Objetivo. El objetivo de este estudio es analizar la supervivencia y los factores pronósticos implicados en la recurrencia tumoral de un grupo de pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma y tratados mediante resección quirúrgica.
Introducción. El hepatocarcinoma es una complicación frecuente de la cirrosis. El seguimiento de cirróticos mediante AFP y ecografía hace que se diagnostiquen más hepatocarcinomas y en estadios evolutivos más precoces, lo que permite tratar mediante resección un mayor número de casos. Sin embargo, la tasa de recurrencia tumoral continúa siendo muy elevada, por lo que hoy día se cuestiona si la resección quirúrgica mediante hepatectomía parcial es la mejor alternativa de tratamiento para estos tumores.
Pacientes y métodos. Se estudia retrospectivamente una serie consecutiva de 50 pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma, tratados mediante resección quirúrgica, en un período de 10 años y en una unidad especializada en cirugía hepatobiliopancreática. La serie estaba constituida por 36 varones, 14 mujeres, con una edad media de 65 años (rango, 28-79). En 48 casos existía una hepatopatía de base (cirrosis en 42 y hepatitis crónica en 6), y en 2 casos el hígado era sano. El estadio funcional Child-Pugh fue A en 41 casos, B en 8 y C en uno. Se realizaron 10 hepatectomías mayores, 8 bisegmentectomías, 15 segmentectomías y 17 resecciones atípicas o subsegmentarias.
Resultados. La mortalidad global de la serie fue de 6 casos (12%), siendo del 4,8% para el grupo de pacientes en estadio Child-Pugh A. La supervivencia global y libre de enfermedad según el método de Kaplan-Meier a los 1, 3 y 5 años fue del 80 y 68%, 57 y 30%, y 24 y 8%, respectivamente, obteniendo una mediana de supervivencia global y libre de enfermedad de 42 y 21 meses, respectivamente. De los factores quirúrgicos y tumorales estudiados en relación con la supervivencia libre de enfermedad (análisis uni y multivariante de Cox), sólo la presencia de invasión vascular y el estadio pTNM tuvieron significación estadística. Otros factores como el tipo de resección practicada, la transfusión perioperatoria, o determinados factores tumorales como el tamaño, el número o la distribución de los nódulos, no tuvieron relación significativa con la recidiva.
Conclusiones
Objective. The objective of this study is to analyze survival and the prognostic factors implicated in tumor recurrence in a group of patients with hepatocellular carcinoma (HC) who underwent surgical resection.
Introduction. HC is frequently a complication of cirrhosis. The follow-up of cirrhotic patients by alpha-fetoprotein measurement and ultrasound leads to the diagnosis of a greater number of cases of HC, and earlier in the course of the disease, thus making it possible to treat more patients by resection. However, the rate of tumor recurrence continues to be very elevated. For this reason, the consideration of partial hepatectomy as the best therapeutic alternative for these tumors is being questioned.
Patients and methods. A retrospective review was carried out of 50 consecutive patients who had undergone surgical resection to treat HC over a 10-year period in a unit specialized in hepatobiliary-pancreatic surgery. There were 36 men and 14 women with a mean age of 65 years (range: 28 to 79 years). Forty-eight patients presented underlying liver disease (cirrhosis in 42 and chronic hepatitis in 6), while two patients had healthy livers. Forty-one patients were Child class A, 8 were class B and 1 was class C. Major hepatectomy was performed in 10 cases, bisegmentectomy in 8, segmentectomy in 15 and atypical or subsegmental resection in 17.
Results. The overall mortality rate in the series was 12% (n = 6), with a rate of 4.8% among patients in Child class A. The overall and disease-free survival rates, according to the Kaplan-Meier method, after 1, 3 and 5 years were 80% and 68%, 57% and 30%, and 24% and 8%, respectively, for median overall and disease-free survival times of 42 and 21 months, respectively. Of the surgical and tumor-related factors studied in terms of disease-free survival (Cox's univariate and multivariate analyses), only the presence of vascular invasion and the pTNM stage were statistically significant. Other factors such as type of resection, perioperative transfusion or certain tumor-related factors like size, number or distribution of nodules were not significantly related to recurrence.
Conclusions. Although proper patient selection can result in a perioperative mortality of less than 5% among cirrhotic patients undergoing resection to treat HC, tumor recurrence and progressive liver failure due to the cirrhosis markedly reduce the rate of long-term disease-free survival (to less than 10% in the present study). The factors most significantly associated with this recurrence rate are vascular invasion and the pTNM stage. However, these aspects are often difficult to determine prior to resection.
Introducción
El hepatocarcinoma (HC) es una complicación frecuente de la cirrosis y se estima que la probabilidad de esta población de riesgo de desarrollar un HC a los 5 años es del 20%1. Es una de las neoplasias sólidas más frecuentes en el ámbito mundial, siendo España una zona de incidencia intermedia, con 6-8 casos por 100.000 habitantes y año2. En los últimos años ha habido un gran progreso en métodos diagnósticos por imagen y en programas de seguimiento en cirróticos que han permitido un diagnóstico más precoz. Asimismo, algunos avances en técnicas anestésicas y quirúrgicas3, junto con una mejor selección de pacientes para resección, han permitido una disminución de la mortalidad tras resección en cirróticos por debajo del 5-10%. Además, han surgido nuevos enfoques terapéuticos que están ampliando las opciones de manejo de estos tumores, aunque en la actualidad se sigue considerando que la resección quirúrgica, ya sea mediante hepatectomía parcial o total y trasplante, es la mejor alternativa con finalidad curativa4-7. No obstante, el principal problema actual sigue siendo la elevada tasa de recurrencia tumoral, situada en un 60-100%, aun en casos de tumores pequeños8-11. Teóricamente, desde el punto de vista oncológico, el trasplante hepático es el tratamiento ideal, ya que elimina el tumor y la cirrosis responsable de la enfermedad y de la recidiva. De hecho, los datos de algunas series recientes de trasplante hepático en tumores pequeños bien seleccionados sugieren que el trasplante es una técnica superior a la resección en términos de supervivencia y de recurrencia a largo plazo12-15, aunque este hecho no está plenamente confirmado en otros estudios16.
Presentamos nuestra experiencia con la resección quirúrgica del hepatocarcinoma durante un período de 10 años en una unidad especializada en cirugía hepatobiliopancreática (HBP), y analizamos especialmente la supervivencia y los factores quirúrgicos y tumorales asociados a la recurrencia a largo plazo.
Pacientes y métodos
En un período de 10 años, comprendido entre 1988 y 1998, 50 pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma (HC) fueron tratados de forma consecutiva mediante resección quirúrgica parcial en una unidad especializada en cirugía hepatobiliar. La serie en estudio estaba constituida por 36 varones y 14 mujeres, con una edad media de 64,6 años (rango, 28-79; DE = 10). En 48 casos (96%) existía una hepatopatía crónica de base, cirrosis en 42 (84%), hepatitis crónica en 6 (12%), y en dos casos el hígado era sano (4%). De estos últimos, un paciente era portador de un HC fibrolamelar y otro de un HC clásico. Para la valoración funcional hepática se utilizó la clasificación de Child-Pugh, correspondiendo 41 casos (82%) a la clase A, 8 casos (16%) a la B y uno (2%) a la C. A partir de la creación de la unidad de cirugía HBP17, se consideraron candidatos para resección quirúrgica los pacientes con tumores inferiores a 5 cm y en estadio Child-Pugh A, descartándose aquellos pacientes con ascitis mal controlada o con bilirrubina superior a 2. La evaluación del tumor se hizo mediante ecografía y TAC hepática, siendo una TAC helicoidal en los últimos años. En casos dudosos se realizó arteriografía con administración de lipiodol para control mediante TAC a las 3-4 semanas.
La resección quirúrgica se llevó a cabo con control mediante ecografía intraoperatoria, realizando la transección hepática con un pinzado pedicular intermitente de 20 min y descansos de 5 min. El tipo de resección realizada dependió del tamaño, localización y distribución de los nódulos, aunque se procuró realizar resecciones anatómicas según la clasificación de Couinaud (segmentectomía o mayor). En cualquier caso, los objetivos de la cirugía fueron obtener márgenes libres de tumor y evitar la transfusión peroperatoria. De este modo, se realizaron 10 resecciones hepáticas mayores (20%), 8 bisegmentectomías (16%), 15 segmentectomías (30%) y 17 resecciones subsegmentarias o atípicas (34%). Los datos quirúrgicos referentes al tipo de resección, tiempo y necesidades transfusionales están reflejados en la tabla 1. Es destacable que el 46% de todos los pacientes no fueron transfundidos, aumentando este porcentaje al 72% en los últimos 25 casos. No se realizó quimioterapia pre ni postoperatoriamente.
Desde el punto de vista histológico se encontraron 28 nódulos inferiores a 5 cm y 22 con un tamaño superior a 5 cm. El tamaño medio de la serie fue de 5,5 cm. Los tumores que asentaban sobre un hígado sano o con hepatitis tuvieron un tamaño medio de 11 cm, comparativamente mayor que los que asentaban sobre hígado cirrótico (4,6 cm). Ningún paciente de nuestra serie pertenecía al estadio pTNM I (nódulo único < 2 cm sin invasión vascular). Al estadio pTNM II pertenecían 26 casos (52%), al estadio III 16 (32%), y al estadio IVA 8 (16%). Otros datos de la histología están reflejados en la tabla 2.
Los pacientes fueron seguidos cada 3-4 meses durante los primeros 2 años, y cada 6 meses posteriormente, mediante AFP y ecografía o TAC cuando se consideraba indicado. Los resultados finales de los pacientes fueron descritos como vivo/muerto, sin/con recidiva.
El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 8.0. La supervivencia fue calculada mediante el método de Kaplan-Meier y la comparación estadística entre las curvas de supervivencia se realizó mediante el test de rangos logarítmicos. La supervivencia libre de enfermedad se calculó considerando como acontecimiento cualquier paciente fallecido o vivo con recurrencia. Los factores asociados a la recurrencia fueron calculados mediante análisis uni y multivariante (regresión de Cox). Las diferencias se consideraron significativas para valores inferiores a 0,05.
Resultados
La mortalidad global de la serie fue de 6 casos (12%), dos por hemorragia perioperatoria y cuatro por insuficiencia hepática postoperatoria. Según el estadio funcional Child-Pugh, la mortalidad fue del 100% para el único paciente en estadio C, del 37,5% para los que se encontraban en el estadio B (3/8), y 4,8% para los pacientes en estadio A (2/41). La complicación más frecuente en el 46% fue la ascitis, controlable con diuréticos. La estancia media postoperatoria fue de 15 días.
Con un seguimiento medio de 24 meses (rango 3-84 meses), en la actualidad 19 pacientes han fallecido, seis por insuficiencia hepática progresiva por su cirrosis y 13 por recidiva tumoral (9 hepática, 2 ganglionar, uno adrenal y uno ósea). Otros 7 pacientes están vivos con recidiva. Dichas recurrencias, cuando han sido únicas e inferiores a 5 cm, se han tratado cuando ha sido posible mediante alcoholización percutánea. Por tanto, la tasa de recurrencia ha sido, a 1, 3 y 5 años, del 24, 65 y 88%, respectivamente, con una media de aparición de la misma de 34 meses. La mediana global de supervivencia de la serie ha sido de 42 meses (IC del 95%, 17,4-66,5 meses). La mediana de supervivencia libre de enfermedad ha sido de 21 meses (IC del 95%, 17,3-24,6). La supervivencia global y libre de enfermedad a los 1,3 y 5 años han sido de 80 y 68%, 57 y 30%, y 24 y 8%, respectivamente (figs. 1 y 2). En el grupo de pacientes más favorable, en estadio pTNM II, el porcentaje de supervivencia global y libre de enfermedad a 1,3 y 5 años fue del 89 y 76%, 83 y 69%, y 53 y 19%, respectivamente (fig. 3).
Entre los factores quirúrgicos (tipo de resección y necesidad de transfusión) y tumorales (cirrosis, número, tamaño y localización de los nódulos, invasión vascular y estadio pTNM) estudiados en relación con la supervivencia global y libre de enfermedad, únicamente la presencia de invasión vascular macro o microscópica (p < 0,008) y el estadio TNM (p < 0,01) fueron estadísticamente significativos (tabla 3). Cuando se analizó el impacto de dichos factores en la supervivencia libre de enfermedad mediante un modelo de regresión multivariante, de nuevo sólo la invasión vascular (p < 0,01; RR = 3,3) y el estadio TNM (p < 0,01; RR > 4) tuvieron significación estadística (tabla 4). Como puede apreciarse en la tabla 3, la mediana de supervivencia libre de enfermedad en los casos más favorables de tumores sin invasión vascular, o en estadios pTNM II, fue de 50 meses, significativamente superior a los estadios III o IVA, en los que fue de 19 y 10 meses, respectivamente.
Discusión
Los avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas, así como unos criterios más estrictos en la selección de candidatos a resección quirúrgica (estadios A de Child-Pugh, tumores pequeños, etc.) han conllevado una progresiva disminución de la mortalidad postoperatoria en pacientes con hepatocarcinomas sobre cirrosis. Cifras por debajo del 10%, frecuentes en series orientales, eran difícilmente alcanzables en series europeas o americanas, donde el hepatocarcinoma es un problema menos frecuente1,6,7. En nuestra serie, la mortalidad global ha sido del 12%, y del 4,8% si sólo consideramos los estadios A de Child-Pugh, similar a la publicada en dos series españolas recientes18,19. Cuatro fallecimientos fueron debidos a insuficiencia hepática postoperatoria, lo que indica, posiblemente, una mala selección de los pacientes con una reserva hepática funcional limitada (uno en estadio C y 3 en estadio B). Por tanto, hoy día no se cuestiona que la resección quirúrgica del HC sobre cirrosis sólo está indicada con intencionalidad curativa en los cirróticos Child-Pugh A y en algunos B con tumores periféricos y pequeños19,20. Como factores de riesgo quirúrgico también se han descrito recientemente, además de la puntuación de Child-Pugh, el grado de hipertensión portal1 o el grado de actividad inflamatoria hepática medida mediante las concentraciones de las aminotransferasas21.
El tipo de resección más adecuada para el HC que asienta sobre hígado cirrótico es la segmentectomía, ya que teóricamente es la más oncológica y la que preserva una mayor cantidad de parénquima funcionante. En algunas series, dichas resecciones han ofrecido una mayor supervivencia y una menor tasa de recurrencia22,23. Nosotros consideramos también en principio la segmentectomía como la técnica de elección, si bien no siempre es fácil delimitar los segmentos en una hígado dismórfico como el cirrótico. Por otro lado, la segmentectomía con tinción de segmentos guiada por ultrasonidos19 es una técnica no siempre fácil de realizar, requiere un gran adiestramiento y consume tiempo. En nuestra experiencia, la segmentectomía o resección anatómica mayor, comparativamente con las resecciones subsegmentarias o atípicas, ofrecieron una mayor supervivencia global (42 frente a 30 meses) y libre de enfermedad (21 frente a 20 meses), pero sin diferencias significativas (tabla 3).
Otro objetivo de nuestra estrategia quirúrgica consistió en evitar la transfusión sanguínea, asociada en algunos estudios a morbimortalidad postoperatoria y a recurrencia a largo plazo24. Es interesante señalar que el 46% de todos los pacientes no fueron transfundidos, ascendiendo este porcentaje al 72% en los últimos 25 casos. No obstante, este hecho no tuvo relación significativa con la mortalidad perioperatoria ni con la recurrencia a largo plazo en nuestra experiencia (tablas 3 y 4).
Las principales causas de mortalidad tardía fueron la insuficiencia hepática progresiva debida a la cirrosis y la recurrencia tumoral, sobre todo intrahepática, (6 y 13 casos, respectivamente, en nuestra serie). La supervivencia global de la serie a 1, 3 y 5 años fue del 80, 57 y 24%, respectivamente, con una mediana de supervivencia de 42 meses, cifras similares a las referidas en otras series18-24. Sin embargo, cuando consideramos la supervivencia libre de enfermedad a 1, 3 y 5 años fue del 68, 30 y 8%, siendo la mediana de supervivencia de tan sólo 21 meses, datos superponibles a series recientes25-28. Por tanto, la tasa de recurrencia actual del HC sobre cirrosis se sitúa en torno al 70%, llegando al 100% en el estudio de Belghiti9. En nuestra serie, la tasa de recurrencia acumulada a 5 años ha sido del 88%. Incluso en los casos más favorables, en estadio pTNM II, aunque la supervivencia global a los 5 años ha sido superior al 50%, la supervivencia libre de enfermedad ha descendido al 20%. En los últimos años, un gran número de series, sobre todo japonesas, han estudiado los factores pronósticos de recurrencia con objeto de seleccionar los casos más favorable para tratamiento curativo. Los datos obtenidos de unas series a otras inducen a confusión y son contradictorios8,10,11, 22-28. No obstante, parece que los factores más frecuentemente asociados a recurrencia han sido el tamaño, la invasión vascular y el estadio tumoral TNM. En nuestro estudio, sólo la invasión vascular macro o microscópica y el estadio pTNM han sido significativamente predictores de la recurrencia tumoral. Posiblemente otras series con un mayor número de casos sean más sensibles a la hora de obtener significación estadística respecto a otros factores analizados.
En el estudio de Adachi10 sobre 102 pacientes con hepatocarcinomas inferiores a 3 cm, sin invasión vascular ni metástasis intrahepáticas, la tasa de recidiva a 1, 3 y 5 años fue del 12, 57 y 68%, respectivamente. En el estudio de Nagashima11, se analizaron 50 casos de HC inferiores a 2 cm, obteniendo una tasa libre de enfermedad a 1, 3 y 5 años del 80, 53 y 30%. Es decir, en el mejor de los casos, en los estadios pTNM I y II, la recurrencia a largo plazo está entre el 60 y 70%. Por ello, recientemente se cree que el trasplante hepático, que trata tanto la complicación de la cirrosis (el HC) como la propia cirrosis, es una alternativa mejor que la resección parcial como tratamiento curativo de HC pequeños. Algunas series recientes así lo demuestran, ya que ofrecen una supervivencia libre de enfermedad superior a la resección parcial12-15. En el estudio de Figueras14, que compara la supervivencia de cirróticos trasplantados con y sin hepatocarcinoma, la tasa a 1, 3 y 5 años es del 82 frente a 79%, 75 frente a 71%, y 63 frente a 68%, respectivamente, sin diferencias significativas entre ambos grupos. En otro estudio reciente, Llovet et al15 estudian una serie de 58 HC trasplantados, detectando sólo a 2 pacientes con recidiva tras un seguimiento medio de 31 meses, siendo la supervivencia a 1, 3 y 5 años del 84, 74 y 74%. Por consiguiente, en los próximos años el reto será definir cuáles serán los mejores candidatos a resección o trasplante, el papel de terapias neo o coadyuvantes29, así como las mejores estrategias para tratar las recurrencias aisladas.
En resumen, la resección quirúrgica es una alternativa segura para el HC, con una mortalidad perioperatoria alrededor del 5%, ofreciendo una mediana de supervivencia global superior a 3 años. Sin embargo, dado el alto porcentaje de recurrencia, el 88% a los 5 años en nuestra experiencia, la resección como tratamiento aislado no puede considerarse actualmente el tratamiento definitivo curativo, por lo que es necesario seleccionar una mejor estrategia terapéutica (quimioembolización preoperatoria, tratamiento secuencial, resección seguido de trasplante, etc.), según las características topográficas y el estadio tumoral. Posiblemente, el trasplante hepático, a pesar de sus limitaciones, sea en el futuro un tratamiento superior a la resección parcial, sobre todo para tumores pequeños.
Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. E. de Ramón su asistencia y colaboración en el análisis estadístico de este estudio.
