52 - VARIANTES FUNCIONALES RARAS ASOCIADAS CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTI-TNF EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN
1Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de La Princesa, IIS-IP, Universidad Autónoma de Madrid y CIBEREHD, Madrid. 2Grupo de Investigación de Reumatología, Instituto de Investigación Vall d'Hebron y Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona. 3Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Instituto de Investigación de La Paz (IdiPaz), Madrid. 4Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario y Politécnico de La Fe y CIBEREHD, Valencia. 5Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Galdakao. 6Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Donostia, Instituto Biodonostia, UPV/EHU, Ikerbasque y CIBEREHD, Guipúzcoa. 7Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Clínico San Carlos e IdISSC, Madrid. 8Servicio de Aparato Digestivo, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba. 9Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Gregorio Marañón e IiSGM, Madrid. 10Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Clínico de Santiago, Santiago de Compostela. 11Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid. 12Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario La Paz, Madrid. 13Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Immuno-Rheumatology Research Group, IdiPaz, Hospital Universitario La Paz, Madrid. 14Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. 15Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Alicante. 16Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa y CIBEREHD, Zaragoza. 17Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Manises. 18Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares. 19Grupo de Investigación de Reumatología, Instituto de Investigación Vall d'Hebron, Barcelona.
Objetivos: Conocer el impacto de las variantes funcionales raras en la respuesta clínica al tratamiento anti-TNF en la EC.
Métodos: Se incluyeron pacientes con EC activa (CDAI > 150) tratados por primera vez con fármacos anti-TNF. Se secuenció el genoma completo (plataforma Illumina Hiseq4000). Respuesta clínica basada en la puntuación de CDAI en la semana 14 de tratamiento. Las variantes de baja frecuencia se clasificaron de acuerdo a su potencial dañino. La sobrerrepresentación de variantes dañinas en la vía de señalización del TNF se investigó utilizando el método SKAT-O. La implicación funcional de las variantes raras asociadas con la respuesta se evaluó mediante un análisis de enriquecimiento epigenético específico de tipo celular.
Resultados: Se incluyeron 41 pacientes -61% alcanzaron la remisión y 24% fueron no respondedores primarios al tratamiento anti-TNF (tabla 1). Se identificaron 3.250 variantes funcionales raras asociadas con la respuesta a los anti-TNF. El mayor potencial dañino se detectó en 10 SNPs que causan la pérdida de función (LoF) del tránscrito (tabla 2). Se encontraron 2 mutaciones LoF homocigotas en los genes HLA-B y HLA-DRB1 asociados con la falta de respuesta y remisión, respectivamente. Las variantes LoF de todo el genoma mostraron un enriquecimiento significativo en marcas epigenéticas específicas de tejido gastrointestinal (colon, p = 4,11e-4; duodeno, p = 0,011). La carga de la variación dañina en la vía de señalización del TNF se asoció con la respuesta a los anti-TNF (p = 0,018); las variantes dañinas mostraron un enriquecimiento significativo en marcas epigenéticas específicas de células T CD8+ (p = 6,01e-4) y CD4+ (p = 0,032).
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Conclusiones: Las variantes funcionales raras están involucradas en la respuesta los anti-TNF en la EC. El análisis de enriquecimiento epigenético específico de tipo celular sugiere que la mucosa intestinal y las células T CD8 + son los principales mediadores de esta respuesta. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la heterogeneidad subyacente de la EC, revelando la base de los mecanismos biológicos dependientes de TNF.
