En la literatura biomédica hay abundante información, en cuanto a modelos experimentales en cultivo celular e in vivo, acerca de la posible interrelación entre la vía de señalización molecular del efecto de las estatinas y la activación de un grupo determinado de receptores nucleares, los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y, específicamente, la isoforma PPARa1. Esta posibilidad ha permitido, al menos en parte, la explicación mecanicista de algunos efectos de las estatinas, los denominados efectos pleiotrópicos, no relacionados directamente con la actividad hipocolesterolemiante de estos fármacos. El artículo publicado por Miana et al2 en el presente número de Clínica e Investigación en Arteriosclerosis hace incidencia en esta posible interrelación en un modelo de hipercolesterolemia dietética en conejo.
Inoue et al3 han mostrado que diversos inhibidores de la HMG-CoA reductasa inducen la expresión de PPARa y g en células endoteliales. Además, la atorvastatina puede activar PPARg en monocitos humanos4. Utilizando ensayos in vitro de interacción ligando-receptor (CARLA), se ha podido demostrar que, aunque las estatinas no son ligandos de PPARa o g, pueden inducir la actividad transcripcional de estos receptores y, además, incrementar sinérgicamente la activación transcripcional de PPARa inducida por bezafibrato5. Estudios en cultivo celular indican que las estatinas pueden reducir el estado de fosforilación de PPARa y, de esta forma, incrementar su activación transcripcional. Esta disminución de la actividad de fosforilación de PPARa se debe a la inactivación de proteínas Rho, que controlan la actividad de las MAP-cinasas6, por las estatinas. Estos mismos autores demuestran que las estatinas pueden inducir la expresión de apolipoproteína (apo) A-I mediante la activación de PPARa, lo que podría explicar el incremento de los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) observado tras el tratamiento con estatinas. De igual forma, diversos autores han indicado un aumento de la expresión de genes controlados por PPAR producido por estatinas7. Todos estos resultados se han generado a partir de experimentos realizados in vitro o ex vivo, lo que puede despertar dudas acerca de su reproducibilidad en modelos experimentales in vivo. Sin embargo, recientemente se han publicado estudios que indican que la atorvastatina incrementa la expresión y actividad de PPARa en diversos modelos experimentales de síndrome metabólico en la rata8,9, y que tanto la pitavastatina10 como la atorvastatina2 incrementan la expresión de PPARg en conejos hipercolesterolémicos.
Como ya se ha indicado, esta interrelación entre las estatinas y el sistema PPAR permite explicar de forma molecular algunos de los efectos pleiotrópicos de las estatinas, en particular los relacionados con la modulación de estados inflamatorios crónicos de baja intensidad1, por lo que no se prestará atención a este tema. Sin embargo, el trabajo de Miana et al2 sugiere que la interrelación entre las estatinas y PPARa también puede estar implicada en la manifestación del propio efecto hipolipemiante de las estatinas.
Hay numerosos estudios similares al que se comenta en este editorial, incluidos algunos de nuestro grupo de investigación11, que indican que las estatinas son efectivas como hipolipemiantes en el modelo dietético de hiperlipemia mixta en el conejo. Sin embargo, desde el punto de vista del mecanismo de acción de las estatinas, éste es un modelo nefasto. El conejo es una especie con una gran capacidad de absorción intestinal de colesterol, de forma que, sometido a una dieta rica en este lípido, consigue presentar concentraciones de colesterol en plasma de entre 1.000 y 2.000 mg/dl, impensables en otros modelos experimentales y, incluso, en la gran mayoría de los casos en la práctica clínica. Semejantes valores orgánicos de colesterol inhiben de forma manifiesta y prácticamente anulan la síntesis endógena de colesterol, especialmente la hepática. Aunque se ha indicado que para mantener la síntesis hepática de lipoproteínas es necesaria una mínima síntesis endógena de colesterol, es difícil explicar cómo, en este modelo, inhibidores de la enzima limitante de la síntesis de colesterol, como las estatinas, pueden reducir el colesterol plasmático de forma efectiva. Resultados previos parecen sugerir que la inducción del proceso de oxidación hepática de ácidos grasos por estatinas, mediante la activación de PPARa, es imprescindible para la manifestación del efecto hipotrigliceridemiante de la atorvastatina en la rata9; en los animales en los que la atorvastatina no incrementaba la actividad de PPARa y la oxidación hepática de ácidos grasos (ratas hembra envejecidas en contraposición con ratas macho envejecidas), la atorvastatina era incapaz de reducir la hipertrigliceridemia asociada al envejecimiento, mientras que mostraba una capacidad similar de interactuar con la enzima hidroximetil glutaril-CoA reductasa en ambos sexos9. Los resultados presentados por Miana et al2 indican que, en el conejo, la atorvastatina también puede incrementar la expresión de PPARa, por lo que la normalización de los triglicéridos y la reducción del colesterol plasmático observada podrían estar relacionadas con un incremento de actividad de PPARa, no ya en la pared arterial, sino en el hígado. Hubiera sido extremadamente interesante que los autores hubieran determinado en muestras hepáticas de los conejos hipercolesterolémicos la expresión y la actividad de PPARa, así como la capacidad de oxidación de los ácidos grasos.
Otro aspecto interesante del trabajo realizado por Miana et al es que se describe un diferente comportamiento entre las isoformas de PPAR frente a la administración de estatinas, ya que mientras que la expresión aórtica de PPARa y g se redujo en los animales hipercolesterolémicos, efecto revertido por la administración de atorvastatina, la expresión aórtica de PPARb no se vio afectada por la intervención dietética ni por la intervención farmacológica2. Estos resultados implican una regulación diferenciada entre las distintas isoformas de PPAR que, sobre todo frente al estímulo dietético, podría tener trascendencia en una interpretación correcta del papel fisiológico de cada una de las isoformas de PPAR. De todos modos, los resultados presentados por Miana et al sólo se refieren a los valores de ARNm y no diferencian el tipo o tipos celulares en los que se produce el efecto observado. Sería precisa una investigación más exhaustiva en cuanto a expresión (proteína, actividad), y localización celular (macrófago residente, célula endotelial, célula muscular lisa) y orgánica (hígado, músculo esquelético, monocito/macrófago) de cada una de las isoformas de PPAR, para confirmar los datos de Miana et al.
En cualquier caso, la pregunta final, no por repetitiva, sigue en pie: ¿tiene trascendencia real en la práctica clínica la posible interrelación mecanicista entre las estatinas y PPAR? Creo que nos queda todavía mucho camino por recorrer para responder a esta pregunta.