Actualmente, la apnea obstructiva del sueño (AOS) se define como un índice de apena hipopnea (IAH) de 5 eventos por hora. Este índice se basa en la frecuencia de los eventos respiratorios en función del tiempo. El IAH se usa como índice para predecir severidad de la enfermedad y para definir intervenciones terapéuticas. Sin embargo, el IAH no logra captar la heterogeneidad sustancial existente en la AOS (patrones de hipoxemia, respuesta simpática y diferencias de género). En los últimos años, se han descrito múltiples métricas derivadas del análisis de las señales del oxímetro de pulso, de la frecuencia cardíaca, electroencefalograma y señales de ventilación. Este artículo se enfocará en aquellas métricas validadas a través de estudios externos y de mayor proyección clínica.
Currently, obstructive sleep apnea (OSA) is defined as having an apnea-hypopnea index (AHI) of 5 events per hour. The AHI is based on the frequency of respiratory events over time and is used to predict disease severity and guide therapeutic interventions. However, the AHI fails to capture the substantial heterogeneity present in OSA, including patterns of hypoxemia, sympathetic response, and gender differences. In recent years, multiple metrics derived from pulse oximeter signals, heart rate, electroencephalogram, and ventilation signals have been described. This article will focus on those metrics that have been validated through external studies and possess greater clinical relevance.
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una enfermedad con una prevalencia estimada de mil millones de personas a nivel mundial. En Chile, la prevalencia es de aproximadamente 20%, aumentando significativamente sobre los 65 años1,2. A fines de la década de los setenta, Christian Guilleminault3, definió la apnea del sueño como “episodios de ausencia de flujo por al menos 10 segundos”. Actualmente, esta definición ha sido modificada, incluyendo la presencia de hipopneas (reducciones del flujo) con consecuencias tanto electroencefalográficas como oximétricas4. A inicios del siglo XXI, con los resultados del primer estudio epidemiológico diseñado para determinar la asociación de la apnea del sueño con el riesgo de eventos cardiovasculares (“Sleep Heart Health Study”, SHHS), se determinó que las apneas asociadas a hipopneas con reducciones del flujo de 30% y una caída en la saturación de oxígeno de 4% se asociaban a un mayor riesgo cardiovascular4. Posteriormente, con la implementación de las cánulas nasales de flujo que cuantifican de mejor manera la reducción de flujo que el termistor (usado en el SHHS), se logró caracterizar mejor a las hipopneas; estableciendo el criterio de índice apnea hipopnea (IAH), basado en apneas o hipopneas asociadas con una caída de la saturación de oxígeno de 3% y/o un arousal5.
Según la última revisión de la Academia Americana de Medicina del Sueño, la apnea del sueño se define como un IAH de 5 eventos por hora4. Este índice se basa en la frecuencia de los eventos respiratorios en función del tiempo de registro o del tiempo total de sueño.
Adicionalmente, el IAH se usa como índice para predecir severidad de la enfermedad y para definir intervenciones terapéuticas6,7. De esta manera, el IAH se convirtió en el principal indicador de severidad de la AOS, siendo usada en múltiples estudios clínicos aleatorizados diseñados para evaluar la eficacia de los diversos tratamientos de la AOS, incluido el uso de presión positiva continua de la vía aérea (CPAP, por sus siglas en inglés)7.
Si bien el tratamiento de la AOS reduce la somnolencia, mejora la calidad de vida y reduce la presión arterial, los principales estudios clínicos en áreas como prevención cardiovascular secundaria y control de comorbilidades como la diabetes mellitus y manejo de arritmias cardiacas, han demostrado resultados no concluyentes7. Dentro de las principales razones para estos resultados, se postula que la selección de riesgo basado en la frecuencia de eventos respiratorios es insuficiente para identificar población con un mayor riesgo de complicaciones. En la práctica clínica, se pueden ver pacientes que presentan un índice de IAH similar, pero con mínima caída en la saturación de oxígeno comparado con otro individuo con una caída significativa y, por lo tanto, una mayor carga de enfermedad8,9. Estas diferencias clínicas, han gatillado el desarrollo de nuevos marcadores enfocados en las consecuencias fisiopatológicas de la AOS, que permiten una mejor identificación de los endotipos asociados a peor pronóstico y, por lo tanto, optimizan el manejo clínico de la AOS10.
Principales brechas en la evaluación de la AOSEl paradigma para la evaluación de la AOS mediante polisomnografía (PSG) se ha mantenido prácticamente igual durante las últimas décadas. La información fisiológica multidimensional obtenida desde la PSG a menudo se condensa en un solo número (el IAH) y no se caracteriza entre géneros11. Sin embargo, el IAH, por definición, no logra captar la heterogeneidad sustancial en la AOS (es decir, patrones de hipoxemia, respuesta simpática, diferencias de género). En consecuencia, la simplificación excesiva de la PSG utilizando IAH es una de las principales razones de la incapacidad para medir el beneficio de CPAP y predecir el riesgo de resultados adversos en AOS11–13. Similarmente, otras métricas relacionadas con la hipoxemia, incluido el porcentaje de tiempo con saturación de oxihemoglobina por debajo del 90% (T90), el índice de desaturación de oxígeno (ODI, por sus siglas en inglés) o la saturación de oxígeno más baja durante el sueño (nadir SpO2) tienen limitaciones similares, porque no son AOS-específicos o no tienen en cuenta la duración y gravedad de la hipoxemia, o la respuesta simpática14,15.
Metricas en AOSTiempo de desaturación de oxihemoglobina bajo 90% (T90)Esta métrica se encuentra disponible en todos los estudios de sueño, consiste en el tiempo de registro con desaturación por debajo de 90%, obtenido a través del oxímetro de pulso14. Como se mencionó previamente, esta medida no es específica a la apnea del sueño y puede ser modificada por múltiples comorbilidades cardiopulmonares basales, incluyendo trastornos V/Q, shunt, patología restrictiva o hipoventilación alveolar16. La utilidad clínica de un T90 aumentado se ha publicado en los últimos años, si bien no es una medida asociada a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares17,18, niveles aumentados de T90 se asocian con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, por lo que se puede inferir que este índice es un indicador pronóstico de salud general, y no específico a la AOS19.
Nuevas métricas en AOSEn los últimos años, se han descrito múltiples métricas derivadas de análisis de las señales del oxímetro de pulso, de la frecuencia cardíaca, electroencefalograma y señales de ventilación. Este artículo se enfocará en aquellas métricas validadas a través de estudios externos, y con una mayor proyección clínica.
Definición de carga hipóxica específica de la apnea del sueño (SASHB, por sus siglas en inglés)Esta es una métrica única que encapsula no solo la frecuencia de las obstrucciones de las vías respiratorias superiores durante el sueño (como el IAH), sino también la duración y la profundidad de las desaturaciones de oxígeno relacionadas con los eventos respiratorios20. El SASHB se cuantifica sumando el “área bajo la curva de SpO2” en asociación con las apneas e hipopneas individuales (figura 1). Luego, la suma total se divide por la duración del sueño, lo que arroja unidades de minutos de % de desaturación por hora de sueño (%min)/h10,20.
Carga hipóxica e índice apnea-hipopnea
La figura 1 muestra diferentes ejemplos de la carga hipóxica específica durante un episodio de apnea del sueño. Junto con la carga hipóxica, se muestra el índice de apnea hipopnea (IAH). La carga hipóxica total se define como la suma de las cargas individuales dividida por el tiempo total de sueño en asociación con los eventos respiratorios. El bracket rojizo de cada figura (desde la letra A hasta la F muestra el área bajo la curva de SpO2.
Esta medida, inicialmente publicada por Azarbarzin et al., encontró una asociación entre altos índices de carga hipóxica con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en el SHHS y en la cohorte de hombres adultos mayores “The Outcomes of Sleep Disorders in Older Men” (MrOS sleep), y esta asociación se mantuvo significativa después de ajustar por medidas convencionales, incluido el IAH20.
Posteriormente, el mismo grupo analizó la asociación entre una carga hipóxica inicial y el riesgo de incidencia de falla cardíaca en la misma población. Como resultado principal, la carga hipóxica es un mejor predictor de incidencia de falla cardíaca, mientras que el IAH no logra identificar este riesgo21. De manera adicional, en estudios transversales se demostró una mejor utilidad clínica de esta métrica con hipertensión y falla renal crónica en la cohorte de “The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis” (MESA)22. El SHHS ha sido replicado y validado en cohortes independientes; a modo de ejemplo, una cohorte clínica en Francia reportó la asociación significativa entre carga hipóxica elevada con incidencia de eventos cardiovasculares23.
La carga hipóxica no solo ha sido asociada a peores desenlaces cardiovasculares en estudios observacionales; un análisis secundario del estudio aleatorizado “Impact of Sleep Apnea Syndrome in the Evolution of Acute Coronary Syndrome” (ISAACC), diseñado para determinar el beneficio de CPAP para prevención cardiovascular secundaria después de un evento cardiovascular10, demostró que aquellos participantes que presentaban una carga hipóxica elevada se benefician de terapia con CPAP, y este efecto se mantuvo significativo a pesar de ajustar por las horas de uso de CPAP10.
Definición de respuesta de frecuencia cardíaca específica de AOS (ΔHR, por sus siglas en inglés)Esta métrica tiene como objetivo determinar el cambio en la frecuencia cardíaca asociada a los eventos respiratorios (figura 2). Desde un punto de vista fisiológico, el evento de apnea produce una bradicardia transitoria inicial, con un posterior aumento en la frecuencia cardíaca compensatoria. Estos cambios de frecuencia cardíaca están asociado a la respuesta simpática24. La ΔHR se estima utilizando señales de pulso derivadas de la fotopletismografía utilizada en el sensor de oximetría de pulso24. De acuerdo con estudios previos, la ΔHR se define como la diferencia entre una frecuencia cardíaca máxima durante una ventana de búsqueda específica del sujeto. Finalmente, el ΔHR a nivel individual se define como la media de todas las respuestas específicas del evento6,24.
Cambios en SpO2, FC y, EEG durante el evento respiratorio
La figura muestra el flujo ventilatorio (l/min), saturación de oxígeno (SpO2%), frecuencia cardíaca (FC) y señales electroencefalográficas (EEG). La figura A muestra la disminución del flujo respiratorio durante un evento respiratorio mientras que la figura B muestra el efecto disruptivo sobre la SpO2% y FC. Adicionalmente, en la figura C se puede observar un incremento de la actividad EEG, interpretándose como arousal.
El primer estudio que publicó una asociación entre esta métrica con peores desenlaces cardiovasculares, fue publicado por Azarbarzin et al.25. De manera similar a la carga hipóxica, se analizó el ΔHR asociado al evento respiratorio en los estudios SHHS y MESA25. Como hallazgo principal, el ΔHR demostró una asociación en forma de U con riesgo cardiovascular clínico al igual que subclínico; tanto los participantes con una respuesta cardíaca disminuida (menor de 4 lpm) o exagerada (sobre 10 lpm) se asociaron a mayor riesgo cardiovascular25. Posteriormente, se realizó un análisis secundario del estudio clínico “Randomized Intervention with CPAP in Coronary Artery Disease and Sleep Apnea”, RICADDSA, estudio clínico diseñado para determinar el beneficio cardiovascular de CPAP en prevención cardiovascular secundaria26 y se demostró que aquellos participantes con ΔHR exagerada, reportaron una reducción significativa de eventos cardiovasculares con la terapia con CPAP.
Otras medidas de estratificaciónDéficit ventilatorioLos eventos respiratorios se asocian con una reducción del flujo ventilatorio determinado mediante los cambios de presión de la cánula nasal comparado con la ventilación durante periodos de eupnea. Esta reducción se puede calcular mediante el análisis de la cánula nasal de flujo o de las bandas toraco-abdominales. Dos estudios determinaron una asociación entre alto déficit ventilatorio con eventos cardiovasculares incidentes en SHHS y MrOS sleep20,21. De manera adicional, la carga hipóxica también se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares incidentes. En otro estudio, analizaron el déficit ventilatorio usando la reducción de los movimientos toraco-abdominales en SHHS y en el São Paulo Epidemiological Study (EPISONO-Brasil), encontrando resultados similares a los descritos anteriormente27.
Variabilidad de pulsoDel inglés heart rate variability, esta es una medida que refleja la variación en el tiempo entre cada latido cardíaco. Fisiológicamente, las variaciones son controladas de manera primitiva por el sistema nervioso autonómico, regulando de manera automatizada los latidos cardíacos con sus principales efectores simpáticos y parasimpáticos28,29. Similar a T90, esta medida se extrae a partir del registro del electrocardiograma (ECG) o de frecuencia cardíaca del oxímetro de pulso y refleja disociación entre el sistema simpático/parasimpático por lo que se considera no especifica a la AOS28,30. En estudios observacionales, desregulaciones de la variabilidad de pulso se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, presión arterial e incluso una mayor incidencia de deterioro cognitivo31.
Variabilidad de la señal de pletismografíaEsta métrica que en inglés recibe el nombre de pulse wave amplitude drops (PWADs), tiene un fundamento similar a la variabilidad de pulso pero en este caso se obtiene a partir de la señal de pletismografía que permite estimar los cambios en la presión arterial registrados en el estudio de sueño32. En un análisis de dos estudios observacionales y en un análisis secundario de ISAACC, esta métrica se asoció con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular33.
Carga de arousalDurante las fases del sueño, breves intrusiones de vigilancia inconsciente, conocidas como despertares corticales o arousals, pueden interrumpir el sueño si el estímulo es lo suficientemente intenso o coincide con niveles de excitación suficientes para el procesamiento cortical completo de la información. Estos despertares pueden producirse espontáneamente o en respuesta a trastornos respiratorios, movimientos periódicos, traumatismos, dolor, temperatura, luz y ruido34,35. Con respecto a esta métrica tiene como objetivo estimar el riesgo de presentar eventos cardiovasculares a través de la cuantificación del tiempo total de sueño en los que se registran arousal35. El grupo de investigación de Baumert sugiere que la variabilidad relacionada con el despertar del sueño se asocia con mortalidad por todas las causas a largo plazo, principalmente debido a la presencia de una mayor mortalidad cardiovascular en hombres mayores35.
Intensidad del arousalEsta medida corresponde al cambio en frecuencia e intensidad de la señal de electroencefalograma (EEG) asociada con un evento respiratorio, reflejando la respuesta fisiológica a nivel cortical asociado a los eventos respiratorios24,36. En estudio previos, esta medida se ha asociado a una mayor respuesta en frecuencia cardiaca, lo que se asocia con una respuesta simpática aumentada24 Como marcador pronóstico, estudios recientes han demostrado que una respuesta aumentada se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y de desarrollo de demencia. De manera contraria, en aquellos participantes con deterioro cognitivo mayor, la intensidad del arousal se encuentra anormalmente disminuida, lo que traduciría fenómenos de supresión cortical y, por lo tanto, viabilidad encefálica37.
Medidas de loop gain y ventilación periódicaLoop gain corresponde a una métrica que entrega la magnitud de la respuesta refleja del impulso ventilatorio a un cambio en la ventilación; esta métrica describe la sensibilidad del control ventilatorio sin efectos del estímulo derivado por los quimiorreflejos circulatorios38,39. Si bien la descripción inicialmente corresponde a un endotipo de la AOS, esta medida se ha usado en estudios para identificar población con una mejor respuesta al tratamiento con CPAP38,40. En un estudio reciente usando data del estudio aleatorizado HeartBeat, Schmickl et al. compararon la carga hipóxica, loopgain y los subtipos clínicos de la AOS con el cambio en la presión arterial. Un loopgain aumentado (definido como 0,69 o más) se asoció con una mejoría significativa de la presión arterial posterior a CPAP41. De manera similar, esta métrica de riesgo puede predecir el fracaso a CPAP por la aparición de apneas centrales o apneas complejas38. En teoría, el endotipo con loopgain aumentado es de predominio no REM, y oscilaciones amplias de presión positiva disminuyen el CO2 a nivel de centro respiratorio42,43.
Otras medidas de riesgo en AOSClasificación de los fenotipos basados en síntomas clínicosEsta estratificación de riesgo está centrada en la somnolencia diurna reportada por los pacientes al momento de la evaluación inicial44,45, tomando como elementos principales el cuestionario de síntomas clínicos y el resultado del cuestionario de somnolencia de Epworth. La categorización se realiza mediante un análisis de conglomerados no supervisado, y según la frecuencia de las respuestas obtenidas los participantes son agrupados en tres o cuatro grupos acorde a la prevalencia de estos síntomas (no somnoliento, mínimamente somnoliento, somnoliento y excesiva somnolencia)44. La utilidad clínica de esta clasificación se ha demostrado en cohortes clínicas en Europa, Asia, norte América y en Sur América, incluido Chile44,46. El subgrupo de excesiva somnolencia diurna se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, como también un mayor riesgo cardiovascular subclínico y clínico46.
Piernas inquietas en AOSLa coexistencia de piernas inquietas y AOS se ha asociado con un peor pronóstico. La inestabilidad ventilatoria y la respuesta simpática anormal pueden ser las principales explicaciones de esta asociación, las que pueden coexistir o ser dos fenómenos que ocurren en paralelo47,48. En el análisis de fenotipos clínicos de la AOS, Zinchuk et al. encontraron un mayor riesgo de mortalidad en el grupo de pacientes con AOS que presentaban síntomas de piernas inquietas49. En un estudio posterior, la presencia de movimientos periódicos de extremidades en AOS se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con AOS moderada a severa50.
ConclusiónLa diversidad de métricas disponibles en la actualidad proporciona herramientas más precisas y personalizadas para evaluar y monitorear a los pacientes con trastornos respiratorios del sueño.
A pesar de las limitaciones actuales en la extrapolación de resultados debido a la heterogeneidad de la población estudiada, esta diversidad también plantea oportunidades para investigaciones futuras, con miras hacia una atención médica cada vez más personalizada, adaptando los tratamientos a las necesidades específicas de cada paciente.
FinanciamientoGL informa financiamiento proveniente del National Institute of Health (NIH), The American Academy of Sleep Medicine (AASM), The Sleep Research Society (SRS), The Chest Foundation y The ResMed Foundation.
Conflicto de interésLos autores no declaran conflictos de interés.