción inmunohistoquímica en 60.5 %.
En 58 estudios (39,5 %) de los estudios realizan biopsia peroperatoria. El procesado de la muestra peroperatoria se realiza por técnica citológica (n = 21) o por congelación (n = 32), o ambas (n = 4).
El procesado de los ganglios obtenidos tras vaciado axilar total, se realiza tras bisección en 74 trabajos, tras cortes seriados en 23 y mediante ambas técnicas en 3 casos.
DISCUSION
El Ganglio Centinela (GC) es aquel ganglio que recibe el flujo linfático directamente de un tumor sólido invasor, flujo que luego progresa hacia ganglios linfáticos secundarios y terciarios. A pesar de que anatómicamente el sistema linfático constituye una red vascular más o menos compleja, desde el punto de vista funcional se produce un determinado orden direccional en el flujo tumoral eferente que se traduce en una "progresión ordenada" de las metástasis linfáticas tumorales cuando se inicia la invasión a distancia4.
Por definición, si se produce una diseminación linfática, este GC será el ganglio en la cadena que albergará los primeros implantes metastásicos; en otras palabras, es capaz de predecir la histología de diseminación ganglionar global. Por tanto, su localización y consiguiente biopsia selectiva nos permitiría prescindir del vaciamiento linfático convencional en caso de negatividad histológica.
En la actualidad están en marcha diversos ensayos clínicos en Estados Unidos y en Europa, que comparan la biopsia del ganglio centinela con el vaciado axilar, sus resultados estarán disponibles en los próximos años: NSABP-B-32 (49 hospitales en Estados Unidos y Canadá, coordinado por David N. Krag); RMNHS-1631; EU-20006 (Ensayo clínico británico en fase II, coordinado por Gerald Gui y patrocinado por el Royal Marsden NHS); ALMANAC (Gran Bretaña con fondos públicos, coordinado por R. Mansel); ACOSOG Z0011 (American College of Surgeons Oncology Group 62 hospitales en Estados Unidos y Canadá)5.
Sin embargo, la técnica ya ha demostrado hasta ahora una elevadísima exactitud diagnóstica en múltiples estudios de la literatura internacional. Estos estudios han sido objeto de un meta-análisis de reciente publicación6 y confirma la validez de la técnica, con una sensibilidad global de 0.98 (ic95 %:0.89-0.93).
Por otro lado, la implementación de la técnica lleva de inmediato a una sustancial mejora en la calidad de vida de las pacientes, ya que la morbilidad asociada a la biopsia del ganglio centinela es despreciable en comparación con la morbilidad del vaciado axilar7. Además, queda muy claro su valor como instrumento de re-estadificación, ya que se consiguen reconversiones de N0 a N1 en un porcentaje considerable de pacientes, debido a la presencia de ganglios centinela en localizaciones atípicas y a la detección de micrometátasis, de manera que, en realidad puede considerarse superior a la linfadenectomía axilar como factor de estadificación8. Esta consideración, per se, ya justifica la introducción de la biopsia del ganglio centinela en la práctica clínica actual, a la espera de los resultados de los ensayos en marcha, que probablemente se demorarán varios años.
De esta manera, la linfadenectomía axilar, basada en los conceptos clásicos de Halstead, y considerada paradigmática en el tratamiento quirúrgico primario del carcinoma de mama, está siendo sustituida por la biopsia del GC.
Este nuevo planteamiento suscita mayores interrogantes metodológicos y en la actualidad persisten controversias sobre algunos de los aspectos técnicos, si bien se ha llegado a un consenso respecto a cómo llegar a obtener los mejores resultados.
Así, en el Manual para la Investigación Clínica y Tratamiento del Cáncer de Mama publicado por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC)9 en el año 2000, se establecen unas indicaciones y se incluyen unas recomendaciones de carácter general, técnico, quirúrgico y patológico, a la vez que se aconseja una fase de aprendizaje o entrenamiento previo. Todo ello con la finalidad de conseguir un mejor índice de detección y una menor tasa de falsos negativos. Por otro lado, se confirma la necesidad de seguir investigando ante la persistencia de ciertas controversias a nivel técnico.
En este contexto, en Enero 2001 se constituyó en nuestro medio, un grupo de trabajo multidisciplinario y multicéntrico (anexo 1). El primer objetivo propuesto por el grupo fue la puesta en marcha un estudio diseñado como ensayo clínico sobre el valor de la detección de micrometástasis en el GC. En este ensayo, se seguirá durante 5 años a las pacientes, las cuales tras confirmación de micrometástasis en el GC serán incluidas de manera aleatoria en dos brazos de estudio según se les practique, o no, un vaciamiento total de la axila. Este ensayo clínico ha conseguido financiación oficial por parte de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Médicas10. En la actualidad se está en la fase de inclusión de pacientes y se cuenta con la participación de centros públicos y privados a nivel nacional.
Como segundo objetivo, se ha planteado la elaboración de una 'Guía de recomendaciones para la práctica de la detección y biopsia del Ganglio Centinela'. Se propone redactar un protocolo básico consensuado que debería incluir los aspectos relativos a la técnica de Medicina Nuclear, al laboratorio de Anatomía Patológica y aspectos quirúrgicos y de tratamiento del GC. Apoyándonos en esta guía base se pretende generalizar el correcto uso de la biopsia del GC en los centros hospitalarios de nuestro entorno, previo establecimiento de los criterios de calidad necesarios para su certificación.
Como paso previo a este consenso de expertos se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura científica disponible, motivo de esta publicación. La sistematización de los datos de la literatura sobre el GC se hace necesaria, dada la gran cantidad de publicaciones aparecidas a lo largo de los últimos años que nos ofrecía un enorme aflujo de datos empíricos. La situación nos dejaba un tanto perplejos, ya que casi no sabíamos como abordar, al menos individualmente, el correcto uso de tantísima información con la vista puesta en optimizar la nueva técnica. Para ello nada mejor que el trabajo en equipo (equipo de expertos), que nos ha permitido en un tiempo razonable extraer, sintetizar y filtrar la información disponible con criterios de calidad.
Con posterioridad a la realización de nuestra revisión, el panel de expertos de la 7.ª Conferencia Internacional sobre Tratamiento en el Cáncer de Mama celebrada en St Gallen (Suiza) en Febrero 2001 confirma el importante potencial de la detección del GC, mientras que insiste en la necesidad de una mayor investigación al no existir consenso en determinados aspectos, como el tipo de paciente a incluir, el grado de experto del cirujano, el uso de técnicas de inmunohistoquímica y el significado pronóstico de la detección de micrometástasis en el GC, si bien restan otras por resolver.
Finalmente, a posteriori y a nivel nacional, en Octubre de 2001 se celebró en Salamanca la Reunión Nacional de Consenso de Cáncer de Mama y Ganglio Centinela organizada por la Sección de Patología Quirúrgica de la Asociación Española de Cirujanos. Las 27 cuestiones consensuadas y acordadas mediante la firma de los expertos participantes en los debates han permitido dar respuesta a algunas de las controversias a las que se ha apuntado.
Alguno de los aspectos específicos de la revisión sistemática que hemos llevado a término nos ha llamado la especialmente atención. Así, en poco más de la mitad de los estudios se pedía el consentimiento informado y en poco más de un tercio se había solicitado el permiso del comité ético. Son aspectos deficitarios en el diseño de los estudios clínicos y traspúan todavía la herencia paternalista en nuestra relación con las pacientes afectas de cáncer de mama.
En otro orden de cosas, se evidencia el papel decisivo de las técnicas de medicina nuclear en la biopsia del GC. Mayoritariamente se practica, no sólo la inyección de un radiotrazador coloideo marcado con 99m-Tc, sino también la detección linfogammagráfica previa al acto quirúrgico. La detección gammagráfica y la consiguiente biopsia quirúrgica de los GC de localización extra-axilar, y muy especialmente en la cadena mamaria interna, es un aspecto todavía insuficientemente desarrollado.
La utilización de colorantes como apoyo al método isotópico (método combinado) es mayoritariamente aceptada, casi por tres cuartas partes de los autores revisados. Aunque generalmente se acepta la baja morbilidad de la biopsia del GC, resta todavía por definir con mayor precisión si realmente existe y qué grado de morbilidad comporta la nueva técnica quirúrgica.
Resulta sorprendente el hecho de que el factor T, tamaño tumoral, no estuviera bien descrito en muchas de las series publicadas. Este conocimiento es básico para establecer la indicación de la biopsia del GC. Parece que la tendencia en los consensos que se han llevado a cabo es la indicación en T1 o hasta T2 < 3 cm.
Desde el punto de vista del análisis anatomopatológico, una gran mayoría de autores llevan a cabo un examen exhaustivo con cortes seriados y con la aplicación de técnicas de inmunohistoquímica para la búsqueda de micrometástasis. El trabajo de Turner et al11 que validaba la hipótesis del GC desde el punto de vista histopatológico creó definitivamente un nuevo paradigma para este análisis patológico. No existe, sin embargo, una corriente mayoritaria ni en la práctica ni en el método de análisis intraoperatorio del GC, ya que los diversos autores utilizan citología, cortes por congelación o ambas cosas.
En definitiva, se ha producido una eclosión de datos sobre el GC en la literatura internacional, que, por otra parte se caracteriza por una importante divergencia técnica, aunque no tanto de resultados. Que las técnicas no estén consensuadas indica, probablemente, por un lado, que todavía estamos en fase de desarrollo de la biopsia del GC en cáncer de mama o, alternativamente, que ninguna de las técnicas propuestas es "perfecta" y sólo las que demuestren mayor robustez persistirán a la larga. Por el momento, sin embargo, debemos aceptar esta "dispersión" técnica, que no invalida el propio concepto del GC. La diversidad y heterogeneidad de las técnicas en la biopsia del GC debe incorporarse necesariamente en los consensos y en las guías clínicas prácticas, como la que nosotros mismos desarrollamos para el ensayo clínico de micrometástasis en el GC.
