Las infecciones por Scedosporium y Pseudallescheria desarrollan diferentes formas clínicas según el tipo de paciente afectado y la puerta de entrada. Las más habituales pueden encuadrarse en cuatro presentaciones: a) micetoma; b) infección oportunista; c) infección no oportunista; y d) infección en pacientes con semiasfixia por inmersión4.

Las EFI por Scedosporium son difíciles de tratar y resultan frecuentemente fatales. Incluso en pacientes inmunocompetentes su tratamiento muchas veces requiere la exéresis quirúrgica de los tejidos afectados, además de la terapia antifúngica.

Las equinocandinas, en solitario, no son activas frente a estos hongos y el voriconazol y la anfotericina B presentan una actividad variable sobre ellos. Por tanto, el uso combinado de antifúngicos es la opción terapéutica más recomendada. Tanto en estudios in vitro como en la práctica clínica el uso combinado de voriconazol más terbinafina, voriconazol más micafungina o anfotericina B más micafungina han demostrado tener actividad sinérgica y eficacia clínica frente a S. apiospermum y S. prolificans4.

Aunque las diferentes especies de Fusarium son cosmopolitas, pudiendo ser recuperadas de muestras ambientales (suelo, plantas, materia orgánica, etc.) o conducciones de agua (grifos, duchas, lavabos, etc.), la fuente de infección suele ser extrahospitalaria22. La mayoría de las EFI por Fusarium se adquieren por inhalación de conidias; no obstante, el mayor tamaño de las mismas (comparadas con las de Aspergillus) hace que este mecanismo de trasmisión sea más infrecuente que en la aspergilosis10.

De las más de 200 especies que integran el género Fusarium tan solo unas 70 especies han sido relacionadas con infección en el ser humano y los animales. Las técnicas de secuenciación molecular han permitido reubicar taxonómicamente estas especies en varios complejos de especies: Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium dimerum, Fusarium chlamydosporum, Fusarium incarnatum, Fusarium sambucinum, Fusarium tricinctum y Gibberella fujikuroi. Sin embargo, la mayoría de las fusariosis humanas están causadas tan solo por cuatro especies: Fusarium petroliphilum y Fusarium keratoplasticum (pertenecientes a F. solani) y dos especies innominadas, una de F. dimerum y otra de F. oxysporum (tabla 2)10.

Las manifestaciones clínicas de la fusariosis dependen de la puerta de entrada de la infección, del grado de inmunosupresión y también de la enfermedad de base, variando desde infecciones superficiales a localizadas o diseminadas.

Entre las infecciones localizadas en pacientes inmunocompetentes destacan la endoftalmitis (generalmente secundaria a queratitis postraumática o cirugía ocular), la sinusitis alérgica o crónica (no invasora), la neumonía nodular o cavitaria, las lesiones cutáneas (habitualmente por inoculación postraumática) y la onicomicosis.

Las infecciones diseminadas son las fusariosis más habituales en pacientes inmunodeprimidos, afectan a múltiples órganos (pulmón, piel, tubo digestivo, hígado, bazo, corazón, riñón y SNC) y suelen cursar con fiebre persistente y lesiones metastásicas cutáneas muy pleomorfas (nódulos, úlceras) que pueden evolucionar hacia necrosis central19.

El diagnóstico de EFI por Fusarium debe confirmarse mediante el aislamiento del agente causal en las biopsias de las lesiones cutáneas o en el hemocultivo, ya que a diferencia de la aspergilosis Fusarium puede aislarse en sangre hasta en el 50% de los episodios de fusariosis diseminada20. Sin embargo, la presencia de fungemia debe considerarse como predictor de mala evolución, pues obedece a la diseminación sistémica de un inóculo fúngico muy elevado.

La radiología e histopatología no ofrecen gran ayuda al diagnóstico de fusariosis diseminada debido a la escasa especificidad que ofrecen, pudiendo confundirse sus hallazgos con otras micosis profundas que precisan abordajes terapéuticos muy diferentes, como la aspergilosis. Actualmente, la utilidad diagnóstica de métodos microbiológicos independientes del cultivo (como la detección de β-glucano o galactomano) es controvertida y los resultados publicados llegan a ser contradictorios20,30, por lo que son necesarios más estudios para poder generalizar, o no, su recomendación.

Como en toda EFI, siempre que sea posible, debe realizarse la escisión quirúrgica o desbridamiento de las lesiones accesibles como adyuvante imprescindible del tratamiento farmacológico.

Hasta la fecha no se ha realizado ningún ensayo clínico para evaluar diferentes opciones de tratamiento antifúngico en la EFI por especies de Fusarium. Además, la respuesta a los antifúngicos de las diferentes especies es desconocida, ya que en la mayoría de los casos publicados la especie no se ha identificado o la identificación es dudosa. Sin embargo, los estudios de actividad in vitro y en modelos animales coinciden en la elevada resistencia de las diferentes especies a la mayoría de los antifúngicos disponibles, con mínimas diferencias entre especies.

El voriconazol, la anfotericina B y el posaconazol son los antifúngicos que han demostrado más actividad y eficacia en el tratamiento de la fusariosis diseminada, aunque, en general, la respuesta clínica a los mismos debe considerarse como moderada y siempre en función del grado de neutropenia o situación de inmunosupresión de los pacientes. Esta pobre respuesta a los antifúngicos en monoterapia ha favorecido al uso de tratamientos combinados, aunque la experiencia clínica acumulada hasta la fecha es muy escasa y nunca con diferencias estadísticas demostradas14. Por consiguiente, se requiere mayor información para recomendar cualquiera de los regímenes de combinación ensayados, tan solo avalados por los estudios de sinergia in vitro. La anfotericina B liposomal (AmB-L) más el voriconazol, AmB-L más posaconazol, AmB-L más caspofungina, o el voriconazol junto a las equinocandinas han sido las combinaciones antifúngicas ensayadas (y publicadas) con tasas de supervivencia variables, pero siempre modestas.

Debido al mal pronóstico asociado a la fusariosis, la prevención de la misma es fundamental en pacientes inmunodeprimidos con alto riesgo de infección. Por ello, se recomienda insistentemente el uso de habitaciones con filtros HEPA y presión positiva, la limpieza exhaustiva de duchas y baños, así como la evaluación y tratamiento de lesiones cutáneas (particularmente onicomicosis) antes del inicio de la terapia antineoplásica o el trasplante.

A pesar de todos los esfuerzos terapéuticos, la mortalidad de la fusariosis diseminada sigue siendo muy elevada (superior al 50%) y la recuperación de la neutropenia continúa siendo la clave para la buena evolución de los pacientes. Todos los aspectos comentados de la fusariosis han sido englobados en una reciente publicación donde se incluye una de las series más amplias de un solo centro (26 casos) y una revisión de 97 casos previamente publicados17. En esta nueva serie, la mortalidad de las formas diseminadas es elevada (50%), pero inferior a la de series anteriores (70-90%). Los autores inciden en lo frecuente que es detectar a este hongo filamentoso en el hemocultivo (82% positivos en formas diseminadas) y lo habitual de las formas cutáneas, cómo F. solani sigue siendo la especie más frecuentemente aislada y la utilidad del voriconazol o la anfotericina B en formulación lipídica, con o sin cirugía, en el tratamiento.

En la figura 1 se ilustra la distribución de las especies causales de mucormicosis en los últimos estudios epidemiológicos publicados. Rhizopus oryzae y Rhizopus rhizopodiformis son los mucorales más frecuentemente aislados en el ser humano. Son hongos cosmopolitas, cuyo hábitat natural es el suelo, la madera y otros restos orgánicos. Producen, sobre todo, infecciones rinocerebrales, orbitosinusales o pulmonares, secundarias a la inhalación de esporas, aunque también se han descrito infecciones locales por inoculación percutánea o de tracto digestivo por ingestión repetida de esporas23.

Figura 1.

Porcentaje de los agentes etiológicos de mucormicosis en los últimos estudios epidemiológicos publicados. Adaptado de: Petrikkos et al.21 y Lanternier et al.13.

(0.13MB).

Lichtheimia (antes Absidia) corymbifera es una especie de amplia distribución considerada el tercer agente de la mucormicosis humana. Se aísla habitualmente en el suelo y en detritus vegetales, y puede causar infecciones cerebrales, pulmonares o renales, así como infecciones cutáneas, previa inhalación o implantación traumática de las esporas.

Cunninghamella bertholletiae es una especie cosmopolita aislada en el suelo y en la materia orgánica animal y vegetal. Produce infecciones diseminadas, sobre todo en pacientes oncohematológicos, previa inhalación de sus esporas.

Saksenaea vasiformis se aísla en suelos tropicales y se ha descrito como causa de infecciones subcutáneas, óseas y diseminadas en esas latitudes. Afecta tanto a personas inmunodeprimidas como a inmunocompetentes.

Todas las especies de mucorales producen abundantes esporas que son fácilmente difundidas mediante aerosoles, mecanismo por el que estos hongos se dispersan causando colonizaciones o infecciones sinopulmonares en los huéspedes expuestos y en riesgo. Aunque las esporangiosporas son las formas infecciosas típicas de la mucormicosis, las hifas angioinvasoras son las causantes de la invasión tisular y de la diseminación en condiciones favorables de pH, concentración de hierro y defectos en la inmunidad celular21.

La mayoría de las mucormicosis se adquieren en la comunidad; sin embargo, su adquisición nosocomial y algunos pseudobrotes hospitalarios han sido relacionados con vendajes, agujas o depresores linguales contaminados. Los factores de riesgo subyacentes más frecuentemente relacionados con el desarrollo de mucormicosis invasora son la diabetes mellitus mal controlada y la acidosis metabólica, la administración de corticoides e inmunosupresores en receptores de TPH o TOS, las quemaduras extensas y los traumatismos penetrantes, la neutropenia profunda y persistente, así como las terapias con quelantes del hierro (deferoxamina) en pacientes sometidos a hemodiálisis o transfusiones de sangre repetidas. En un estudio epidemiológico francés sobre mucormicosis, realizado en 2005-2007 y recientemente publicado13, los pacientes hematológicos representaron el 50% de los casos, seguidos de pacientes con diabetes mellitus (23%) o con traumatismos (18%).

Los hongos mucorales también pueden causar EFI en adictos a drogas por vía parenteral debido a la sistemática y parafernalia de la propia drogadicción. Además, en un número no despreciable de casos la mucormicosis cutánea o postraumática se desarrolla en pacientes sin enfermedad subyacente, o asociada a catástrofes naturales como tornados, inundaciones o tsunamis33.

En una de las series más amplias de mucormicosis publicadas, con 929 pacientes analizados, los principales factores predisponentes fueron la diabetes mellitus (36%), las neoplasias (17%) y el TPH (5%)24. En el conjunto de la serie la forma clínica de presentación más frecuente fue la sinusal (39%), seguida de la afectación pulmonar (24%), cutánea (19%), cerebral (9%), gastrointestinal (7%) y diseminada (6%). Sin embargo, la localización pulmonar fue la forma de presentación clínica más frecuente en los pacientes oncohematológicos (60%) y en los receptores de TPH (52%), a diferencia de los pacientes con diabetes (16%). En la tabla 3 se resume la distribución de las formas clínicas de presentación según la enfermedad de base en los pacientes del último estudio epidemiológico publicado en Francia13.

Aproximadamente, la mortalidad global de los pacientes con mucormicosis es del 40%, aunque en pacientes hematológicos supera el 60%. La tasa de supervivencia varía según la especie causal, la enfermedad de base, la extensión de la enfermedad y el tipo y momento de la cirugía. Además, la supervivencia está relacionada con la forma clínica de presentación: 90% en las formas cutáneas aisladas, 87% en sinusitis sin afectación cerebral, 45% en formas rinocerebrales, 36% en las pulmonares, 33% en la enfermedad cerebral focal, 16% en las formas diseminadas y 10% en las gastrointestinales.

La úlcera necrótica con escara negruzca es la lesión característica de la mucormicosis y debe alertar sobre la misma en todo paciente con factores de riesgo. Para valorar la extensión de la lesión a tejidos adyacentes son útiles las técnicas de imagen como la TC y la resonancia magnética. La utilización de estas técnicas con contraste también permite la identificación de trombos intravasculares y la identificación de lesiones en estructuras profundas y en el SNC. No obstante, ninguna de estas técnicas proporciona imágenes específicas de mucormicosis, aunque algunos autores han revelado que el denominado «signo del halo inverso» o un recuento cuantitativo elevado del número de lesiones nodulares pulmonares (>10) podría tener una mayor asociación con la mucormicosis, especialmente en pacientes oncohematológicos2,7. Con todo ello, el diagnóstico definitivo se basa en la observación microscópica y en el aislamiento del agente causal mediante cultivo microbiológico de las lesiones biopsiadas o sometidas a cirugía de exerésis.

Los mucorales tienen una presencia ubicua y pueden contaminar los cultivos micológicos. Por lo tanto, su observación directa al microscopio en las biopsias de los tejidos infectados (hifas anchas, sin tabiques y ramificadas en ángulo recto) tiene un valor diagnóstico mucho mayor que su aislamiento en el cultivo. Sin embargo, el aislamiento es de gran utilidad para corroborar los hallazgos anatomopatológicos, conocer la identidad del agente etiológico y estudiar su sensibilidad in vitro a los antifúngicos. A pesar de la gran angioinvasividad que caracteriza a las infecciones por mucorales, los hemocultivos de los pacientes con mucormicosis son habitualmente negativos. Para mejorar el rendimiento de las muestras clínicas cultivadas en el laboratorio, estas se deben desmenuzar y cortar con un bisturí con sumo cuidado. No deben triturarse ni homogeneizarse, ya que al carecer sus hifas de septos los mucorales pierden viabilidad.

A diferencia de otras EFI no se han encontrado biomarcadores útiles que ayuden al diagnóstico de la mucormicosis. Tanto el galactomanano como el β-glucano no son componentes de la pared celular de los mucorales, por lo que son indetectables en las muestras clínicas de los pacientes con mucormicosis. Actualmente se están evaluando métodos basados en técnicas de amplificación mediante PCR en tiempo real y de hibridación in situ empleando sondas de ADN con resultados esperanzadores1.

El tratamiento de las mucormicosis debe basarse en la rapidez y certeza diagnóstica, el control de los factores predisponentes (hiperglucemia, acidosis, tratamiento con deferoxamina, inmunosupresores, corticoides, etc.), la amplia extirpación y limpieza quirúrgica de las lesiones y el correcto empleo de los antifúngicos. Además, en enfermos neutropénicos es muy importante la recuperación del número y funcionalidad de los neutrófilos, bien espontáneamente, bien con el empleo de factores estimulantes de colonias.

El oxígeno hiperbárico inhibe el crecimiento fúngico in vitro y corrige la acidosis láctica favoreciendo la acción oxidativa de la anfotericina B; además, aumenta la fagocitosis, los factores de crecimiento, la angiogénesis y, por tanto, la respuesta terapéutica y la probabilidad de curación. Su uso puede ser beneficioso en enfermos diabéticos con formas rinocerebrales, pero su utilidad en enfermos oncohematológicos y en receptores de alo-TPH todavía es dudosa31. La utilización de deferasirox, un nuevo agente quelante del hierro, ofrecía resultados prometedores en estudios experimentales en los enfermos con sobrecarga de hierro postransfusional11. Esos resultados no se han corroborado en el único ensayo clínico hasta ahora realizado, en el cual incluso aumentaba la mortalidad en la rama de tratamiento combinado de antifúngicos junto a esta molécula quelante, probablemente por fallos en el diseño y metodología del estudio y una inadecuada selección de los pacientes6,29.

La sensibilidad in vitro de los mucorales a los antifúngicos es baja: únicamente la anfotericina B y el posaconazol muestran una actividad frente a la mayoría de estos hongos. AmB-L tiene menor toxicidad y mejor tolerancia que las otras formulaciones de anfotericina B y, además, atraviesa bien la barrera hematoencefálica; se recomiendan dosis ∼5mg/kg/día iv hasta conseguir la resolución de la enfermedad, aunque se han llegado a emplear 7,5 y 10mg/kg/día.

El tratamiento con posaconazol (400-600mg/12h o 800mg/24h) durante ≥6 meses se ha utilizado como uso compasivo en mucormicosis invasoras. De momento, este antifúngico solo puede utilizarse por vía oral y necesita administrarse con comidas de alto contenido graso, situación no siempre factible en pacientes con mucositis grave o en la EICH intestinal, lo que dificulta alcanzar las concentraciones séricas y tisulares apropiadas.

La elevada tasa de mortalidad de la mucormicosis, especialmente en pacientes hematológicos tratados con monoterapia, ha estimulado el interés por el tratamiento combinado de dos o más fármacos antifúngicos. Hasta la fecha, la combinación de AmB-L con una equinocandina es la más prometedora de todas debido a la disponibilidad de formulaciones parenterales, su sinergia en modelos animales y su correlación con los datos clínicos observados. Otras opciones sugeridas son la combinación de AmB-L más deferasirox, de AmB-L más posaconazol o incluso de AmB-L más deferasirox y una equinocandina. Pero se necesita más información procedente de ensayos clínicos aleatorizados para determinar qué combinación de todas ellas es superior a la monoterapia28. Aparte de los conocimientos derivados de los estudios in vitro y de los modelos experimentales en animales, los datos clínicos existentes provienen de casos muy determinados en los que mayoritariamente se ha empleado la anfotericina B liposomal en combinación con caspofungina o posaconazol, junto con la necesaria exéresis quirúrgica.

Dada su gravedad y mal pronóstico, para el manejo de las EFI por mucorales se aconseja consultar y utilizar las recomendaciones de las distintas guías publicadas recientemente sobre su diagnóstico, profilaxis y tratamiento, tanto en poblaciones determinadas (pacientes pediátricos, hematológicos, trasplantados, diabéticos, politraumatizados, etc.) como en lo referente a esquemas para el tratamiento en primera línea o de rescate3,16,27. Además del diagnóstico precoz y una estrategia agresiva integrada con desbridamiento quirúrgico inmediato y combinación de antifúngicos, parece que los casos sometidos a consulta y valoración por un especialista en enfermedades infecciosas pueden mejorar en su resultado y pronóstico final5.