A partir de la bibliografía disponible actualmente, en este capítulo se evalúa la evidencia científica sobre el papel que tienen los triglicéridos en el riesgo cardiovascular.
En concreto, se analiza la prevalencia de la hipertrigliceridemia a partir de datos extraídos de estudios nacionales e internacionales; la evidencia científica de la relación entre la hipertrigliceridemia y la enfermedad cardiovascular a partir de los estudios analíticos de cohortes, y finalmente, la evidencia disponible sobre ensayos clínicos, metaanálisis y revisiones sistemáticas, que directa o indirectamente han evaluado una intervención para reducir los valores de triglicéridos y su relación con los accidentes cardiovasculares.
Based on the most recent scientific evidence, in this chapter we describe the relation of levels of triglycerides and risk of cardiovascular diseases.
Particularly, we describe the prevalence of hypertriglyceridemia based on studies published at national and international reports; the relation between hypertriglyceridemia and cardiovascular diseases according to results of cohort studies; and finally, we describe the most recent evidence from clinical trials, meta-analysis and systematic reviews that have shown data on the efficacy of lowering triglyceride levels and reducing cardiovascular diseases.
La evolución de los valores medios de triglicéridos en pacientes adultos de 5-59 años en España ha aumentado desde el año 1991 al año 2004, pasando de una media de 105 a 117mg/dl, según datos procedentes de los estudios DRECE I (1991), DRECE II (1996) y DRECE III (2004)1.
En el estudio HISPALIPID2 (2002), estudio transversal, multicéntrico, realizado en 33.913 pacientes atendidos en consultas de Atención Primaria, los valores medios de triglicéridos se situaron próximos a los 150mg/dl.
El estudio ENRICA3, realizado en individuos adultos en población española entre los años 2008 y 2010. describe unos valores medios de triglicéridos de 107,6mg/dl, mientras que el estudio Di@bet.es4, realizado por la misma época, da un valor medio algo superior.
El estudio SIMETAP-HTG5, el más actual publicado hasta la fecha, en el que se selecciona aleatoriamente población mayor de 18 años visitada en Atención Primaria, muestra un valor medio de triglicéridos de 120,5mg/dl4.
En la figura 1 se representa gráficamente la evolución en los valores medios de triglicéridos en España (junto a colesterol total, cLDL y cHDL) referidos por los diferentes estudios disponibles.
En el estudio DRECE II1 se registró que el 42,9% de los sujetos con riesgo cardiovascular (según criterios de la Sociedad Española de Arterioesclerosis [SEA]) al inicio del estudio presentaban cifras de triglicéridos superiores a 150mg/dl al finalizar el estudio frente al 16,4% de los sujetos sin riesgo cardiovascular.
El estudio ENRICA3 reportó valores altos de triglicéridos en el 23,2% de los hombres y el 11,7% de las mujeres, en global en el 17,4% del conjunto de la muestra.
En el estudio Di@bet.es4, con resultados extraídos de una encuesta nacional transversal de 4.776 adultos con perfil lipídico, el 21,5% mostraba cifras elevadas de triglicéridos.
Según los datos del estudio SIMETAP5 la prevalencia de hipertrigliceridemia, definida por valores de triglicéridos >150mg/dl, fue del 22,7%.
En otro estudio descriptivo transversal realizado en 7.644 trabajadores de empresas españolas, entre los años 2010 y 20116, se mostró que los hombres presentaban valores medios de triglicéridos superiores al de las mujeres y que, en ambos sexos, estos valores aumentaban según aumentaba el consumo de alcohol (fig. 2).
Según los resultados de la encuesta nacional de salud norteamericana, US National Health and Nutrition Examination Survey7, realizada entre los años 2009-2012, el 25,1% de los encuestados presentaban valores altos de triglicéridos, con un porcentaje superior en hombres (28,7%) que en mujeres (21,5%) (fig. 3), y estos porcentajes aumentaban con la edad.
Otro estudio también utilizando los datos de la US National Health and Nutrition Examination Survey, realizada entre los años 2007-20148, muestra que la prevalencia de hipertrigliceridemia (> 150mg/dl) en una muestra representativa de 9.593 individuos mayores de 20 años fue globalmente del 25,9%, y aumentado entre los sujetos tratados con estatinas (fig. 4).
El German Metabolic and Cardiovascular Risk Project9 (GEMCAS) es un estudio transversal de prevalencia que incluyó a 35.689 sujetos mayores de 18 años para determinar la prevalencia del síndrome metabólico en Alemania. El 24% de los hombres y el 12,9% de las mujeres participantes tenían unos valores de triglicéridos >150mg/dl.
Hipertrigliceridemia severaEn la encuesta nacional de salud realizada en Estados Unidos (NHANES) entre los años 2001 y 2006 se registró una prevalencia de hipertrigliceridemia severa (500-2.000mg/dl) del 1,7%, el 75,3% eran hombres y el 58,5% entre 40 y 59 años10. Únicamente el 14% de los sujetos con hipertrigliceridemia severa estaban tratados con estatinas y el 4% con fibratos.
En Noruega, la prevalencia de hipertrigliceridemia severa (triglicéridos >10 mmol/l, 885mg/dl aprox.) se sitúa en el 0,13%, basándose en los resultados ponderados de 3 estudios (CONOR, 3 Counties Study, 40 years Survey), con información sobre 681.990 sujetos11 .El estudio CONOR12 mostró una prevalencia significativamente superior en hombres y en los grupos de edad de 40 a 49 años en hombres y de 60 a 69 años en mujeres.
En un estudio observacional que incluía a aquellos sujetos registrados en el Registro de hipertrigliceridemia severa de la SEA con al menos una determinación de triglicéridos >1.000mg/dl (298 casos)13 se registró que en el 27% de los casos se trataba de una hipertrigliceridemia severa esporádica, en el 29% familiar y en el 34% de hiperlipidemia familiar combinada. Comparando con un grupo control (triglicéridos entre 200-246mg/dl inscritos en el mismo registro), se determinó que los sujetos que presentaban hipertrigliceridemia severa eran en mayor proporción hombres, más jóvenes, con mayor perímetro de cintura abdominal y mayor consumo de alcohol y de tabaco.
Asociación de la hipertrigliceridemia con la enfermedad coronariaLos estudios analíticos, sobre todo los estudios de cohortes, permiten observar si existe una asociación entre un factor de riesgo y una determinada enfermedad, en este caso entre los niveles de triglicéridos y la enfermedad cardiovascular. A continuación, se presentan algunos de los estudios más recientes donde se observó una asociación independiente en el análisis multivariante.
Estudio de CopenhagueEn el estudio Copenhagen City Heart Study participaron 7.581 mujeres y 6.391 hombres. El estudio comenzó entre los años 1976 a 1978 y los participantes se siguieron hasta el año 2007. Entre los resultados del estudio se identificó que valores altos de triglicéridos no en ayunas se asociaban con un aumento del riesgo infarto de miocardio, con unas razones de riesgo que variaban —según aumentaban los niveles de triglicéridos estratificados por categorías (desde<1 mmol/l hasta> 5 mmol/l)— entre 1,5 (IC del 95%, 1,2-1,8) y 4,2 (IC del 95%, 2,5-7,2) en mujeres, y 1,2 (IC del 95%, 1,0-1,5) y 5,3 (IC del 95%, 3,6-8,0) en hombres, siendo mejor predictor en mujeres, y que además estaban relacionados con la mortalidad total14.
También se ha asociado el aumento de los triglicéridos no en ayunas con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico15, variando el riesgo absoluto a los 10 años en hombres y mujeres menores de 55 años entre 2,6% en hombres con valores de triglicéridos inferiores a 89mg/dl a 16,7% cuando los valores de triglicéridos eran superiores a 443mg/dl, y en mujeres entre el 1,9 y el 12,2%.
Women's Health StudyEn un ensayo clínico para valorar el efecto de la aspirina y la vitamina E en prevención primaria de enfermedad cardiovascular y cáncer en mujeres mayores de 44 años se observó, tras una media de seguimiento de la cohorte de 11,4 años, una asociación significativa entre los valores de triglicéridos en ayunas (cohorte A n=20.118) y no en ayunas (cohorte B n=6.391) con la aparición de eventos cardiovasculares, y mientras que el efecto de los valores altos de triglicéridos en ayunas sobre la incidencia de eventos cardiovasculares se diluía al ajustar por otros valores del perfil lipídico, el efecto de los triglicéridos no en ayunas se mantenía como predictor independiente16. Se observó una tendencia a incrementarse los cocientes de riesgo (HR) de forma estadísticamente significativa (p=0,006) en los terciles en los que se clasificaron los valores de los triglicéridos (HR 1,44, IC del 95%, 0,9-2,29 y HR 1,98, IC del 95%,1,21-3,25 para las comparaciones de los terciles segundo y tercero respecto al de referencia).
Atherosclerosis Risk in Communities y Framingham Offspring studiesRecientemente, también se ha demostrado la asociación entre valores altos de triglicéridos y aumento del riesgo cardiovascular en un análisis realizado combinando los pacientes del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) y de la cohorte de descendientes del estudio de Framingham17, contribuyendo en total con 15.792 participantes entre 40 y 65 años y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, mostrando un HR de 1,06 (IC del 95%, 1,02-1,09) utilizando los valores basales de triglicéridos.
ESCARVAL-RISK StudyEl estudio ESCARVAL-RISK (EStudio CARdiometabólico VALenciano)18, en el que participaron 51.462 sujetos mayores de 30 años y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, pero clasificados de riesgo alto (presencia de hipertensión, diabetes o dislipidemia), los valores de cHDL y las razones colesterol total/cHDL y triglicéridos/cHDL se asociaron con la mortalidad por cualquier causa y el riesgo de hospitalización por cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular. El riesgo poblacional atribuible a la razón valores altos de triglicéridos/cHDL para las hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular fue de 9,91 (IC del 95%, 5,85-13,91).
TG-REAL Retrospective Cohort AnalysisEn un estudio de cohortes observacional, retrospectivo, realizado en Italia19 para evaluar si la presencia de valores altos de triglicéridos influía en la mortalidad total y en la aparición de eventos cardiovasculares en población general de bajo riesgo se observó una asociación de moderada a alta. El 90,9% de los participantes mostraban valores normales de triglicéridos, el 9,9% valores elevados (150-500mg/dl) y el 0,1% valores muy altos (> 500mg/dl). En el análisis multivariante realizado se registró que los sujetos con valores alto o muy altos de triglicéridos presentaban un aumento significativo del riesgo de mortalidad total (HR 1,49, IC del 95%, 1,36-1,63 y HR 3,08, IC del 95%, 1,46-6,50, respectivamente) y de sufrir un evento cardiovascular (HR 1,61. IC del 95%, 1,43-1,82, y HR 2,30, IC del 95%, 1,02-5,18, respectivamente).
Registro BIPCon el objetivo de evaluar la asociación entre los niveles de triglicéridos y la mortalidad por cualquier causa a largo plazo (> 22 años) en una cohorte de pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria20, se incluyó a los sujetos registrados en el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP). Se analizó a 15.446 sujetos y entre los resultados obtenidos se observó que cifras altas de triglicéridos se asocian de manera independientes con la mortalidad por cualquier causa en personas con antecedentes de enfermedad coronaria, especialmente en sujetos con hipertrigliceridemia, en los que el riesgo de mortalidad aumentaba un 68%, comparado con los que tenían valores normales de triglicéridos.
Ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisisEnsayos clínicos sobre el uso de fibratosFIELDEl estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)21, en el que participaron cerca de 10.000 sujetos seguidos durante una media de 5 años, evaluaba el efecto del tratamiento con fenofibrato a largo plazo sobre la aparición de eventos cardiovasculares y si este riesgo era superior en pacientes con alguna característica de síndrome metabólico. Se observó que el efecto del fenofibrato era mayor cuando existía una marcada dislipidemia (RR del 27%, IC del 95%, 9-42%), tanto en hombres como en mujeres, en prevención primaria y en prevención secundaria.
Estudio ACCORD-LipidEn el ensayo clínico Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), realizado en Estados Unidos y Canadá en sujetos diabéticos con alto riesgo cardiovascular, los sujetos que presentaban ciertos criterios predefinidos respecto a su perfil lipídico, participaron también en el estudio ACCORD-Lipid. El estudio ACCORD-Lipid22, realizado en 4.644 participantes del estudio ACCORD, tenía la hipótesis de que la adición de fibratos al tratamiento con estatinas reducía el riesgo cardiovascular en comparación con el tratamiento con estatinas en monoterapia en pacientes diabéticos. En los primeros 5 años de seguimiento los triglicéridos se redujeron un 8,7% en el grupo tratados con estatinas y un 22% en el grupo que además recibía fenofibratos. En el subgrupo de participantes con dislipidemia el tratamiento con fenofibrato reducía significativamente el riesgo cardiovascular (HR 0,73, IC del 95%, 0-56-0,95).
Estudio BIPEl estudio BIP23 es un ensayo clínico realizado en 3.090 pacientes con infarto de miocardio o angina estable con valores altos de triglicéridos o bajos de cHDL, donde se comparó el bezafibrato con placebo durante 6 años, sin que se observara una reducción significativa de los episodios cardiovasculares. En los pacientes con valores de triglicéridos superiores a 200mg/dl, sí se observó una reducción significativa del 39,5% del infarto de miocardio mortal o no mortal y de la muerte súbita.
Ensayos clínicos sobre el uso de ácidos grasos omega-3REDUCE-ITEl ensayo clínico Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethy-Intervention Trial (REDUCE-IT)24, en el que se aleatorizó a 8.179 sujetos de 45 años o más con enfermedad cardiovascular establecida o mayores de 50 años con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo establecido, con hipertrigliceridemia, en tratamiento con estatinas, a continuar con el tratamiento habitual o a añadir etilo de icosapent, se registró una disminución del riesgo de eventos adversos cardiovasculares en el grupo de intervención respecto al grupo placebo (HR 0,75, IC del 95%, 0,68-0,93), independientemente de los valores de triglicéridos alcanzados, lo que se interpreta más como un efecto metabólico del fármaco que como la reducción de los valores de triglicéridos.
EVOLVE IIEnsayo clínico25 que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis intermedia de ácidos omega-3 (2 g diarios) comparado con 2 g de aceite de oliva diarios para reducir los triglicéridos en 162 pacientes con hipertrigliceridemia severa (entre 500 y 2.000mg/dl). Los resultados de este ensayo demostraron una reducción significativa de los triglicéridos y del colesterol no HDL, siendo el efecto más pronunciado en pacientes con triglicéridos> 885mg/dl.
Ensayos clínicos en cursoEstudio PROMINENTEl estudio PROMINENT26 es un ensayo clínico que evalúa en 10.000 pacientes diabéticos, con niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de cHDL, el efecto de pemafibrato en la reducción de triglicéridos y la morbimortalidad cardiovascular. El estudio finalizará cuando se registren 1.092 eventos (al menos 200 en mujeres), determinados por protocolo.
Metaanálisis y revisiones sistemáticasRevisión Cochrane sobre el uso de ácidos grasos omega-3En una revisión sistemática de la librería Cochrane27 reciente para evaluar el efecto de la ingesta de ácidos grasos omega-3 procedentes de plantas o pescado, en el que se revisaron 86 ensayos clínicos, que abarcaban a 162.796 participantes y con una duración entre 12 y 88 meses, concluyó que la ingesta de ácidos grasos omega-3 reduce ligeramente la morbimortalidad cardiovascular (RR 0,95, IC del 95%, 0,83-1,07) y reduce los niveles de triglicéridos en sangre con una evidencia baja-moderada.
Revisión Cochrane sobre el uso de fibratos en prevención primariaEn un metaanálisis realizado en una revisión Cochrane28 para evaluar los beneficios y los perjuicios del uso de fibratos en prevención primaria sobre la morbimortalidad cardiovascular se identificaron 6 ensayos clínicos elegibles, con un total de 16.135 sujetos, observándose una reducción significativa del 16% (RR 0,84, IC del 95%, 0,74-0,96).
Metarregresión de 49 ensayos clínicosEn un estudio que incluyó 9 ensayos clínicos que evaluaban el uso de fibratos, 3 el uso de niacina, 13 el uso de ácidos grasos omega-3 y 25 el uso de estatinas, con un total de 374.358 sujetos evaluados, se realizó un análisis de metarregresión29, para evaluar la asociación entre la magnitud de los niveles de cLDL, no HDL y triglicéridos, y la reducción de eventos vasculares mayores. El estudio concluyó que en ensayos clínicos aleatorizados la reducción de los niveles de triglicéridos se asocia con un menor riesgo de eventos vasculares mayores, incluso tras ajustar por la reducción del cLDL y a pesar de que el efecto es menor que el alcanzado con la reducción del cLDL.
ConclusionesLa prevalencia de la hipertrigliceridemia es probable que vaya en aumento, debido al envejecimiento de la población y al aumento de la prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus. La prevalencia de hipertrigliceridemia severa (> 500mg/dl) se podría situar entre un 1-2%.
La hipertrigliceridemia se asocia de manera independiente al aumento del riesgo coronario y al ajustarlo por otros factores de riesgo (sobre todo por el cHDL) esta asociación queda atenuada, aunque mantiene la significación estadística.
La disminución de la concentración de triglicéridos, sobre todo en los pacientes con hipertrigliceridemia severa, se asocia a una reducción de la morbimortalidad cardiovascular, aunque, según las revisiones sistemáticas, existen discrepancias entre algunos estudios y la calidad de la evidencia de algunos de ellos no es alta.
FinanciaciónEste artículo ha sido financiado con una ayuda sin restricciones por Akcea Therapeutics. El patrocinador no ha intervenido en la elaboración ni el contenido del mismo, que solo expresa la opinión de los autores.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses
Nota al suplementoEste artículo forma parte del suplemento «Diagnóstico y tratamiento de las alteraciones del metabolismo de los triglicéridos: de la fisiopatología a la práctica clínica», que cuenta con el patrocinio de Akcea Therapeutics.