Justificación: El consumo actual de antibióticos de amplio espectro nos obliga a buscar alternativas con seguridad y eficacia comparables. El objetivo de la desescalada es reducir la presión antibiótica a la vez que optimizar su uso, seleccionando no solo los antibióticos en función de su espectro, sino también de su impacto ecológico, del foco de la bacteriemia y las características PK/PD del antibiótico. La ausencia de ensayos clínicos específicos y el progresivo desarrollo de una “medicina defensiva” son algunas de las razones por las que el cumplimiento de esta estrategia sigue siendo menor de lo deseado.
Objetivo: Estudiar el impacto pronóstico de la desescalada a un antibiótico de espectro reducido frente a continuar tratamiento con un betalactámico antipseudomónico de amplio espectro en pacientes con bacteriemia por Enterobacterales.
Método: Ensayo clínico (EudraCT 2015-004219-19) pragmático, fase III, de no inferioridad (margen 10%). Aleatorización 1:1, estratificada por foco urinario. Llevado a cabo en 21 hospitales de tercer nivel nacionales entre octubre de 2016 y enero de 2020. Se incluyeron pacientes adultos hospitalizados con bacteriemia monomicrobiana por Enterobacterales. La variable principal del estudio fue curación clínica en el día 30 tras la aleatorización. Se utilizó un margen de no inferioridad de 10%. En el brazo experimental se llevó a cabo la desescalada al primer fármaco al que el microorganismo fuera sensible en el siguiente orden: ampicilina 2g IV/6h, TMP/SMX 160/800mg IV/8-12h (solo en el caso de foco urinario sin abscesos), cefuroxima 750-1.000mg/8h, cefotaxima 1-2g IV/8h o ceftriaxona 1g/12-24h, amoxicilina/clavulánico 1.000/125mg IV/8h, ciprofloxacino 400mg IV/12h, ertapenem 1-2g/24h. Criterios de inclusión: (1) recibir un betalactámico antipseudomónico empírico activo en las primeras 24 horas tras la toma del hemocultivo; (2) identificación de enterobacteria sensible al menos a uno de los antibióticos del brazo experimental; (3) requerir al menos 5 días de tratamiento IV. Criterios de exclusión: (1) Esperanza de vida < 30 días; (2) Embarazo o lactancia; (3) Aislamiento de una enterobacteria productora de carbapenemasa; (4) Neutropenia grave (< 500 células/mm3); (5) Duración prevista del tratamiento > 28 días.
Resultados: De los 344 pacientes aleatorizados, 331 recibieron al menos una dosis de antibioterapia IV (PITm), siendo 167 asignados al brazo control y 164 al experimental. No hubo diferencias significativas respecto a la edad o la comorbilidad entre los pacientes de ambos brazos. Tampoco hubo diferencias respecto al tipo de adquisición o la gravedad clínica coincidiendo con la bacteriemia (tabla 1). Un total de 154 (92,2%) pacientes en el brazo control y 144 (87,8) en el brazo experimental presentó curación clínica en el día 30 (diferencia de riesgo, -4,40% [IC95% 1 cola [-0,098, + ∞]; p = 0,09). No hubo diferencias respecto a la mortalidad en el día 60 (diferencia de riesgo, -1,10% [IC95% 1 cola [-0,049, + ∞]; p = 0,32) tabla 2.
Características basales de los pacientes incluidos en la PITm
| Characteristic | Control ARM | Experimental ARM (n = 164) |
|---|---|---|
| (n = 167) | ||
| Age, mean (SD) | 71.9(12.2) | −12.8 |
| Female gender | 71 (42.5) | 64 (39.0) |
| Charlson index, median (IQR) | 3 (1-5) | 2.5 (1-4) |
| Congestive heart failure, n (%) | 21 (12.6) | 19 (11.6) |
| Chronic pulmonary disease, n (%) | 29 (17.4) | 21 (12.8) |
| Solid organ neoplasm, n (%) | 54 (32.3) | 55 (33.5) |
| Hematologic neoplasia, n (%) | 2 (1.2) | 3 (1.8) |
| Diabetes, n (%) | 64 (38.3) | 56 (34.1) |
| Chronic kidney disease, n (%) | 39 (23.4) | 37 (22.6) |
| Obstructive uropathy, n (%) | 15 (9.0) | 18 (11.0) |
| Chronic liver disease, n (%) | 19 (11.4) | 18 (11.0) |
| Obstructive biliary pathology, n (%) | 38 (22.8) | 29 (17.7) |
| Inflammatory intestinal pathology, n (%) | 6 (3.6) | 4 (2.4) |
| Immunosuppressive drugs, n (%) | 17 (10.2) | 30 (18.3) |
| ICU admission 30 days before, n (%) | 12 (7.2) | 4 (2.4) |
| Full dependence for basic activities, n (%) | 19 (11.4) | 13 (7.9) |
| Present infection, n (%) | ||
| Community-acquired infection | 79 (47.3) | 89 (54.3) |
| Health care-associate infection | 44 (26.3) | 48 (29.3) |
| Nosocomial infection | 44 (26.3) | 27 (16.5) |
| Severity of infection at presentation, n (%) | ||
| No sepsis | 63 (37.5) | 55 (33.5) |
| Sepsis | 69 (41.3) | 61 (37.2) |
| Severe sepsis | 28 (16.8) | 31 (18.9) |
| Septic shock | 7 (4.2) | 17 (10.4) |
| Source, n (%) | ||
| Unknown | 6 (3.6) | 10 (6.1) |
| Urinary | 65 (38.9) | 61 (37.2) |
| Abdominal | 14 (8.4) | 16 (9.8) |
| Respiratory | 2 (1.2) | 2 (1.2) |
| Skin and soft parts | 0 (0.0) | 4 (2.4) |
| Catheter | 12 (7.2) | 7 (4.3) |
| Biliary | 67 (40.1) | 62 (37.8) |
| Other | 1 (0.6) | 2 (1.2) |
| Pitt score, median (IQR) | 0 (0-1) | 0 (0-2) |
| Time until randomization, median (IQR) | 3 (2-6) | 3 (2-4) |
| Length of intravenous therapy, median (IQR) | 7 (6-8) | 5 (3-7) |
| Length of oral therapy, median (IQR) | 3 (0-6) | 3 (0-6) |
| Length of therapy, median (IQR) | 11 (9-14) | 8.5 (6-12) |
| Oral antibiotic therapy after IV therapy, n (%) | ||
| Ertapenem | 2 (1.7) | 0 (0.0) |
| Ciprofloxacin | 92 (77.3) | 20 (20.4) |
| Cefuroxime | 17 (14.3) | 26 (26.5) |
| Cefixime | 1 (0.8) | 12 (12.2) |
| TMX/SMX | 2 (1.7) | 6 (6.1) |
| Amox/clav | 4 (3.4) | 15 (15.3) |
| Amoxicillin | 1 (0.8) | 19 (19.4) |
Resultados principales en la PITm
| Variables | Control ARM (n = 167) | Experimental ARM (n = 164) | Absolute difference (%) | 95CI% | p-value |
|---|---|---|---|---|---|
| Clinical cure day 5 | 153 (91.6) | 150 (91.5) | -0.10 | [-0.051. + ∞] | 0.487 |
| Microbiological cure day 5 | 150 (89.2) | 146 (89.0) | -0.20 | [-0.058. + ∞] | 0.477 |
| Clinical cure TOC. n (%) | 154 (92.2) | 144 (87.8) | -4.40 | [-0.098. + ∞] | 0.091 |
| Clinical cure day 60 | 146 (87.4) | 142 (86.6) | -0.80 | [-0.068. + ∞] | 0.414 |
| Microbiological cure day 60 | 139 (83.2) | 137 (83.5) | 0.30 | [-0.064. + ∞] | 0.470 |
| Death day 60 | 9 (5.4) | 7 (4.3) | -1.10 | [-0.049. + ∞] | 0.320 |
| Median length of admission (IQR) | 9 (7-17) | 10 (7-20) | |||
| Relapse day 60 | 18 (10.8) | 9 (5.5) | -5.30 | [-0.102. + ∞] | 0.039 |
| Median length of therapy (IQR) | 11 (9-14) | 8.5 (6-12) |
Conclusiones: En pacientes con bacteriemia por Enterobacterales, el tratamiento antibiótico dirigido de espectro reducido fue no inferior a continuar con un betalactámico antipseudomónico de amplio espectro respecto a la curación clínica en el día 30 en la PITm.
