La AR afecta más a mujeres que hombres (2:1). Puede comenzar a cualquier edad, teniendo su máxima incidencia en la cuarta y quinta década de vida (2).

Tiene variadas formas de presentación y sintomatología que puede durar semanas o meses.

La forma más típica de presentación es de dolor articular difuso y simétrico y aumento de volumen que afecta las pequeñas articulaciones de manos, con dificultad para hacer un puño y rigidez matinal progresiva de más de 30 minutos o de horas. En las manos afecta las articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, muñecas, puede afectar tobillos y metatarsofalángicas. Este comienzo gradual se ve en el 50% de casos.

Mucho menos frecuente es la presentación monoarticular que puede afectar hombros o rodillas, seguido en los próximos días o semanas por una poliartritis aditiva que afecta muñecas, manos, tobillos o pies de manera generalizada.

La presentación aguda se da en 10 - 25% de casos. Puede presentarse como una poliartritis aguda con compromiso de hombros, codos, muñecas, manos, caderas, rodillas tobillos y pies. Este cuadro es muy doloroso e incapacitante, y aunque puede presentarse a cualquier edad, es más frecuente en el adulto mayor. Existe una forma de presentación que se caracteriza por poliartritis aguda de horas o días de duración intercalados por periodos sin síntomas. Estos episodios pueden recurrir en semanas o meses, pero se hacen más frecuentes y severos y evolucionan a una poliartritis persistente. La presentación como monoartritis es rara. Las tenosinovitis, bursitis y nódulos subcutáneos en las superficies extensoras pueden verse en asociación a las artritis, al igual que el síndrome del túnel carpiano, por compresión del nervio mediano, a nivel de la muñeca, por la articulación inflamada.

El adulto mayor puede presentarse con un cuadro de polimialgia reumática: poliartralgias y polimialgias que afectan cuello, hombros cadera y rodillas, asociada a fatiga y parámetros inflamatorios.

Independiente de la forma de presentación, la progresión en AR puede tener varios patrones (3). Puede tener un curso breve y episódico, es decir un ciclo de enfermedad aguda seguida por remisión de al menos 1 año, lo que se da en 20% de pacientes. Puede tener un curso prolongado y progresivo de compromiso articular, en 10% de casos. Lo más frecuente es tener un curso de actividad intermitente o policíclico en 70% de casos. La severidad en estos episodios puede ser variable, pero la enfermedad activa lleva a mayor daño articular e incapacidad progresiva.

En la AR prolongada y activa hay frecuentemente síntomas sistémicos y compromiso extraarticular lo que es de peor pronóstico. La presencia de vasculitis, compromiso pulmonar y amiloidosis agrava el pronóstico. La seropositividad para factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti péptido C citrulinado (APCC) se asocian a enfermedad más agresiva.

Los síntomas constitucionales como la fatiga y pérdida de peso pueden dominar el cuadro inicial. Los nódulos reumatoides se ven e en el 20% de AR activas seropositivas, y enfermedades más severa. Tienden a localizarse en áreas de presión como codos, articulaciones de manos y tendones aquilianos. Tienden a regresar a medida que la enfermedad se inactiva, pero pueden aumentar con el uso de ciertos medicamentos como el metotrexato. La anemia y trombocitosis son frecuentes en la enfermedad activa. La anemia es normocítica normocrómica, característica de la inflamación crónica. Ambas se normalizan en la enfermedad inactiva. La trombocitopenia es rara, se ve en el síndrome de Felty, que se define como AR en asociación con leucopenia y esplenomegalia; se puede observar en AR seropositiva, de larga data y agresiva. Puede haber elevación de enzimas hepáticas en enfermedad activa, como también este puede reflejar efecto tóxico de tratamientos antiinflamatorios o inmunosupresores usadas en la enfermedad.

El compromiso pulmonar en la AR es frecuente. En estudios de autopsia la pleura está comprometida en 50% de casos, puede pasar clínicamente inadvertida y ser asintomático. El derrame pleural es un transudado, su persistencia puede llevar a fibrosis. Pueden encontrarse nódulos pulmonares, que tienden a ser periféricos, es importante hacer diagnóstico diferencial con neoplasia, tuberculosis e infecciones por hongos. Lo más frecuente (28%) es el compromiso intersticial pulmonar difuso que puede llevar a fibrosis, es más frecuente en hombres que mujeres y enfermedad de larga evolución y seropositiva. El BOOP (neumonía organizada con bronquiolitis obliterante) tiene un mejor pronóstico y responde a corticoides.

El compromiso cardíaco en AR es el resultado de varios mecanismos de acción, como vasculitis, formación de nódulos, serositis, compromiso valvular y compromiso de vasos coronarios por ateromatosis.

El compromiso ocular más frecuente en la AR es la queratoconjuntivitis sicca (50%), el más grave y temido la escleritis que puede progresar a la escleromalacia.

En el compromiso neurológico en la AR, son frecuentes las neuropatías por atrapamiento, que no se asocian con severidad ni evolución de la enfermedad, sino con la inflamación sinovial articular que ejerce compresión sobre el nervio; los más frecuentes neuropatías compresivas del nervio mediano, cubital, tibial posterior y radial. La mielopatía cervical, la más temida, se debe a compresión medular secundaria subluxación atlantoaxoidea (SAA), se puede manifestar por Babinski e hiperreflexia. Dado su gravedad, la SAA debe ser buscada en forma dirigida con radiografías dinámicas de columna cervical.

El compromiso muscular en AR puede ser secundario a atrofia muscular por desuso, problemas nutricionales, efecto tóxico de tratamiento o neurológico. El compromiso renal no es frecuente en AR, pero puede ocurrir. Se describe nefropatía membranosa, glomerulitis, vasculitis y amiloidosis secundaria en AR activa de larga data.

La vasculitis de pequeño vaso es un fenómeno frecuente en la AR, y que puede explicar muchas de las manifestaciones e la AR. Puede comprometer la piel, manifestándose como infarto cutáneos (frecuentemente digitales), y úlceras en extremidades. También son frecuentes las neuropatías sensitivomotoras secundarias a vasculitis. La vasculitis en AR se asocia a enfermedad activa, un título elevado de FR, consumo de complemento, crioglobulinas y complejos inmunes circulantes, así como anemia y trombocitosis.

El concepto actual (4,5) presume que gatillos ambientales, presentados en forma de péptidos, interactúan con genes principalmente del complejo mayor de histocompatibilidad, estimulando inicialmente la respuesta inmune innata y después la respuesta inmune adaptativa. Es de gran importancia la generación de anticuerpos, como APCC (anticuerpos anti péptido citrulinado cíclico) y factores reumatoides (FR), que pueden preceder por años la aparición clínica de enfermedad. En la respuesta inmune adaptativa se produce la inflamación sinovial por la llegada de componentes del sistema inmune y células inflamatorias, creando una inflamación persistente, que finalmente erosiona al hueso.

A los factores genéticos se les atribuye un riesgo de 50% para desarrollar AR. Se han identificado más de 30 regiones génicas, las más estudiadas son HLA y PTPN22. Alelos HLA, como HLA-DRB1 contienen ciertas secuencias idénticas, lo que ha sido llamado “epítope compartido”. Se postula que los antígenos involucrados en la AR, antígenos artritogénicos, son modificados por un proceso llamado de citrulinación. Estos antígenos citrulinados son reconocidos por los alelos HLA que tienen este epítope compartido, quebrando la tolerancia y permitiendo la formación de anticuerpos contra ellos. Hay sin embargo, pacientes con AR que no producen APCC. Se considera entonces que la AR, es un síndrome clínico, formado por un grupo heterogéneo en lo genético y serológico, lo que puede manifestarse en variabilidad y pronóstico de la enfermedad. Alrededor de 50-80% de pacientes con AR tienen FR, APCC o ambos. Los APCC son predictores de peor pronóstico en AR, mayor daño articular y menor tasa de remisión de enfermedad (6).

En la AR hay distintas vías inflamatorias sobreexpresadas, como sobreproducción de Factor de Necrosis Tumoral (TNF), interleuquina 1, 6 y 17. Median comunicación entre células de la respuesta inmune y células de la inflamación, favorecen cascadas inflamatorias e inflamación sinovial. Algunos sinoviocitos (tipo macrófagos), pueden producir grandes cantidades de estas citoquinas proinflamatorias, otras sinoviocitos (tipo fibroblastos) tienen la capacidad de invadir el cartílago y migrar a otras articulaciones. Los osteoclastos activados en este ambiente inflamatorio pueden llevar a la erosión de hueso vecino.

Entre los factores ambientales asociados a AR, destaca el tabaquismo, que aumenta al doble el riesgo de desarrollar AR. Otros potenciales factores de riesgo son el consumo de alcohol, disminución de vitamina D, periodontitis y bajo nivel socioeconómico.

Los clásicos Criterios del Colegio Americano de Reumatología de 1987 (ACR 1987), diseñados para distinguir AR de otras enfermedades del tejido conectivo y que cursan con artritis, identifican a pacientes con enfermedad ya establecida y erosiva. Dado la necesidad de identificar a pacientes con AR temprana (menor de 6 meses de evolución) antes de que exista enfermedad erosiva, se han creado nuevos criterios (ACR/ EULAR 2010) (7) (Tabla 3). Estos últimos documentan: 1- compromiso articular, 2- presencia y título de FR y APCC, 3- reactantes de fase aguda PCR y VHS y 4- duración de síntomas, dando una puntuación a las alteraciones encontradas. Para clasificar hay que tener una puntuación de 6 puntos o más de un total de 10 (8). Estos criterios tienen una sensibilidad de 73% y especificidad de 71%. Los criterios ACR 1987 tienen una sensibilidad de 47% y especificidad de 92% (9). La incorporación de Anti PCC aumenta la sensibilidad de los nuevos criterios, principalmente en sujetos con menor de 6 meses de evolución de enfermedad (10). Los criterios de clasificación no son criterios diagnósticos de enfermedad, son ideados para agrupar un grupo homogéneo de pacientes para poder comparar estudios, y observar medidas de intervención terapéutica.

La presentación (21, 22) más típica es la de una mujer joven con compromiso del estado general, artralgias u artritis, puede tener fiebre y adenopatías, úlceras orales, caída del cabello y lesiones cutáneas diversas como el desarrollo de eritema en las zonas foto expuestas a la luz solar, siendo lo más característico el eritema sobre las mejillas y el dorso de la nariz. Puede a veces encontrarse hipertensión arterial, orinas espumosas u oscuras, dolor torácico tipo pleurítico y a veces dolor abdominal.

Sin embargo no siempre nos enfrentaremos a la presentación típica, puede tratarse de un niño o de un adulto mayor o de un varón, y/o debutar con síntomas de mayor gravedad como compromiso de conciencia y/o accidente cerebrovascular, convulsiones o psicosis; o con compromiso neurológico medular o periférico aislado, síndrome nefrítico o nefrótico, equimosis por trombocitopenia o anemia hemolítica.

La presentación clínica puede ser distinta en diferentes grupos etarios. En niños es más frecuente debutar con compromiso agudo y grave como el renal, encefalopatía o anemia hemolítica si lo comparamos con adulto (23). El LES que debuta en el adulto mayor (10-20%) de casos, puede dar síntomas inespecíficos de curso larvado, lo que retrasa el diagnóstico, son menos frecuentes las manifestaciones cutáneas, la fotosensibilidad, la artritis y la nefritis aguda, y más frecuentes la serositis, el compromiso pulmonar, fiebre, síndrome de Raynaud y Ssicca.

También es necesario pensar en la posibilidad de LES en mujeres con pérdida reproductiva que desarrollan compromisos de estados general o síndromes inflamatorios posterior al desenlace de su embarazo, o flebitis. Entre las alteraciones de laboratorio que nos hagan plantear un LES, especial mención al VDRL falsamente positivo (con FTABs o RPR negativo), la anemia crónica, la anemia hemolítica, la leucopenia y/o linfopenia persistentes, la plaquetopenia, la hipoalbuminemia con proteinuria y/o hematuria, especialmente con dismorfia y/o con cilindros hemáticos, y el compromiso renal rápidamente progresivo, entre otros.

En suma, el LES puede tener una presentación bastante heterogénea, y caracterizarse inicialmente por síntomas inespecíficos. La frecuencia de síntomas al inicio de la enfermedad y durante la evolución de ésta, de dos grandes series de pacientes (Toronto con 376 pacientes y Europea con 1000 pacientes) se resumen a continuación en la siguiente Tabla: (modificada de Rheumatology, second Edition. John H. Klippel, Paul A. Dieppe. Systemic Lups Erythematosus: Clinical features. (Capítulo 7, pág 1;2).

La presentación clínica tan variable hace difícil el diagnóstico si no se tiene un alto grado de sospecha. Resulta muy útil preguntar en forma dirigida por: fotosensibilidad, caída del cabello, úlceras mucosas, preguntar si hay parientes en la familia con LES u otra enfermedad del Tejido Conectivo. Hay que realizar un examen físico cuidadoso y solicitar un estudio de laboratorio pertinente.

Entre los exámenes de mayor utilidad en el diagnóstico están: 1- hemograma (en busca de anemia crónica o anemia de carácter hemolítico, leucopenia, linfopenia, plaquetopenia), 2- complemento C3 y C4 (disminuidos en enfermedad activa), 3- orina completa (para evidenciar proteinuria, hematuria, leucocituria, o cilindros) y 4- anticuerpos antinucleares (ANA). Estos anticuerpos están presentes hasta en un 99% de pacientes activos sin tratamiento, por lo que son de mucha utilidad ante la sospecha inicial. Pero los ANA son bastante inespecíficos y no son exclusivos del LES, pueden estar presentes en otras condiciones reumatológicas o en enfermedades infecciosas, o post vacunación, pero su presencia en el contexto clínico antes mencionado da mayor probabilidad al diagnóstico. Si están positivos se deben solicitar anticuerpos más específicos para LES, como anti DNAn y anti ENA, como el anti Sm, ya que ambos son marcadores específicos de esta enfermedad.

El LES es un desafío diagnóstico para el no experto y puede simular otras condiciones con las cuales hay que hacer diagnóstico diferencial. Las enfermedades infecciosas son una posibilidad en aquellos que se presentan con fiebre, adenopatías y rash como la mononucleosis infecciosa, infección por Parvovirus B19, HIV. Pero también hepatitis virales si hay compromiso hepático, o endocarditis bacteriana si hay soplos cardíacos o lesiones sugerentes de vasculitis cutáneas. Muchas condiciones se pueden presentar con compromiso del estado general y dolor articular y/o muscular, entre ellas la fibromialgia, los síndromes paraneoplásicos, o presentarse como artritis franca en la que hay plantear artritis virales, reactivas y o otras enfermedades del tejido conectivo.

El Colegio Americano de Reumatología (ACR) ha definido criterios para la clasificación de LES (24), para poder comparar pacientes de distintos centros y además distinguirlos de otras enfermedades del tejido conectivo. En 1997 estos fueron reevaluados y se incluyó la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (25). El síndrome antifosfolípido se puede encontrar en casi la mitad de pacientes con LES y da morbilidad agregada que se caracteriza por eventos trombóticos recurrentes y abortos repetidos y/o muerte fetal in útero en las pacientes lúpicas que se embarazan.

Estos son:

• 1.

  Rash malar: eritema fijo, plano u elevado sobre las mejillas, respetando pliegue nasogeniano.

• 2.

  Rash discoide: placa o placas eritematosas solevantadas, con queratosis y clavos córneos.

• 3.

  Fotosensibilidad: Rash cutáneo secundario a exposición solar.

• 4.

  Ulceras orales: ulceraciones orales o nasofaríngeas, generalmente indoloras.

• 5.

  Artritis: no erosiva, de 2 o más articulaciones periféricas.

• 6.

  Serositis:

  • a:

    Pleuritis

  • b:

    Pericarditis

• 7.

  Renal:

  • a:

    Proteinuria persistente de más de 0.5gr/día o más de 3.

  • b:

    Cilindros celulares (Hemáticos, granulares, tubulares o mixtos).

• 8.

  Neurológico

  • a:

    Convulsiones y/ o

  • b:

    Psicosis en ausencia de drogas o medicamentos, o de causas metabólicas como uremia, cetoacidosis, alteración hidro- electrolítica.

• 9.

  Hematológico

  • a:

    Anemia Hemolítica con reticulocitosis, o

  • b:

    Leucopenia: < de 4.000cel/mm3 en 2 o más ocasiones, o

  • c:

    Linfopenia: < de 1.500cel/mm3 en 2 o más ocasiones, o

  • d:

    Trombocitopenia: < de100.000/mm en ausencia de posibles drogas.

• 10.

  Inmunológico

  • a:

    Anticuerpos contra DNA nativo, o

  • b:

    Anticuerpos anti Sm, o

  • c:

    Anticuerpos Antifosfolípidos: Anticardiolipinas o Anticoagulante Lúpico o VDRL falsamente positivo (con test treponémico negativos) y persistente al menos por 6 meses.

• 11.

  Anticuerpos antinucleares.

La presencia de 4 o más criterios, sea en forma simultánea o en el curso de la evolución de la enfermedad, permite clasificar al paciente como LES. A la luz de los conocimientos actuales y con la intención de que estos criterios de clasificación incluyan a pacientes en el inicio de su enfermedad, o que no hayan complicado los 4 criterios, estos criterios se están reevaluando (26). En la actualidad los pacientes que no cumplen con 4 criterios de clasificación son llamados LES probable, LES-like o Enfermedad indiferenciada del Tejido Conectivo.

La historia natural del LES se caracteriza por episodios de recaídas o de actividad, que alternan con períodos de remisión o inactividad; pero es altamente variable habiendo pacientes que pueden remitir por años, o tener poca expresión clínica de enfermedad y otros morir por la enfermedad activa o sus complicaciones. Tanto la morbilidad como la mortalidad ha mejorado a lo largo de los años: en 1955 la mortalidad era de 50% a 5 años, en la actualidad 93% sobrevive a los 5 años y 83% está vivo a los 10 años. Se cree inciden en estas cifras una indicación más cautelosa de corticoides, terapias inmunosupresoras, manejo de infecciones, control y prevención de complicaciones a largo plazo como la ateroesclerosis generalizada.

Los corticoides, usados para control de enfermedad, tienen efectos adversos a largo plazo, que hay que predecir, monitorear y evitar. Su uso se asocia a hiperlipemia, aumento de presión arterial, ganancia de peso e hiperglicemia. A mayor plazo se asocian con osteoporosis y osteonecrosis, enfermedad cardiovascular y cataratas. Si se planea usar corticoides por largo plazo, debe usarse una segunda droga para lograr controlar la enfermedad y minimizar y/o lograr suspender los corticoides. La hidroxicloroquina es frecuentemente usada para este propósito y se piensa en la actualidad que debe ser usada en todo paciente lúpico. Se ha asociado con disminución de episodios de actividad, se cree previene daño neurológico y renal, tiene acción antitrombótica y mejora la respuesta a micofenolato de mofetilo (27). La vigilancia renal es de suma importancia en el paciente lúpico. La nefritis lúpica, no diagnosticada y tratada a tiempo puede llevar a daño renal irreversible. Se debe solicitar orina completa y función renal en forma regular y si aparece proteinuria, un buen índice de seguimiento es la relación microalbuminuria/ creatininuria en orina aislada. Si se compromete la función renal o si hay proteinuria > de 500mg se debe realizar una biopsia renal, para documentar el tipo de daño renal, el grado de inflamación o de cronicidad de las lesiones e instaurar la terapéutica más adecuada.

Las reactivaciones en LES pueden ser de variada gravedad, puede haber compromiso cutáneo y artritis, como manifestación de activación de enfermedad. Pero pueden haber compromiso de órganos nobles como riñón, pulmón (hemorragia pulmonar), tejido nervioso (cerebritis, mielitis transversa), hematológico (anemia hemolítica) o trombótico (Sindrome antifosfolípido catastrófico) que son verdaderas emergencias y deben ser tratadas en forma enérgica. Los pacientes lúpicos tienen hasta 50% mayor riesgo de trombosis si tiene presencia de anticuerpos antifosfólipidos, principalmente anticoagulante lúpico. Este riesgo puede ser reducido con el uso de aspirina e hidroxicloroquina.

El embarazo en LES es otro tema de importancia, ya que estos paciente no tienen infertilidad, pero sí mal pronóstico de su LES y de su embarazo. Este mal pronóstico se asocia a actividad al momento de embarazo o si el período de inactividad pre-embarazo ha sido menos de 6 meses, sobre todo para la nefritis lúpica, que se activa durante el embarazo y en el postparto. La presencia de anticuerpos antifosfolípidos se asocia con pérdida recurrente de embarazo, con muerte fetal in útero, trombosis y trombocitopenia; la presencia de anticuerpos anti ENA Ro y La se asocian con LES neonatal y bloqueo cardíaco congénito dado que atraviesan la barrera placentaria. La presencia de anticuerpos antitiroideos se asociada con pérdida de embarazo y parto prematuro en paciente lúpicas. Todos estos autoanticuerpos deben ser controlados en pacientes que planean o están en curso de su embarazo.

Una de las causas principales de muerte en LES es de origen cardiovascular (10%). La ateroesclerosis se puede encontrar en 50% de pacientes lúpicos. Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (obesidad, hiperlipemia, tabaquismo entre otros) deben ser monitoreados y tratados.

Se piensa que la etiología del LES es multifactorial, interviniendo factores genéticos, inmunológicos, hormonales, ambientales, e infeccioso que conjugados unos con otros lleva a la pérdida de tolerancia inmunológica y la aparición de autoreactividad patológica (28). Se sabe que los anticuerpos Antinucleares (ANA), anti Ro y anti DNA pueden preceder por años la aparición de la enfermedad clínica (29).

Hay más de 30 genes descritos (30) en asociación con LES, la mayoría de asociados a la respuesta inmune y la inflamación. Se piensa que es una enfermedad poligénica, aunque se conoce que la deficiencia aislada de C1Q lleva a una pobre eliminación de células apoptóticas, y que la deficiencia de C4 se asocia a una menor eliminación de linfocitos B autoreactivos (28). Este riesgo genético puede estar influenciado por efectos epigenéticos como la poca metilación del DNA o modificaciones en histonas, que se pueden heredar o ser secundarias a factores ambientales. Como dijimos, el LES tiene una fase preclínica caracterizada por la presencia de autoanticuerpos. Se piensa que factores ambientales como drogas, exposición solar, stress y/o infección son los factores precipitantes para la progresión y la aparición de manifestaciones clínicas de enfermedad. Hay un proceso de amplificación de la enfermedad, donde los ácidos nucleicos de las células apoptóticas (auto-antígenos) estimulan la producción de interferón alfa y promueve la enfermedad activando a las células presentadoras de antígeno. Existe una mala eliminación y/o degradación de células apoptóticas, por lo que estos autoantígenos circulan por más tiempo, facilitando la perpetuación de la reactividad inmunológica. Los complejos inmunes formados se pueden depositar en varios órganos, activando complemento, donde reclutan células inflamatorias que contribuyen al daño. En el sitio de la inflamación hay producción de citoquinas proinflamatorias y actividad procoagulante (31) lo que amplifica el daño.

Las estrategias terapéuticas apuntan a múltiples objetivos (31, 32): capacidad de diagnóstico precoz, definiciones de actividad o exacerbaciones, estratificación de acuerdo a severidad del compromiso, uso de terapias para inducir remisión precoz y prevenir exacerbaciones, prevención y manejo de comorbilidades. No es la intención de este artículo abarcar todos estos aspectos. Las terapias más frecuentemente usada son los corticoides, hidroxicloroquina, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil y ciclofosfamida. Existe en uso terapias biológicas como Rituximab (antiCD20) y Belimumab (anti Blyss) (33).

En suma, dada la baja prevalencia de estas enfermedades, pero su alta morbilidad, hay que estar atentos a reconocerlas desde sus inicios. El diagnóstico oportuno y un tratamiento eficaz y agresivo intentando lograr remisión de la enfermedad, permitirían evitar los daños orgánicos que ocurren en la evolución natural de la enfermedad. Los síntomas de presentación pueden ser inespecíficos, mas un interrogatorio dirigido y un examen físico cuidadoso pueden orientar a la posibilidad de una enfermedad del tejido conectivo. El apoyo del laboratorio en indiscutible en el diagnóstico precoz, la presencia Fr y aPCC en artritis de corta evolución apoya el diagnóstico de AR. La presencia de ANA, anti ENAs (Sm, Rnp) y antiDNAn, sumado a complementos bajos entre otros apoyan diagnóstico de LES.