Objetivos
Objetivo principal
Estudiar la prevalencia de aterosclerosis clínica y subclínica, en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas.
Objetivo secundario
Estudiar en el mismo grupo la prevalencia de los factores de riesgo clásicos (Framingham).
Pacientes y método
Población estudiada
Se realizó un estudio descriptivo de una serie de casos identificados como enfermedades autoinmunes sistémicas.
Los casos fueron seleccionados entre los pacientes internados en el servicio de medicina interna y los asistidos en la consulta ambulatoria de la policlínica de enfermedades autoinmunes del Hospital Maciel, entre los años 1995 y 2004.
Se estudió una serie de 65 casos de enfermedades autoinmunes sistémicas. Se definió como caso todo paciente que presentara alguna de las siguientes afecciones, según las especificaciones de la Clasificación Internacional de Enfer medades (CIE-10)1: lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásicas y enteropáticas, síndrome de Sjögren, conectivitis mixta, dermatopoliomiositis, escle rosis sistémica y poliarteritis nudosa y vasculitis necrosan tes.
Como variables se determinaron el sexo, la edad, la procedencia, la afección autoinmune, el tiempo de evolución desde el diagnóstico y los tratamientos realizados.
Para evaluar la actividad de la enfermedad autoinmune se determinaron 2 estadios evolutivos: remisión completa o enfermedad activa. En la enfermedad activa se incluyó: remisión parcial, estabilidad sin progresión y progresión de la enfermedad; este parámetro procuró evaluar el grado de actividad inflamatoria de las afecciones crónicas.
Se consignaron los siguientes factores de riesgo vascular: tabaquismo, hipertensión arterial (definida por el Joint National Committee 7), antecedente familiar de enfermedad arteriosclerótica (infarto agudo de miocardio, angina estable e inestable, accidente cerebrovascular, arteriopatía obstructiva periférica) en familiares de primer grado (madre, padre, hijo, hermano) menores de 55 años en el varón y de 65 años en la mujer; dislipemia definida por colesterol total > 200 mg/dl, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad LDL > 160 mg/dl, triglicéridos > 150 mg/dl y colesterol unido a lipoprotínas de alta densidad HDL < 40 mg/dl; antecedente de metabolismo glucídico alterado, definido como glucemia en ayunas mayor a 100 mg/dl; obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30) o sobrepeso (IMC 25-30). Asimismo se analiza la presencia de enfermedad cardiovascular establecida y su presentación precoz, síndrome metabólico (ATP-III) y cálculo de la ecuación de Framingham.
Paraclínica
Complementando el estudio de los factores de riesgo y el grado de actividad inflamatoria, a todos los pacientes estudiados se les realizó estudio analítico que comprendía: glucemia en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos y proteína C reactiva ultrasensible (PCRus [Hs-CRP: particle-enhanced immunonephelometric assay, en un nefelómetro Behring 100]). Sus valores definen 3 categorías de riesgo vascular: bajo: < 1 mg/l; moderado: entre 1 y 3 mg/l; alto: > 3 mg/l2-5.
Ultrasonografía
Se seleccionaron 32 casos de forma aleatoria para la realización de ecografía de vasos arteriales del cuello y estudio de la función endotelial por técnica de vasodilatación, mediada por flujo de la arteria humeral.
Los pacientes consintieron en someterse a estudio vascular no invasivo. El equipo fue un ecógrafo Doppler color de alta resolución marca ATL y modelo Apogee 800 Plus, con transductor vascular de 7 MHz.
Estudio de la función endotelial periférica. Vasodilatación mediada por flujo de la arteria humeral (VDMF) según técnica aceptada6 y que se describe en detalle en otra publicación7.
La oportunidad de la medición fue: ayuno de 4 h, en reposo, ambiente tranquilo, temperatura entre 20 y 25 °C. Se realizó ecografía de la arteria humeral (de preferencia izquierda), con transductor vascular linear de 7 MHz, en enfoque longitudinal, inmediatamente por encima del pliegue del codo, sin comprimirla, marcando el sitio de aplicación del transductor sobre la piel.
Se midieron en situación basal el flujo de la arteria con Doppler pulsado, con corrección de ángulo de 60 grados y el diámetro de la arteria humeral en situación basal, con cursor manual, mediante el promedio de 5 medidas.
Se realizó compresión de la arteria humeral, por encima del sitio de medición, con manguito de presión arterial, superando por 50 mmHg la presión arterial sistólica, durante 5 min.
En los primeros 15 s de la liberación de la oclusión arterial se midió la velocidad media de la arteria humeral posdescompresión.
Entre el minuto y los 5 min de la descompresión, cada 30 s se midió el diámetro de la arteria humeral posdescompresión. Se promediaron 5 medidas. El diámetro posdescompresión corresponde al máximo diámetro en ese lapso.
Se determinó la vasodilatación mediada por flujo en porcentaje (VDMF %), que es igual al cociente entre la diferencia del diámetro posdescompresión menos el diámetro basal, dividido por el diámetro basal.
Se diagnosticó disfunción endotelial cuando la VDMF fue menor o igual a 10%.
Espesor de la íntima media (EIM) y placas de ateroma de carótida. Se realizó ecografía arterial Doppler color de vasos del cuello, de alta resolución, con transductor vascular linear de 7 MHz, determinando la presencia de placas de ateroma de las arterias carótidas primitivas, internas y externas definidas como un engrosamiento localizado de más de 1,3 mm del EIM y/o de más de 50% con respecto al EIM circundante, el grado de obstrucción, la repercusión hemodinámica, la constitución de las placas y el flujo de las arterias vertebrales.
Se realizó medición del EIM, en enfoque longitudinal de las arterias carótida primitiva derecha e izquierda, en el sector situado 20 mm antes (más proximal) del inicio del bulbo carotídeo, ajustando la ganancia de forma que hubiera pocos ecos en su interior, enfocando con zoom en el sector medio de la pantalla, determinando la distancia entre las interfases luz-íntima y media-adventicia de la pared distal, con cursor manual, promediando 5 valores, con impresión de fotos. Se diagnosticó espesor de la íntima media aumentado cuando fue $ 0,60 mm en < 20 años, $ 0,70 mm en < 50 años o $ 0,80 mm en > 50 años.
Análisis estadístico
La recolección de los datos por revisión de historias clínicas y entrevista a pacientes estuvo a cargo de residentes y docentes de las clínicas médicas, debidamente capacitados.
Los datos se analizaron utilizando los paquetes estadísticos de Epi-info y SPSS. El análisis de asociación entre variables se realizó mediante la prueba de x2 y test de Fisher6.
En cuanto a los aspectos éticos, los pacientes incorporados al estudio fueron debidamente informados sobre las características del mismo y sus objetivos. Se les brindó la oportunidad de manifestar su voluntad de participar mediante la firma de un documento de consentimiento informado.
Los pacientes que presentaron alguna alteración en los estudios realizados recibieron una adecuada información y orientación sobre los resultados. Fueron derivados a los servicios del Hospital Maciel u otras instituciones, donde se les brindó el tratamiento oportuno para cada caso.
Resultados
Los 65 pacientes estudiados con enfermedades autoinmunes sistémicas predominantemente procedían de Montevideo (63%) y eran de sexo femenino (89%); el 51% de las mujeres estudiadas se encuadraban en la etapa premenopáusica. En cuanto a la edad, se observó una clara distribución bimodal, con mayor frecuencia en los grupos etarios de 30 a 39 años y de 50 a 59 años; la media de edad fue 47 años, con una desviación estándar (DE) de ± 13,8 años.
La mayoría de los casos (43%) correspondió a pacientes con LES, seguido en frecuencia por artritis reumatoide, definidas ambas patologías por los criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología; el grupo de otras enfermedades autoinmunes alcanzó el 14,4% de la serie, incluyendo el 6% de vasculitis sistémicas (4 casos).
La duración media ± DE de la enfermedad fue de 6,9 ± 6,3 años. En el 12,3% de los pacientes la enfermedad tenía menos de un año de evolución; en la mayoría de los casos (70,8%) la duración de la enfermedad fue de entre 1 y 10 años, mientras que en el 15,4% de los casos se situó entre 11 y 20 años.
Los pacientes recibieron en su mayoría tratamiento con hidroxicloroquina (70,8%) y corticoides (69,2%), solos o combinados; el 44% recibió otros inmunosupresores.
Mediante la historia clínica, los antecedentes personales de episodios cardiovasculares y las alteraciones en el examen físico (soplo carotídeo, soplo lumbar, alteraciones en el fondo de ojo), la presencia de aterosclerosis se confirmó en el 53,8% de los pacientes con enfermedades autoinmunes, de los cuales el 18% relató antecedentes de episodios cardiovasculares.
Entre los 32 pacientes que fueron estudiados con Doppler, el 75% presentó aterosclerosis clínica o subclínica. En el 43,8% se detectaron placas en la prueba de ultrasonidos carotídea (fig. 1). En dos tercios de los casos eran placas unilaterales; en cuanto al número, la cantidad más frecuente de placas fue de 2. La prevalencia de las placas mostró un incremento con la edad. El 53% de los pacien tes presentaba disfunción endotelial. Curiosamente aparecieron 6 pacientes sin disfunción endotelial, que sin embargo presentaban placas en el ultrasonido carotídeo; los factores causales de esta situación y su posible vinculación con el tratamiento abren nuevos interrogantes para investigar.
Figura 1. Pacientes estudiados según la presencia de placas.
El espesor de la íntima media mostró valores patológicos en el 47% de los casos.
Al analizar la relación entre actividad de la enfermedad con presencia de placas en la prueba de ultrasonidos arterial, se observó que el 44,4% de los pacientes con enfermedad activa presentaba placas, sin diferencia estadísticamente significativa de los pacientes con enfermedad inactiva (42%) (fig. 2).
Figura 2. Pacientes estudiados según la actividad de la enfermedad y la presencia de placas. NS: no significativo.
Varias series internacionales han demostrado que la actividad de la enfermedad es un factor predictivo independiente de aterosclerosis, fundamentalmente en cohortes de mujeres con LES7. En el presente estudio se detectó el 58,5% de los pacientes con enfermedad activa, según los estadios evolutivos definidos.
El 54% de la serie presentó PCR ultrasensible alterada (> 3 mg/l).
Se midió la prevalencia de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular según los criterios señalados previamente sección Pacientes y método y se constataron antecedentes familiares de aterosclerosis en el 35,4% de los pacientes; hipertensión arterial en el 43%, con una prevalencia mayor que la población general en Uruguay, que es del 34%; la glucemia alterada (que incluyó pacientes con glucemia alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus) se observó en el 10,8%; la dislipemia ascendió al 61,5%, con hipertrigliceridemia en el 66,2% y disminución de HDL en el 60%; el sobrepeso (IMC 25-30) se detectó en el 26,8% de los pacientes, y la obesidad (IMC > 30) en el 27,7%; la prevalencia de sobrepeso resultó similar a la población general, con una prevalencia mayor de obesidad a la comunicada por Pisabarro et al (ENSO 2000)8,9. La obesidad central (circunferencia abdominal mayor a 88 cm en la mujer y 102 cm en el varón) se encontró en el 47,7% (tabla 1). El 32,3% de los pacientes presentaron síndrome metabólico.
El análisis bivariante no mostró una asociación entre la exposición a los factores de riesgo cardiovascular y la presencia de aterosclerosis en estos pacientes, a excepción de la hipertensión arterial (Odds ratio [OR] = 4,2; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,3-13,5). Esto sugiere fuertemente que el determinante principal de la aterosclerosis en esta población es la presencia de enfermedades autoinmunes.
El 90,8% de los pacientes estudiados presentó una ecuación de Framingham con un riesgo menor al 10% de episodios coronarios a 10 años. Sólo el 7,7% presentaba riesgo intermedio, y únicamente el 1,5% riesgo alto de episodios futuros.
Discusión
La prevalencia de aterosclerosis en las enfermedades autoinmunes sistémicas es muy elevada, si bien no existen en Uruguay datos de prevalencia de enfermedad aterosclerótica en la población general en el mismo grupo etario y sexo.
Como ya se mencionó en nuestro estudio, el 18% de los pacientes había presentado episodios cardiovasculares previos, y el 7,7% de los pacientes tuvieron antecedentes de episodios coronarios, coincidiendo con las distintas series internacionales: Manzi (6,6%), Urowitz (10%) y Petri (8,6%)7,10.
Se ha demostrado que la presencia de aterosclerosis subclínica es también más frecuente, como se evidencia en los distintos estudios no invasivos. Nosotros encontramos el 43,8% de placas en la prueba de ultrasonidos carotídea, cifras similares a otros autores, que estudiaron mujeres con LES con la misma técnica; en su estudio de Pittsburg, Manzi comunicó el 40% de placas, y Roman, el 42%. Estos resultados coinciden con los comunicados por estudios basados en autopsias en mujeres con LES, que notifican el 45% de placas7,11,12.
El hecho de que no se observaran diferencias significativas respecto a la presencia de placas entre los pacientes con y sin actividad de la enfermedad no contribuye a confirmar los planteamientos iniciales, pero puede obedecer a un número de casos demasiado pequeño para detectar la diferencia.
Al vincular los pacientes con aterosclerosis clínica y presencia de placas resultó que tenían placas el 50% de los pacientes con aterosclerosis clínica, y el 37,5% de los pacientes que no la presentaban, sin diferencia significativa entre ambos grupos (fig. 3). El resultado sugiere fuertemente la necesidad de realizar Doppler arterial a la población de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas.
Figura 3. Pacientes estudiados según la presencia de placas y de ateromatosis clínica. NS: no significativo.
Cuando se relacionó la ecuación de Framingham con presencia de aterosclerosis clínica, se observó que en el grupo que presentaba la misma, el 88,6% de los casos correspondía a un resultado menor al 10% de riesgo de episodios coronarios futuros, sin que difiriera significativamente del grupo que no tenía aterosclerosis clínica. Se evidencia que en esta población de pacientes la ecuación de Framingham no es útil para categorizar el riesgo de episodios coronarios.
Ocho de cada 10 pacientes que tenían placas por Doppler arterial también fueron tipificados como de riesgo bajo; es decir, los pacientes con ecuación de Framingham de bajo riesgo (< 10%) pueden presentar aterosclerosis tanto clínica como subclínica.
El 64% de los pacientes que presentaban placas tenía también la PCRus alterada (fig. 4), mientras que sólo el 27% de los pacientes sin placas mostró aumento de la misma, revelando una diferencia estadísticamente significativa. Por tanto, la PCRus se evidenció como un marcador útil de presencia de placas, coincidiendo con la literatura interna cional2,7,13-16.
Figura 4. Pacientes estudiados según la alteración de la proteína C reactiva (PCR) y la presencia de placas. NS: no significativo.
Se observó una relación directa, aunque sin significación estadística, entre la disfunción endotelial y el aumento de la PCRus (tabla 2). Entre los pacientes con valores más elevados de PCRus se constató en mayor proporción (0,64) la presencia de disfunción endotelial. En la revisión de la literatura no hallamos ninguna evidencia previa de la asociación entre la proteína C reactiva y la disfunción endotelial, determinada por la vasodilatación mediada por flujo, en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (LES, artritis reumatoide u otras). Debemos ser cautelosos con las conclusiones a este respecto, ya que hemos trabajado con un número reducido de pacientes.
Conclusiones
El presente estudio nos ha permitido llegar a las siguientes conclusiones, que consideramos relevantes para el abordaje y seguimiento de los pacientes con enfermedades autoinmunes:
1. La prevalencia de aterosclerosis en las enfermedades autoinmunes sistémicas es muy alta, coincidiendo con las series internacionales.
2. En su mayoría son mujeres en la edad me dia de la vida, predominantemente premenopáusicas.
3. El número de episodios cardiovasculares fue mayor que en el resto de las series internacionales y 18 veces mayor que en la población general.
4. La PCR ultrasensible elevada se puede considerar un factor predictivo de la presencia de placas.
5. El eco Doppler arterial es un estudio justificado en este grupo de pacientes, ya que permite detectar aterosclerosis subclínica en pacientes sin episodios cardiovasculares previos.
6. La alta prevalencia de aterosclerosis en afecciones autoinmunes sistémicas invita a considerar a estos pacientes como poblaciones de riesgo similares a la de los diabéticos o los hipertensos.