Un trabajo reciente de Wang et al.3 teoriza que la hiporrespuesta generada por exposición repetida a VNP23 en realidad podría ser simplemente una menor respuesta asociada a la mayor edad de los sujetos; sin embargo, no aporta ningún dato experimental o clínico que contravenga toda la experiencia documentada hasta la fecha de hiporrespuesta vacunal tras dosis repetidas de VNP234,5.

Según la Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido, su efectividad disminuye con el tiempo transcurrido desde su administración (2-5años), la edad y la presencia de comorbilidades6. En nuestro país, su inclusión en 2004 en el calendario de vacunación del adulto de al menos 60/65años ha tenido un escaso impacto sobre la ENI en esta población. Así, por ejemplo, en la Comunidad de Madrid no se ha observado disminución de los casos producidos por serotipos incluidos en esta vacuna en los adultos mayores7.

En cuanto a su eficacia/efectividad frente a neumonía neumocócica no bacteriémica o frente a NAC, la evidencia no es concluyente. Los resultados de metaanálisis publicados en los últimos años8-10 indican que no ofrece una clara eficacia a este respecto. Así, según Schiffner-Rohe et al.8 no se ha demostrado que VNP23 pueda prevenir neumonía neumocócica en adultos mayores. Sin embargo, el metaanálisis realizado por Falkenhorst et al.9, que incluye 17 estudios, indica una eficacia vacunal del 46% (IC95%: 35-80), aunque este resultado se basaba fundamentalmente en un único estudio, el realizado por Maruyama et al.11. Por otra parte, un metaanálisis realizado con 33 estudios observacionales10 indica una eficacia vacunal no significativa de un 10% (IC95%: −12,6-33,0) frente a hospitalización por NAC de todas las causas, y de entre un 32% (IC95%: −18-61) y un 51% (IC95%: 16-71) frente a hospitalización por neumonía neumocócica.

En cuanto a la eficacia en pacientes EPOC, y según una revisión de Cochrane12, al analizar 6 de los 9 ensayos clínicos en los que se evaluaba VNP23, el riesgo de desarrollar NAC era menor en los pacientes vacunados (OR: 0,62; IC95%: 0,43-0,89) que en los no vacunados, sin observarse diferencias entre ambos grupos para neumonía neumocócica. Cabe destacar que estos resultados sobre el riesgo de NAC se contradicen con lo publicado por los mismos autores en 201013 basándose en los mismos estudios, y que la diferencia se debe a una reclasificación de los eventos de uno de ellos. Por otra parte, y según los autores12, no se disponía de evidencia suficiente para poder hacer comparaciones entre diferentes vacunas antineumocócicas.

Los resultados de un análisis post-hoc del CAPiTA muestra una eficacia de VNC13 del 40,3% (IC95%: 11,4-60,2) frente a NAC por serotipos vacunales en adultos con patologías crónicas de base14. En un estudio recientemente publicado de McLaughlin sobre la efectividad de VNC13 frente a hospitalización por NAC por serotipos vacunales en adultos de 65años o mayores de Estados Unidos en el que el 87,9% presentaban al menos una patología crónica (insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad hepática o fumador o alcoholismo) o alguna condición de inmunosupresión (VIH/sida, oncológico, hematológico, enfermedad que requiera tratamiento con inmunosupresores, síndrome nefrótico, fallo renal crónico), se demostró que la efectividad vacunal fue del 72,8% (IC95%: 12,8-91,5)15.

Por el contrario, el trabajo de Vila-Corcoles et al.16 analiza la efectividad de VNC13 frente a NAC en adultos de edad media y mayores en Cataluña y encuentra que no hay ventajas de la utilización de la VNC13, y que incluso el riesgo de una neumonía de cualquier etiología está aumentado en los sujetos que reciben la vacuna. No obstante, este trabajo tiene importantes limitaciones en su diseño y análisis estadístico. Las coberturas con VNC13 en la población diana son muy reducidas (<0,5%) y la población vacunada con VNC13 es totalmente distinta de la no vacunada, hasta el punto de que los pacientes inmunodeprimidos representan el 33,9% del grupo de vacunación del estudio frente al 5,3% del grupo no vacunado; solo este dato justificaría por sí mismo la existencia de una tasa de mortalidad dos veces superior y una tasa basal de incidencia de neumonía 3 veces superior a la del grupo no vacunado16. Además, para los cálculos de tamaño muestral asumen una efectividad vacunal errónea17. Todo ello hace difícil interpretar cualquier conclusión de este trabajo.

En Italia, un estudio observacional sobre la vacunación con VNC13 identificaba su papel protector frente a la mortalidad por NAC en adultos de al menos 65años hospitalizados con diagnóstico primario de NAC (OR ajustado: 0,599; IC95%: 0,390-0,921)18. De forma similar, en Argentina un programa de vigilancia de NAC en sujetos de al menos 65años demostró una efectividad ajustada frente a la hospitalización por NAC del 53% (IC95%: 24-70%) y para los episodios de NAC del 62% (IC95%: 40-75%)19.

Desde la publicación de nuestras recomendaciones se han producido cambios en las recomendaciones oficiales de vacunación en diferentes comunidades autónomas. En abril de 2016 se incluyó VNC13 para la vacunación sistemática de la cohorte de 60años en Madrid, así como en Castilla y León y Melilla, en octubre del mismo año, para la cohorte de 65años, incluyéndose también en La Rioja y en Galicia en marzo y julio de 2017, respectivamente25-29 Además, en Asturias se ha incluido la vacunación con VNC13 para sujetos con patologías crónicas a partir de los 6años30. Como novedad, desde el 23 de enero de 2018 la Comunidad de Madrid recomienda la siguiente pauta de vacunación frente a neumococo en adultos: personas de 60años o mayores sin vacunación previa y sin factores de riesgo, una única dosis de VNC13, eliminando la necesidad de vacunar con VNP23; personas de 18años o mayores con patología crónica de base, una única dosis de VNC13; personas de cualquier edad que pertenezcan a grupos de alto riesgo, pauta secuencial de VNC13 +VNP23. Justifican esta decisión basándose en la respuesta inmune superior mostrada por VNC13 en comparación a VNP23 en población ≥50años, así como la eficacia y la seguridad mostradas por VNC13 en la prevención de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) y de neumonía neumocócica comunitaria en población adulta, con o sin factores de riesgo31.

En cuanto a las indicaciones de vacunación antineumocócica recogidas en otras guías, destaca que la guía española para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con EPOC (GesEPOC) recomienda la vacunación con VNC13 para todos los pacientes con EPOC32. A nivel nacional, 18 sociedades científicas se ratifican en la recomendación de vacunación con VNC13 de los adultos con patologías crónicas33.

A nivel internacional, desde 2016, han añadido a su calendario de vacunación por edad la recomendación de VNC13 países como Italia, Australia y Argentina34,35, y Francia recomienda la vacunación para sujetos con patologías crónicas36. Por el contrario, en agosto de 2016 el Standing Committee on Vaccination (STIKO) de Alemania publicó unas recomendaciones en las que indica que todas las personas ≥16años y ≥60años con patologías crónicas (sin inmunodeficiencia) se deben vacunar con VNP2337. Dicha decisión se basa en el metaanálisis de Falkenhorst et al.9, que, como se ha comentado anteriormente, se sustenta de forma casi exclusiva en el estudio de Maruyama et al.11, un estudio con importantes limitaciones y que tiene una incidencia basal de neumonía neumocócica muy alta y una edad media de los participantes de 85años, lo que hace difícilmente extrapolables los resultados a la población general. Además, este estudio no proporciona ninguna evidencia de reducción de ENI, ni demuestra efectividad específica frente a ningún serotipo vacunal.

La gripe, según datos recientes del European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), es la enfermedad infecciosa de mayor incidencia en Europa38. En todas las temporadas que hemos podido consultar en España, la mayor proporción de hospitalizaciones y defunciones por casos graves de gripe se concentró en >64años con algún factor de riesgo, siendo la complicación más frecuente, en el 70% de los casos, la neumonía39. Respecto al estado de vacunación antigripal previo de las personas hospitalizadas o fallecidas por gripe en nuestro país, prácticamente la mitad no habían sido vacunadas esa temporada39.

Si bien la mortalidad asociada a la gripe se debe fundamentalmente a sobreinfecciones bacterianas (principalmente neumocócicas) o a descompensaciones de una enfermedad de base, la coinfección neumocócica posterior a la gripe puede ocasionar una sinergia letal40. El virus gripal causa daño epitelial alveolar y disrupción del surfactante, lo que conduce a la exposición de la membrana basal y de las células epiteliales respiratorias progenitoras, determinando este hecho dos importantes consecuencias: facilitar la adherencia bacteriana en el epitelio expuesto y dificultar la reparación del epitelio, de forma que el daño se perpetúa41. Además, el virus influenza produce una disminución del aclaramiento mucociliar, lo que impediría la limpieza de los gérmenes adheridos al epitelio respiratorio dañado. En esta sinergia, y de forma simultánea, el neumococo respondería con distintos factores de virulencia que le permitirían adherirse a los receptores epiteliales expuestos. Por otro lado, la respuesta inmune innata desencadenada por las toxinas virales y bacterianas en el punto de infección produciría una respuesta inflamatoria exagerada con gran afluencia de neutrófilos y liberación de citoquinas que perpetuarían el daño tisular epitelial y favorecerían la progresión de la neumonía hacia formas invasivas40. Ahondando en este mismo mecanismo etiopatogénico, un trabajo reciente señala la relación entre las infecciones respiratorias por virus gripal y la respuesta inflamatoria desencadenada a nivel del miocardio, lo que facilitaría la ruptura o la erosión de la placa de ateroma y fenómenos de agregación plaquetaria que favorecerían la aparición del infarto de miocardio con un mayor riesgo, hasta 6 veces superior, en pacientes >77años y en los primeros 7días de la infección gripal41.

Siendo la vacunación antigripal la forma más efectiva de prevenir la enfermedad y sus complicaciones, actualmente en algunos países de la UE se tiende a reducir la edad recomendada para la vacunación antigripal, aproximándose más a los 50-55años que a los 65, como una estrategia para cubrir una mayor población con enfermedad crónica subyacente, que suele acumularse por encima de esa edad42, en la misma línea que nuestra recomendación de vacunación antigripal en los 60años (fig. 1)1.

En cuanto a las vacunas antigripales que se emplean en España, son vacunas inactivadas, bien sean de virus enteros, fraccionados o vacunas de subunidades y se pueden utilizar a partir de los 6meses de edad43-48. Los diferentes tipos de vacunas antigripales ya fueron revisadas, por lo que solo trataremos ciertos aspectos de actualidad. En la tabla 1 se muestran las vacunas antigripales actualmente autorizadas en España43.

En el Sistema Nacional de Salud las vacunas empleadas son trivalentes y solo incluyen un tipo de linajeB; sin embargo, se encuentran disponibles nuevas vacunas antigripales tetravalentes que incluyen los dos linajesB existentes (Victoria y Yamagata) con el fin de evitar discordancias (mismatch) entre la cepaB vacunal y la circulante en cada temporada, y conseguir aumentar el nivel de protección frente a la enfermedad sin que se modifique la seguridad y la inmunogenicidad, en comparación con las vacunas trivalentes49. En España, en 5 de las últimas 10 temporadas ha existido discordancia entre las cepas contenidas en la vacuna y las circulantes, y lo mismo ha ocurrido en la temporada 2017-2018, por lo que la utilización de vacunas tetravalentes podría ser el futuro próximo en inmunización antigripal50. En la temporada gripal 2017-2018, a pesar de haberse dado una alta discordancia entre el virusB circulante y el virus vacunal, la efectividad vacunal global en España ha sido similar a la de temporadas anteriores, bien por la protección conferida por exposiciones previas al virus o por la posible protección cruzada de la vacuna, a pesar de que metaanálisis anteriores confirmaban una protección cruzada subóptima entre ambos linajesB51.

Es significativo que la OMS en sus recomendaciones para la temporada 2018/2019 cambie la redacción, presentando en primer lugar la composición de la vacuna tetravalente, y en segundo lugar describiendo la composición de la trivalente, justo a la inversa de como lo hacía hasta ahora52. Así mismo, los ECDC advierten a los estados miembros de la UE/AEE que, debido a que en las últimas temporadas las cepasB incluidas en las vacunas trivalentes han sido discordantes con las cepasB circulantes, deberían considerar incrementar la disponibilidad y la utilización de vacunas tetravalentes para la próxima temporada53.

Teniendo en cuenta que la mayoría de los casos graves de gripe con complicaciones neumónicas suceden en mayores de 65años, y en ellos la respuesta inmune es menos efectiva debido a la inmunosenescencia, se debería contemplar el uso preferente de vacunas específicas para este grupo etario. Las vacunas antigripales adyuvadas consiguen mayor inmunogenicidad, de mayor duración y con mejor inmunización cruzada, y un reciente estudio español concluye que la utilización de estas vacunas en >65años supondría un incremento de la eficiencia de los programas de vacunación antigripa54. El Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) británico las recomendaba como primera opción, frente a no adyuvadas, para la prevención de la gripe estacional en mayores de 65años durante la próxima campaña 2018-201955.

Las vacunas antigripales producidas en cultivo celular presentan ventajas frente a las producidas en huevos embrionados, como son: una menor variabilidad antigénica de los virus, lo que reduce la discordancia entre la cepa vacunal producida y la circulante de la temporada; una mayor flexibilidad y fiabilidad en la cadena de producción, y en consecuencia también una previsible mayor disponibilidad. Además, por las características del proceso de producción no necesitan adición de antibióticos ni conservantes56. Hay que tener en cuenta que, con las actuales vacunas producidas en huevos, durante el proceso de producción pueden ocurrir pequeñas mutaciones respecto a la cepa original inoculada. Esta parece ser una de las causas de la deriva antigénica cambiante a lo largo de la temporada 2017/2018, ofreciendo menor protección frente al virusAH3N256.

La aparición de una vacuna antigripal universal que proporcionase protección cruzada y duradera frente a diversas cepas del virus, y que solventara el problema de la prevención de la gripe y sus complicaciones57, está todavía lejos de la práctica clínica.