Tanto las enfermedades del tejido conectivo como las vasculitis pueden afectar a múltiples órganos. En el tracto respiratorio pueden comprometer la vía aérea, el parénquima pulmonar, la pleura y el mediastino; constituyendo una causa importante de morbimortalidad, por lo que es fundamental mantener una alta sospecha clínica.
Además, es de vital relevancia en el diagnóstico diferencial descartar reacciones adversas a fármacos, infecciones o neoplasias secundarias al estado de inmunosupresión de los pacientes portadores de enfermedades reumatológicas.
Finalmente, su clasificación y su manejo deben ser realizados por un equipo multidisciplinario, basándose en el cuadro clínico, exámenes laboratorio, test de función pulmonar, tomografía computarizada de alta resolución, lavado bronquioalveolar y/o biopsia, según cada caso.
Este artículo de revisión tiene como objetivo resaltar la importancia de un enfoque multidisciplinario en el manejo de las enfermedades del tejido conectivo y las vasculitis; patologías complejas que pueden afectar al sistema respiratorio, constituyendo una causa importante de morbimortalidad. La clasificación y manejo de estas condiciones debe ser realizado por un equipo multidisciplinario, basándose en el cuadro clínico, exámenes de laboratorio, pruebas de función pulmonar, estudios de imagen y biopsias, según cada caso.
Connective tissue diseases and vasculitis are a wide group of autoimmune pathologies that can affect multiple organs. One of the most frequently affected systems is the respiratory system, with compromise of the airway, lung parenchyma, pleura and mediastinum. These pathologies constitute an important cause of morbimortality, making it essencial to maintain a high clinical suspicion.
Furthermore, it is of vital relevance to rule out other causes of affectation like adverse drug reactions and infections due to the immunosuppressed state of patients with rheumatic diseases.
Both the classification and its management must be done by a multidisciplinary team, based on the clinical history, serology, lung function tests, high-resolution computed tomography, bronchoalveolar lavage and/or biopsy, depending on each case.
This review article aims to highlight the importance of a multidisciplinary approach in the management of connective tissue diseases and vasculitis; complex pathologies that can affect the respiratory system, constituting an important cause of morbidity and mortality. The classification and management of these conditions should be carried out by a multidisciplinary team, based on clinical status, laboratory tests, pulmonary function tests, imaging studies, and biopsies, according to each case.
Las enfermedades del tejido conectivo (ETC) son trastornos musculoesqueléticos que tienen una base autoinmune. Las más reconocidas son: artritis reumatoidea (AR), síndrome de Sjögren (SS), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica (ES), miopatías inflamatorias idiopáticas (MII), enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)1. Las ETC y las vasculitis se asocian a un variado número de patologías pulmonares, que pueden comprometer la vía aérea, el parénquima pulmonar, la pleura y el mediastino. Dichas enfermedades constituyen una causa importante de morbilidad y mortalidad, por lo que es fundamental mantener una alta sospecha clínica2.
Tanto la clasificación como el manejo de estos pacientes es complejo y debe ser realizado por un equipo de evaluación multidisciplinario, basándose en el cuadro clínico, exámenes de laboratorio, test de función pulmonar (TFP), tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), lavado bronquioalveolar (LBA) y/o biopsia (transbronquial, percutánea o quirúrgica), según cada caso y con su respectivo diagnóstico diferencial3,4.
Dentro del diagnóstico diferencial de estas debemos considerar las reacciones adversas a fármacos, neoplasias como el cáncer pulmonar; más frecuente en la AR y esclerodermia, como también las metástasis en el contexto de un síndrome paraneoplásico en las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII). Asímismo, se debe estar atento a las infecciones, dado el estado de inmunosupresión de estos pacientes, secundario a su enfermedad de base o por el tratamiento utilizado (corticoides y/u otros inmunosupresores).
La frecuencia de aparición de las diferentes manifestaciones pulmonares en cada una de las ETC se resume en la tabla 15 y el estudio inmunológico en las ETC y vasculitis asociadas a compromiso pulmonar se presenta en la tabla 2.
Manifestaciones pulmonares más frecuentes de las enfermedades del tejido conectivo (ETC) y vasculitis
| Afectación pulmonar | AR | SS | LES | ES | MII | EMTC | VAA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Enfermedad de la vía aérea | +++ | +++ | +/− | − | − | − | ++ |
| Enfermedad pleural | +++ | +/− | +++ | − | − | + | − |
| Nódulos pulmonares | ++ | ++ | − | − | − | − | ++ |
| Compromiso de músculos respiratorios | − | − | ++ | − | +++ | − | − |
| Hipertensión pulmonar (HAP) | + | + | +++ | +++ | + | ++ | +/− |
| Hemorragia alveolar difusa (HAD) | +/− | − | + | − | − | + | ++ |
| Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) | +++ | ++ | +/− | +++ | +++ | +++ | ++ |
| EPI más comunes | NIU | NINE, NIL | NINE | NINE, NO, NINE/NO | NINE | NIU |
Adaptado y modificado de Kusmirek & Kanne, 20195.
Abreviaturas: AR: artritis reumatoide; SS: síndrome de Sjögren; LES: lupus eritematoso sistémico; ES: esclerosis sistémica; MII: miopatía inflamatoria idiopática; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; VAA: vasculitis asociada a ANCA; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAD: hemorragia alveolar difusa; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; NINE: neumonía intersticial no específica; NIU: neumonía intersticial usual; NO: neumonía en organización; NIL: neumonía intersticial linfocítica.
Estudio inmunológico en enfermedades del tejido conectivo (ETC) y vasculitis asociadas a compromiso pulmonar
| Patología autoinmune | Marcador serológico | ||
|---|---|---|---|
| Enfermedad del tejido conectivo (ETC) | Artritis reumatoídea (AR) | FRAnti-CCP | |
| Síndrome de Sjögren primario (SS) | ANA patrón granular fino (AC-4)Anti-Ro (SSA)Anti-La (SSB) | ||
| Lupus eritematoso sistémico (LES) | ANA: patrón homogéneo (AC-1) más común, patrón moteado (AC-2 a AC-5)Anti-DNA doble hebraAnti-Sm (Smith) | ||
| Esclerosis sistémica (ES) | Forma limitadaForma difusaForma sine (sin esclerodermia) | ANA: patrón anticentrómero (AC-3)ANA: patrón nucleolar (AC-8 y AC-9)Anti-Scl70Anti-RNA polimerasa III (RP155, RRP11)Anti U3RNP o fibrilarinaAnti-Th/ToAnti NOR90(todos presentes en panel específico de esclerodermia) | |
| Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) | Polimiositis, dermatomiositis y síndrome antisintetasaSíndromes de sobreposición (escleromiositis) | ANA: patrón citoplasmático (AC-18,AC-19, AC-21 a AC-24) o negativo en un 30-50%Anti-Ro52 (+)Anticuerpos anti-sintetasas (Jo-1, PL-7, PL-12, OJ, EJ, KS, Zo, Ha)Anti-MDA-5Anti-PM/Scl75Anti-Ku(todos presentes en panel de miopatías inflamatorias 16 antígenos excepto: KS, Zo, Ha) | |
| Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) | Anti-U1RNP | ||
| Vasculitis ANCA asociada (VAA) | Granulomatosis con poliangeítis (GPA) | ANCA-c por IFI y ANCA y PR3 por ELISA | |
| Poliangeítis microscópica (PAM) | ANCA-p por IFI y ANCA MPO por ELISA | ||
| Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) | ANCA-p por IFIANCA MPO por ELISA |
Abreviatura: FR: factor reumatoideo; anti-CCP: anticuerpos antipéptido citrulinado; ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ENAs: anticuerpos anti-antígenos nucleares extraíbles (Ro, La, Sm, RNP, ScL70, Jo-1); ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; MPO: anticuerpo antimieloperoxidasa; PR3: anticuerpo anti-proteinasa 3; IFI: inmunofluorescencia indirecta; ELISA: del inglés por: enzimoinmuno análisis de adsorción.
Es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica y sistémica, de etiología desconocida, que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. De predominio femenino (3-4:1), su prevalencia en Chile es del 0,6%, con una incidencia máxima entre los 30-50 años6.
El compromiso extra-articular puede aparecer en cualquier momento de su evolución, describiéndose la enfermedad pulmonar asociada a AR en el 60-80% de los pacientes y pudiendo afectar cualquiera de los compartimentos pulmonares7 (figura 1).
Afección pulmonar multicompartimental de la artritis reumatoide
La artritis reumatoide puede afectar diversos compartimentos del pulmón, incluyendo vías respiratorias (bronquiectasias, bronquiolitis, cricoaritenoiditis), parénquima pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial con patrones de neumonía intersticial usual (NIU), neumonia intersticial no específica (NINE, neumonía organizada (NO); nódulos reumatoides), pleura (pleuritis, derrame pleural) y vasos sanguíneos (hipertensión pulmonar, vasculitis). Adaptado de Carmona et al.8.
Dentro del compromiso de la vía aérea superior se describe principalmente la artritis cricoaritenoídea. En general son subclínicas, pero existen casos más graves en los que la inflamación local pueden conducir a la erosión, subluxación y anquilosis de la articulación, pudiendo producirse una obstrucción laríngea que incluso requiera traqueostomía.
La afectación de las vías respiratorias inferiores incluye la bronquiolitis obliterante (BO), bronquiolitis folicular (BF) y bronquiectasias.
La BO es una complicación poco frecuente pero grave, con elevada mortalidad. Se produce por la propia AR o por reacción a fármacos y se caracteriza por una obliteración de la vía aérea con fibrosis irreversible9. Es más frecuente en mujeres con factor reumatoideo (FR) positivo y en asociación con síndrome de Sjögren. El cuadro clínico consiste en tos persistente, disnea y sibilancias, con mala respuesta a la terapia broncodilatadora. En los TFP se observa un patrón obstructivo y en la TCAR se aprecia atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo en los cortes espiratorios, engrosamiento de las paredes bronquiales y nódulos centrolobulillares y bronquiectasias o bronquiolectasias10.
La BF, definida como hiperplasia del tejido linfoide a lo largo de la vía aérea, se presenta con disnea progresiva con o sin tos. En los TFP se observa un patrón obstructivo o restrictivo, y en la TCAR se aprecian micronódulos centrolobulillares, engrosamiento de la pared bronquial y en algunas oportunidades perfusión en mosaico y atrapamiento aéreo.
Las bronquiectasias por su parte, presentan una prevalencia cercana al 3-30% según las series. Pueden presentarse de forma asintomática o causar infecciones a repetición, broncorrea e incluso hemoptisis. Suelen ser cilíndricas, con engrosamiento de paredes bronquiales y de predominio en lóbulos inferiores11.
Afectación pleuralLa enfermedad pleural es un hallazgo frecuente en los pacientes con AR a lo largo de su evolución (20%), sin embargo, la mayoría de los casos son asintomáticos o clínicamente no significativos. Si bien puede desarrollarse en el contexto de una enfermedad articular establecida, también pueden ocurrir antes o en ausencia de artritis. Es más común en hombres, coexistiendo con nódulos reumatoídeos y enfermedad pulmonar intersticial difusa hasta en un 30% de los casos12.
El derrame pleural es de tipo exudado, con cifras muy bajas de glucosa; con niveles de proteínas, LDH y adenosina desaminasa (ADA) elevadas; y pH bajo. Por ello es fundamental realizar el diagnóstico diferencial con empiema, infecciones, como la tuberculosis, y neoplasias.
Afectación parenquimatosa- Nódulos reumatoídeosEstán presentes hasta en un 7-40% de los pacientes. Son más frecuentes en hombres con hábito tabáquico, se asocian a la presencia de nódulos subcutáneos y a “serología reumatoídea” positiva (FR y anticuerpos antipéptido citrulinado o anti-CCP). También pueden verse en relación al uso de metotrexato, leflunomida y agentes anti-TNF13. Generalmente son asintomáticos, de ubicación subpleural, múltiples y bien definidos, pero pueden cavitarse y dar lugar a hemoptisis, neumotórax o infecciones. La histología es la forma definitiva de diferenciarlos de neoplasia o infección.
El síndrome de Caplan se da en pacientes con AR y neumoconiosis, con exposición a polvo de carbón, asbesto o sílice. Se caracteriza por múltiples nódulos pulmonares que pueden coalescer14.
- Enfermedad pulmonar intersticialLa prevalencia de EPI en AR oscila entre 10-61%, según la definición utilizada15,16. En general se presentan en pacientes con una AR bien establecida, pero en algunas ocasiones podría preceder al cuadro articular (5-10%). Los factores de riesgo asociados son el género masculino, la presencia de anticuerpos FR y anti-CCP, la mayor actividad de la AR, la presencia de erosiones articulares y el tabaquismo. El cuadro clínico característico incluye la disnea progresiva y tos, asociado a un patrón restrictivo en la espirometría y una disminución en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés).
El patrón radiológico más frecuente dentro de las EPI asociadas a AR es el de neumonía intersticial usual (NIU), que es el mismo patrón asociado a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Se ha descrito que la AR asociada a EPI con patrón NIU y la FPI podrían compartir ciertas características genéticas, como el polimorfismo del MUC5B18 o alguna mutación de los genes de la telomerasa17, que podrían explicar un comportamiento similar.
Otros patrones descritos como menos frecuentes como neumonía intersticial no específica (NINE), neumonía organizada (NO) y neumonía intersticial linfocítica (NIL)
Hasta la fecha no existen estudios clínicos aleatorizados (ECA) sobre su manejo, por lo que es fundamental la evaluación multidisciplinaria conjunta por reumatólogos, neumólogos, radiólogos y patólogos, para excluir otras causas de daño pulmonar y evaluar la necesidad de corticoides, inmunosupresores y/o antifibróticos19,20.
Síndrome de sjögrenTrastorno autoinmune sistémico crónico, caracterizado por infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas, particularmente las glándulas lacrimales y salivales, con la consiguiente sequedad de mucosas. Puede ser primario o secundario a otras ETC. Dentro de las manifestaciones extraglandulares, la afectación pulmonar se puede presentar durante la evolución de la enfermedad entre el 9 hasta el 24% de los casos21.
Enfermedad de la vía aéreaEs la manifestación pulmonar más frecuente y se caracteriza predominantemente por tos seca persistente. El compromiso glandular exocrino de las vías superiores provoca rinitis y sinusitis recurrentes (no alérgicas), hasta en el 50-70% de los pacientes. Dentro del compromiso de la vía respiratoria inferior, destacan la xerotráquea, las bronquiectasias y la BF.
Afectación parenquimatosa- Enfermedad pulmonar intersticialLa EPI puede afectar entre 6-70% de los pacientes con SS primario. El patrón NINE es el más común, seguido por NO y NIU22.
La neumonitis intersticial linfocítica (NIL) es una EPI poco frecuente pero característica de esta enfermedad, que se caracteriza por la presencia de linfocitos dentro de los espacios alveolares e infiltrados linfoplasmocitarios intersticiales que forman agregados linfoides nodulares con o sin centros germinales. Puede asociarse a gammapatía policlonal o monoclonal y puede ser el precursor de un linfoma de tejido linfoide asociado a bronquios (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT). La TCAR, se caracteriza específicamente por la presencia de quistes de paredes finas, uniformes difusos alrededor de la via aérea y opacidades en vidrio esmerilado difusas, puede coexistir con elementos de bronquiolitis o con otros patrones como NINE.
Los factores de riesgo asociados a EPI incluyen el género masculino, edad avanzada, tabaquismo, la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y la crioglobulinemia.
En general en pacientes asintomáticos y con TFP normales o con mínima alteración, se sugiere seguimiento de síntomas, TCAR y TFP cada 4-6 meses. Para pacientes sintomáticos con deterioro clínico, de TFP y/o TCAR, se recomienda iniciar corticoides. Series de casos sugieren una buena respuesta con azatioprina, micofenolato y rituximab22–24.
Lupus eritematoso sistémicoPatología autoinmune caracterizada por la producción de autoanticuerpos y complejos inmunes que pueden afectar prácticamente a cualquier órgano. La afectación pulmonar es frecuente, observándose en el 50-70% de los pacientes durante su evolución25.
Afectación pleuralLa pleuritis, asociada o no a derrame pleural, es la alteración más frecuente. Este último es típicamente un exudado de escasa cuantía y bilateral en el 50% de los casos. Su manejo implica la exclusión de otras causas posibles, por lo que es fundamental la toracentesis diagnóstica.
Afectación parenquimatosa- Enfermedad pulmonar intersticialLa EPI en pacientes con LES es inusual, afectando a <9% de los pacientes26. En general se presenta en síndromes de sobreposición con SS o esclerosis sistémica.
- NeumonitisRespecto al cuadro de “neumonitis lúpica aguda” existe controversia, ya que el diagnóstico diferencial incluye desde infecciones hasta hemorragia alveolar difusa (HAD). Esta se caracteriza por fiebre, tos, disnea, dolor pleurítico e hipoxemia. Ocurre en 1-4% de los pacientes, pudiendo ser el cuadro de debut de LES, con una mortalidad de hasta 50%.
Afectación vascularLa hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define como una presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥20mmHg en reposo, evaluada mediante cateterismo cardíaco derecho27. En la ecocardiografía, se sospecha HAP cuando la velocidad pico de regurgitación tricuspídea es >2,8 m/s, siempre que se acompañe de otros signos ecocardiográficos sugestivos de HAP, como dilatación del ventrículo derecho, aplanamiento del septo interventricular, tiempo de aceleración del flujo de la arteria pulmonar <105 m/s y dilatación de la arteria pulmonar. La prevalencia de HAP en pacientes con LES varía entre 0,5-17,5%. Ocurre con mayor frecuencia en mujeres <40 años, con una duración de la enfermedad >5 años, con poliserositis, con fenómeno de Raynaud asociado y con anticuerpos anti-cardiolipina y anti-ribonucleoproteína U1 positivos28,29.
La trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) se observan en 9% de los pacientes, especialmente en aquellos con enfermedad activa y con síndrome antifosfolípidos. El TEP crónico puede provocar además HAP.
La HAD es una manifestación rara, pero potencialmente fatal. El cuadro clínico clásico consiste en disnea, caída del hematocrito e infiltrados alveolares difusos, con o sin hemoptisis. Estos pacientes presentan a menudo en forma concomitantemente compromiso extrapulmonar, siendo la nefritis lúpica lo más común29,30.
Síndrome de pulmón encogidoEl síndrome de pulmón encogido (shrinking lung en inglés) tiene una prevalencia entre 1-10%. Se caracteriza por la presencia de disnea progresiva y ortopnea por disfunción diafragmática. Los TFP suelen demostrar una capacidad vital forzada (CVF) reducida con una caída >20% cuando se realiza sentado y acostado, reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono, que al corregir por volumen alveolar puede normalizarse, y presiones inspiratorias y espiratorias máximas disminuidas. Las imágenes evidencian campos pulmonares pequeños con atelectasias basales. La ecografía diafragmática puede mostrar una disminución de la excursión o movilidad diafragmática.
El manejo de las manifestaciones pulmonares LES dependerá de su gravedad y de su asociación con el compromiso de otros órganos mayores, como el sistema nervioso central y riñón; incluyendo glucocorticosteroides en monoterapia o en asociación a otros inmunosupresores, como ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y micofenolato.
Esclerosis sistémicaEnfermedad autoinmune cuya principal característica es el engrosamiento de la piel (esclerodermia), que además se asocia a microangiopatía y a la formación de auto-anticuerpos contra diferentes antígenos30.
Dentro de esta se distinguen tres grupos:
- 1.
ES limitada: Engrosamiento de la piel restringida a cara, cuello y zona distal a codos y rodillas (distribución acral), que se desarrolla lentamente a lo largo de años. Su marcador serológico son los anticuerpos anticentrómero (ACA, por sus siglas en inglés).
- 2.
ES difusa: Engrosamiento de la piel del tronco y regiones proximales a codos y rodillas, de evolución rápida. Sus marcadores serológicos son los anticuerpos antitopoisomerasa o anti-Scl-70 (30%) o anti-RNA polimerasa III (12-15%)31.
- 3.
ES sine escleroderma: Porcentaje pequeño de pacientes que no presenta afección cutánea (<5%), pero sí las manifestaciones viscerales de la enfermedad32.
En forma global, el compromiso pulmonar, ya sea EPI o HAP, ocurre entre el 40-80% de los pacientes y representa su principal causa de muerte según la cohorte EUSTAR32.
Afectación parenquimatosaEl patrón radiológico más frecuente es NINE, seguido de NIU. Esta se manifiesta dentro de los 5 primeros años del diagnóstico. Se presenta típicamente de forma subaguda, con disnea de esfuerzos y tos seca33,34.
Los pacientes con ES difusa tienen una mayor probabilidad de desarrollar EPI, en comparación con aquellos que tienen una ES limitada (50 vs 25%). Se han descrito como factores de riesgo el género masculino, la etnia afro-americana, la presencia de anticuerpos anti-Scl-70, el grado de afección cutánea, los niveles elevados de creatina quinasa y el compromiso cardíaco; siendo factores protectores los ACA.
El tratamiento dependerá de la los factores de riesgo, gravedad (extensión radiológica y función pulmonar) y la progresión. Para los pacientes sintomáticos o aquellos independiente de los síntomas que presenten CVF <70% y/o extensión radiológica >20%, se sugiere iniciar el tratamiento con micofenolato o ciclofosfamida34,35. El uso de antifibróticos como nintedanib ha demostrado retardar el deterioro de la función pulmonar en pacientes con EPI fibrótica especialmente con patrón NIU36.
El uso de terapia biológica con fármacos como tocilizumab37 o rituximab38 dependerá de la evolución y otras manifestaciones en casos particulares (tabla 3).
Terapias aprobadas para tratar la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) secundaria a esclerosis sistémica
| Terapia | Fármacos | Estudio Citado | Resultados |
|---|---|---|---|
| Inmunosupresores | Ciclofosfamida (CYC) | Scleroderma Lung Study I (SLS I)39 | Estabiliza función pulmonar, pierde efecto al año de suspender terapia. |
| Micofenolato de mofetilo (MMF) | Scleroderma Lung Study II (SLS II)40 | Estabiliza función pulmonar mejor perfil de seguridad que CYC. | |
| Biológicos | Rituximab | RECITAL41, EVER-ILD42, EUSTAR cohort43 | Estabiliza función pulmonar, puede tener un efecto sinérgico con MMF. |
| Tocilizumab | FocuSSced44 | Mejoría en la CVF en pacientes con fenotipo específico. | |
| Antifibróticos | Nintedanib | INBUILD trial45, SENSCIS46 | Enfermedad progresiva o refractaria a terapia IS |
| Pirfenidona | Scleroderma Lung Study I (SLS III)47 | Tendencia a estabilizar la enfermedad |
Abreviaturas: EPI: enfermedad pulmonar intersticial; IS: inmunosupresión; CYC: ciclofosfamida; MMF: micofenolato de mofetilo; CVF: capacidad vital forzada. Adaptado de Rahaghi FF et al32.
El principal síntoma de la HAP es la disnea de esfuerzo, síntoma tardío e inespecífico. Debido a esto, se recomienda realizar un cribado sistemático anual en todos los pacientes con esclerosis sistémica mediante ecocardiograma transtorácico. Además, se puede utilizar el protocolo DETECT (evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis) para identificar a los pacientes con mayor riesgo de HAP que requieren un cateterismo cardíaco derecho para confirmar el diagnóstico48. Este algoritmo combina datos clínicos, ecocardiográficos, biológicos y funcionales para optimizar la detección precoz de HAP en pacientes con esclerosis sistémica. El diagnóstico definitivo requiere la confirmación mediante cateterismo cardíaco derecho y la exclusión de otras causas.
Su tratamiento debe realizarse en centros especializados e incluye medidas de soporte como la oxigenoterapia, ejercicio y tratamiento farmacológico. En general se utilizan bloqueadores de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 e infusión de prostanoides intravenosos32.
Miopatías inflamatorias idiopáticasLas MII incluyen la dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miositis necrotizante, síndrome antisintetasa (SAS) y la miopatía por cuerpos de inclusión.
Más del 50% de los pacientes con MII presenta manifestaciones pulmonares, siendo las más frecuentes la neumonía aspirativa (por compromiso orofaríngeo) y la EPI49,50.
A grandes rasgos, este grupo de enfermedades tienen signos y síntomas similares, caracterizándose principalmente por la presencia de debilidad muscular proximal. Además, en la DM aparecen manifestaciones cutáneas típicas, como el rash heliotropo y las pápulas de Gottron; mientras que en el SAS además de la miositis y la presencia de EPI, son frecuentes el fenómeno de Raynaud, la artritis y la fiebre, lo que se asocia a anticuerpos antisintetasa. Estos auto-anticuerpos reconocen como antígenos diana a esta familia de enzimas citoplasmáticas fundamentales para la síntesis de proteínas. El anticuerpo anti-Jo-1 (anti-histidil-tARN sintetasa, disponible en el Perfil ENA) es el más prevalente (70-90%). Con menor frecuencia se describen los anticuerpos anti-treonil (anti-PL7), anti-alanil (anti-PL12), anti-isoleucyl (anti-OJ) y anti-gylcyl (anti-EJ)51.
Los anticuerpos antisintetasa y otros anticuerpos asociados con miositis son importantes en la clasificación y diagnóstico de enfermedades autoinmunes, especialmente las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII). Aquí se presenta una clasificación basada en la revisión de Danoff y Casciola-Rosen51.
- 1.
Anticuerpos específicos de miositis (MSA por sus siglas en inglés)
- •
Anti-Mi-2: Asociado con dermatomiositis clásica con rash cutáneo característico, pero con menor frecuencia de EPI.
- •
Anti-SRP: Asociado con miositis necrotizante inmunomediada severa.
- •
Anti-MDA-5: Asociado con dermatomiositis con características cutáneas ulcerativas y alta prevalencia de EPI rápidamente progresiva.
- •
Anti-TIF1-γ: Asociado con dermatomiositis y un mayor riesgo de malignidad en adultos.
- •
Anti-NXP-2: Asociado con dermatomiositis juvenil, calcinosis y malignidad en adultos.
- •
Anti-SAE: Asociado con dermatomiositis con afectación cutánea y debilidad muscular.
- •
Anticuerpos antisintetasa
- -
Anti-Jo-1: El más común y mejor estudiado. Se asocia con la miopatía inflamatoria, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), artritis, fiebre, fenómeno de Raynaud y manos de mecánico.
- -
Anti-PL-7 y Anti-PL-12: Asociados con EPI predominante, miopatía leve o ausente.
- -
Anti-EJ y Anti-OJ: Menos comunes, se asocian con características clínicas similares a las de Anti-Jo-1.
- -
- 2.
Anticuerpos asociados con miositis (MAA por sus siglas en inglés)
- •
Anti-PM-Scl: Asociado con el síndrome de superposición escleromiositis.
- •
Anti-Ku: Asociado con el síndrome de superposición de escleromiositis, aunque menos específico.
- •
Anti-U1-RNP: Asociado con la enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD) y síndrome de superposición con lupus eritematoso sistémico.
- •
Anti-Ro52: Junto con anti-Ro60 conforman el anti-Ro, del perfil ENA. Es un marcador inespecífico de autoinmunidad, presentando alta prevalencia de EPI, puede acompañar a otros como los anticuerpos anti-sintetasa, aunque no hay claridad sobre su valor pronóstico.
- •
Esta clasificación es esencial para el diagnóstico diferencial y manejo de pacientes con miositis y otras enfermedades autoinmunes relacionadas. La identificación precisa de estos anticuerpos permite un tratamiento más dirigido y un pronóstico más preciso51. En la figura 2 se esquematiza la clasificación de los anticuerpos antisintetasa y de los relacionados con miositis.
Dentro de los patrones más frecuentes en las EPI asociadas a MII se describen la NINE, seguida de la NO; siendo la sobreposición de NINE/NO muy característica de MII. Menos frecuente es la NIU.
Respecto al tratamiento de la EPI asociada a MII se han utilizado glucocorticoides con otros inmunosupresores como azatioprina, micofenolato y ciclofosfamida. En los últimos años han aparecido publicaciones que apoyan el uso de agentes biológicos como rituximab e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina). En casos severos y rápidamente progresivos como sucede en la EPI asociada a MDA5 o a algunos anticuerpos antisintetasa PL-7, PL-12 se sugiere inmunosupresión mas agresiva, combinando terapias (rituximab+calcineurínicos por ejemplo) además del uso de inmunoglobulinas intravenosas49,50.
Enfermedad mixta del tejido conectivoEs una ETC poco frecuente que combina signos clínicos de LES, ES, MII y/o AR. Sus manifestaciones más frecuentes incluyen el fenómeno de Raynaud, la esclerodactilia y edema de manos (puffy hands), la artritis y la miositis. Su marcador serológico son los anticuerpos anti-U1RNP52,53.
La EPI es la manifestación pulmonar más común, describiéndose el patrón de NINE en hasta en 48% de los casos. Por otra parte, la HAP se considera la complicación más grave y letal. Sin embargo, un subgrupo de estos pacientes con características prominentes de LES puede responder a terapia inmunosupresora, por lo que su pronóstico podría ser mejor que la HAP asociada a esclerosis sistémica54. Su manejo es similar al de otras ETC.
Vasculitis anca asociada (VAA)Son enfermedades autoinmunes caracterizadas por vasculitis necrotizante de pequeños vasos con afectación multiorgánica incluyendo el sistema respiratorio. Se han descrito tres síndromes principales: la granulomatosis con poliangeítis (GPA), la poliangeítis microscópica (PAM) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA).
La proporción de compromiso pulmonar varía según cada entidad55, desde 67-85% en GPA, 30-50% en PAM y hasta 60% en GEPA (95% incluyendo asma).
Clásicamente se describen cinco tipos de presentaciones a nivel pulmonar: la inflamación traqueobronquial, la inflamación granulomatosa necrotizante (nódulos pulmonares), la capilaritis pulmonar que se manifesta como HAD, el compromiso intersticial (EPI)55,56.
Granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener (GPA)Vasculitis sistémica con inflamación granulomatosa necrotizante. Dentro de los exámenes de laboratorio se asocia a ANCA (+) con patrón citoplasmático (ANCA-c) cuyo blanco antigénico es la proteinasa-3 (PR3).
Las manifestaciones respiratorias más comunes son las que afectan a las vías respiratorias superiores: rinusinusitis crónica, otitis media serosa, deformidad y destrucción del tabique nasal (“deformación en silla de montar”). Las manifestaciones de las vías respiratorias inferiores incluyen tos, estridor, disnea y hemoptisis. Dentro de estas se describen la enfermedad traqueobronquial; los nódulos pulmonares que presentan tendencia a la cavitación, por lo que son parte del diagnóstico diferencial de infecciones y neoplasias; las EPI, siendo más frecuente NINE que NIU; y las HAD56 (figura 3).
Lavado broncoalveolar (LBA) en hemorragia alveolardifusa (HAD)
Se observa un incremento progresivo en el contenido hemático de las muestras obtenidas en alícuotas consecutivas, hallazgo característico de la HAD. El análisis del LBA revelará la presencia de eritrocitos y > 20% de hemosiderófagos, confirmando el diagnóstico de HAD.
Vasculitis necrotizante asociada a ANCA de patrón perinuclear (ANCA-p) y cuyo blanco antigénico es la mieloperoxidasa (MPO). Afecta principalmente a los vasos de pequeño tamaño de pulmones y riñones, pero sin granulomas.
A diferencia de la GPA, clínicamente afecta con menos frecuencia la vía aérea superior y puede afectar al riñón de forma exclusiva. Si bien la HAD se ha descrito como el compromiso pulmonar más frecuente en PAM, afectando entre 25-60% de los pacientes (vs 22-30% en GPA) con una mortalidad cercana 10-25%54–56 durante las últimas décadas se ha informado que la EPI puede afectar hasta un 45% de los pacientes con PAM, pudiendo preceder a las manifestaciones sistémicas hasta en 10 años. En la mayoría de los pacientes el compromiso es bilateral y simétrico (>50%), siendo el patrón más frecuente el de NIU hasta en 60% de los pacientes con PAM54. El patrón de NINE se presenta en 1/3 de los casos57.
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis o síndrome de Churg-Strauss (GEPA)Se caracteriza por la presencia de asma, rinitis alérgica y eosinofilia en sangre periférica.
La edad media al diagnóstico es de 40 años, con leve predominio en hombres, y la afectación pulmonar es la más frecuente, seguida de la afectación cutánea.
Clínicamente se desarrolla en tres fases:
- 1.
Fase prodrómica: con enfermedad atópica, rinitis alérgica, sinusitis crónica y asma.
- 2.
Fase eosinofílica: con eosinofilia en sangre periférica e infiltración eosinofílica de múltiples órganos; especialmente pulmones, tracto gastrointestinal y corazón. Dentro de las imágenes pueden observarse infiltrados intersticiales inespecíficos y migratorios; nódulos pulmonares, generalmente periféricos que pueden o no estar cavitados; con o sin derrame pleural y/o pericárdico.
- 3.
Fase vasculítica: con síntomas constitucionales como baja de peso, compromiso del estado general y fiebre.
En los test de laboratorio destacan la eosinofilia periférica y la presencia de ANCA (+) patrón perinuclear (ANCA-p).
En general el tratamiento primario de las VAA son los glucocorticoides que se asociarán a diferentes inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida o rituximab), según la gravedad y manifestaciones de cada paciente58,59 y/o antifibróticos en pacientes con VAA y patrón NIU, dado las similitudes a FPI.
ConclusionesTanto las ETC como las VAA se asocian a un amplio espectro de afecciones pulmonares, que conllevan una alta morbilidad y mortalidad. Para lograr una mayor efectividad en el diagnóstico y tratamiento de estas entidades se requiere de una evaluación multidisciplinaria que evalúe conjuntamente el cuadro clínico, radiológico e histológico.
Finalmente, en conjunto con la terapia inmunosupresora, es fundamental la suspensión del tabaquismo, el tratamiento de la enfermedad por RGE, la derivación oportuna a rehabilitación pulmonar, el oxígeno suplementario y la vacunación contra influenza, SARS-CoV2 y neumococo.
Conflictos de interésLos autores declaran no tener conflictos de interés con relación a este artículo.