La enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) se asocia con la hipertrigliceridemia y el riesgo de complicaciones cardiovasculares. El objetivo del estudio fue evaluar los factores asociados con la presencia de EHGNA en pacientes con hipertrigliceridemia y estimar su riesgo cardiovascular mediante la escala de Framingham.
Pacientes y métodosSe incluyeron 1.394 sujetos (edad media, 50,3±12,4 años; 74,1% varones) participantes en el Registro de Hipertrigliceridemias de la Sociedad Española de Arteriosclerosis. Se consideró hipertrigliceridemia a una concentración de triglicéridos ≥200mg/dl confirmada en dos ocasiones. La esteatosis hepática se diagnosticó mediante ecografía abdominal. Se definió como EHGNA a la esteatosis hepática en pacientes sin consumo de alcohol o con un consumo moderado.
ResultadosUn total de 649 sujetos fueron incluidos en el análisis, 321 de los cuales (49,5%) tenían una EHGNA. Además de una mayor prevalencia de alteraciones en las enzimas hepáticas, la presencia de EHGNA se asoció con un mayor índice de masa corporal (p<0,001) y perímetro abdominal (p<0,001) y una mayor prevalencia de síndrome metabólico (p<0,001). No existieron diferencias entre ambos grupos en la concentración de triglicéridos ni en la prevalencia de diabetes. Un 52,4% del total de participantes tenía un riesgo de cardiovascular ≥20%, sin diferencias en función de la presencia de EHGNA.
ConclusionesLos sujetos hipertrigliceridémicos con EHGNA tienen una mayor prevalencia de obesidad, preferentemente abdominal, y de síndrome metabólico. El riesgo cardiovascular estimado de esta población es muy elevado, pero no difiere en función de la presencia de EHGNA.
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been associated with both hypertriglyceridemia and an increased risk of cardiovascular complications. The aim of our study was to assess factors related to the presence of NAFLD in patients with hypertriglyceridemia and to calculate their Framingham score risk.
Patients and methodsA total of 1.394 subjects (mean age 50.3±12.4years, 74.1% male) participating in the Hypertriglyceridemia Register of the Spanish Society of Arteriosclerosis were studied. Hypertriglyceridemia was considered as a triglyceride concentration ≥200mg/dL confirmed on two different occasions. Liver steatosis was diagnosed by ultrasound. NAFLD was defined as the presence of steatosis in patients who were moderate alcohol consumers or abstainers.
ResultsOf the 649 subjects included in the final sample, 321 (49.5%) had NAFLD. As expected, liver enzymes were higher in this population. The presence of NAFLD was associated with a higher body mass index (p<0.001), increased waist circumference (p<0.001) and a higher prevalence of metabolic syndrome (p<0.001). No differences in triglyceride concentration or in the prevalence of diabetes were found between subjects with and without NAFLD. A Framingham risk score above 20% was observed in 52.4% of the participants, with no differences in relation to NAFLD status.
ConclusionsHypertriglyceridemic subjects with NAFLD have a higher prevalence of obesity, mainly abdominal, and metabolic syndrome. The estimated cardiovascular risk in this population is very high but does not differ according to the presence of NAFLD.
La esteatosis hepática consiste en la acumulación de triglicéridos en el interior de los hepatocitos como consecuencia de un desequilibrio entre su síntesis y su secreción al torrente sanguíneo. Si bien tradicionalmente la etiología más reconocida de la esteatosis hepática era el consumo excesivo de alcohol, en los últimos años se ha observado que la causa más frecuente es la denominada enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA). La EHGNA se define como aquella esteatosis hepática que acontece entre personas que no consumen alcohol o que tienen un consumo de alcohol moderado1. El espectro de la EHGNA abarca desde la simple infiltración grasa hepática hasta la esteatohepatitis, cuyos hallazgos histológicos son similares a los de la hepatitis alcohólica, pudiendo progresar hacia la fibrosis, la cirrosis con insuficiencia hepática terminal y el hepatocarcinoma2. Diversos estudios han demostrado que la EHGNA se asocia también con la presencia de enfermedad vascular subclínica3 y con el desarrollo de complicaciones cardiovasculares4 de forma independiente de la presencia de factores de riesgo clásicos.
La EHGNA se asocia frecuentemente con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 25. En la mayoría de los pacientes con EHGNA se ha demostrado un incremento en la grasa de localización visceral y la presencia de resistencia insulínica6. De hecho, la magnitud del almacenamiento de triglicéridos intrahepáticos se correlaciona de forma inversa con la sensibilidad a la insulina en pacientes obesos no diabéticos7. La EHGNA comparte tanto parámetros clínicos como fisiopatológicos con el síndrome metabólico (SdMet), una condición altamente aterogénica8. La EHGNA se ha asociado también con diversas formas de dislipidemias, fundamentalmente hipertrigliceridemia9. La relación entre estas 2 entidades pudiera deberse a que comparten mecanismos fisiopatológicos comunes o a que la esteatosis se acompaña de una producción y secreción hepática elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Recientemente se ha demostrado también que diversos polimorfismos en el gen que codifica la apolipoproteína CIII, una enzima implicada en el metabolismo de los triglicéridos, se asocian a hipertrigliceridemia y a una mayor prevalencia de EGHNA y de resistencia insulínica, indicando que la hipertrigliceridemia per se pudiera ser causa y no consecuencia de la esteatosis10. Sin embargo, dado que las variantes genéticas no explican totalmente la relación entre hipertrigliceridemia y EHGNA, se infiere que deben existir otros agentes implicados que no han sido adecuadamente caracterizados.
El objetivo del presente trabajo fue evaluar los factores asociados con la presencia de EHGNA en una cohorte de pacientes con hipertrigliceridemia. Como objetivos secundarios, hemos estudiado el riesgo cardiovascular estimado mediante la ecuación de Framingham y la prevalencia de síndrome metabólico en los pacientes con y sin EHGNA.
Pacientes y métodosEn el año 2006, la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) propuso a sus Unidades de Lípidos vinculadas la creación de un registro de pacientes hipertrigliceridémicos [protocolo SEA-REG-2006-01]. Las características generales de este Registro se han publicado anteriormente11. Los resultados de la visita inicial han sido comunicados en fecha reciente12. De forma resumida, durante los años 2007 y 2008 se reclutaron todos los pacientes remitidos a dichas unidades, que tuvieran una concentración de triglicéridos >200mg/dl, confirmada con una segunda analítica en el momento de la inclusión. A todos los participantes se les realizó anamnesis, exploración física y analítica. En el presente análisis se utilizan los datos basales de aquellos pacientes en los que constaba el consumo diario de alcohol y en los que se había realizado una ecografía hepática.
El diagnóstico de esteatosis hepática se dejó a criterio de los ecografistas de cada uno de los hospitales participantes. Se consideraron consumidores excesivos de alcohol a los varones con una ingesta de alcohol >40g/día y a las mujeres con una ingesta >20g/día. Se estableció que los pacientes tenían una EHGNA si presentaban esteatosis hepática y no tenían un consumo excesivo de alcohol.
Se calificó como fumadores a las personas que habían realizado algún consumo de tabaco durante el último mes y ex fumadores a los que habían detenido este consumo hacía más de un mes. Se clasificó como hipertensos a los sujetos con una cifra de presión arterial ≥140/90mmHg, o ≥130/80mmHg en el caso de ser diabéticos, tener insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal crónica. Fueron también considerados hipertensos los sujetos con un diagnóstico ya establecido de esta enfermedad o que recibían medicación antihipertensiva. Para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se adoptaron los criterios de la Asociación Americana de Diabetes13, y para el diagnóstico de SdMet, los del NCEP9. El cálculo del riesgo cardiovascular se realizó mediante la ecuación obtenida a partir del estudio de Framingham14.
Se consideró como valor de triglicéridos el obtenido en la primera visita hospitalaria y que condicionó la inclusión en el estudio.
Análisis estadísticoLos resultados de las variables cuantitativas que se ajustaban a una distribución normal se presentan como media y desviación estándar, y el resto como mediana y rango intercuartílico. Las variables cualitativas se presentan en forma de porcentaje. Las variables con distribución normal se compararon mediante la t de Student, las variables que no se ajustan a la normalidad mediante la U de Mann-Whitney, y las comparaciones entre porcentajes mediante el test de la χ2. El paquete estadístico utilizado en el análisis fue el SPSS para Windows versión 6.015.
Todos los participantes dieron su consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Ensayos Clínicos del Hospital Carlos III de Madrid.
ResultadosSe incluyó en el registro un total de 1.394 pacientes (edad media, 50,3±12,4 años; 74,1% varones). De ellos, 721 (51,7%) disponían de ecografía hepática. En comparación con los sujetos que no tenían ecografía, los pacientes a los que se les realizó esta prueba eran preferentemente varones, de mayor edad, con una mayor prevalencia de diabetes. Presentaban concentraciones superiores de c-HDL, GPT y GGT y menores de c-LDL. No se encontraron diferencias significativas en el resto de parámetros evaluados.
De estos 721 sujetos, en uno no figuraba el dato sobre el consumo de alcohol y en 72 se consideró que éste era elevado, por lo que la base del presente estudio la configuran 649 sujetos. De ellos, 321 (49,5%) tenían una EHGNA. Los datos comparativos de estos grupos pueden observarse en la tabla 1.
Datos demográficos, de factores de riesgo cardiovascular, de la exploración física, y analíticos en 649 pacientes con hipertrigliceridemia sin consumo excesivo de alcohol, según la presencia o no de enfermedad del hígado graso no alcohólico
| Sin esteatosis hepática | EHGNA | p< | |
| n=328 (50,5%) | n=321 (49,5%) | ||
| Varones (%) | 258 (68,8) | 234 (72,9) | 0,07 |
| Edad (media) | 52±13 | 51±12 | 0,31 |
| Hipertensión arterial (%) | 197 (60,8) | 188 (58,9) | 0,6 |
| Fumadores (%) | 172 (52,4) | 180 (56,1) | 0,3 |
| Diabetes mellitus tipo 2 (%) | 101 (31) | 86 (26,8) | 0,2 |
| Síndrome metabólico (%) | 156 (50,6) | 175 (62,5) | 0,004 |
| Consumo de alcohola (g/día) | 10,2 (pc25: 3,7; pc75: 16) | 12.4 (pc25: 6,4; pc75: 20,3) | 0,42 |
| Indice de masa corporal (kg/m2) | 28,7±4,1 | 29,8±4,2 | 0,000 |
| Perímetro abdominal (cm) | 97,3±11,3 | 100,9±12,6 | 0,000 |
| Presión arterial sistólica (mmHg) | 135±17 | 134±16 | 0,32 |
| Presión arterial diastólica (mmHg) | 81±12 | 82±10 | 0,13 |
| Colesterol total (mg/dl) | 243±74 | 243±64 | 0,96 |
| Triglicéridosa (mg/dl) | 318 (pc25: 248; pc75: 467) | 323 (pc25: 248; pc75: 516) | 0,6 |
| Colesterol-LDL | 142±57 | 141±52 | 0,72 |
| Colesterol-HDL | 42±14 | 40±13 | 0,13 |
| Glucosa (mg/dl) | 123±46 | 119±40 | 0,22 |
| GOTa (U/l) | 24 (pc25:19; pc75:30) | 28 (pc25:21; pc75:39) | 0,08 |
| GPTa (U/l) | 28 (pc25:21; pc75:40) | 39 (pc25:26; pc75:59) | 0,0001 |
| GGTa (U/l) | 35 (pc25:25; pc75:59) | 50 (pc25:30; pc75:98) | 0,02 |
n: número de pacientes. EHGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Como cabía esperar, los sujetos con esteatosis hepática tenían una mayor concentración plasmática de GPT y GGT. El hallazgo concomitante de una elevación patológica de ambas enzimas hepáticas aumentó la probabilidad de encontrar una ecografía diagnóstica de esteatosis (60% frente al 39%; p<0,0001). No existieron diferencias entre ambos grupos en función del sexo o de la edad. La prevalencia de obesidad y de obesidad abdominal fue superior en los sujetos con EHGNA, lo que presumiblemente se tradujo en una mayor prevalencia de SdMet en estos sujetos. No existieron, sin embargo, diferencias entre ambos grupos en otros factores de riesgo cardiovascular ni, específicamente, en la prevalencia de diabetes. Tampoco difirió la concentración de triglicéridos entre ambos grupos.
La puntuación global de riesgo para el total de la población de acuerdo a la ecuación de Framingham fue muy elevada, del 26,54%. Del total de participantes, el 52,4% tenía un riesgo alto. Sin embargo, no existieron diferencias en dicho riesgo en función de la presencia o no de esteatosis (fig. 1).
Porcentaje de pacientes hipertrigliceridémicos sin consumo excesivo de alcohol, según la presencia de esteatosis y el riesgo cardiovascular calculado (RCV) mediante la fórmula de Framingham. Fuente: Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus13. EHGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico.
La EHGNA ha despertado un interés creciente en la última década por varias circunstancias, entre las que se encontrarían su alta prevalencia en las sociedades desarrolladas (entre el 15 y el 30% de la población adulta, que puede llegar hasta el 70% en diabéticos tipo 2 y en obesos)16; su tendencia al desarrollo y a la aceleración de la arteriosclerosis subclínica17; su asociación con la morbimortalidad cardiovascular18, y el condicionar un peor pronóstico tras un infarto de miocardio19. Varios factores de riesgo han sido relacionados con la presencia de esteatosis hepática en la población general1, fundamentalmente la diabetes y la obesidad20,21, si bien no está claro el papel directo que estas dos entidades pudieran tener en su desarrollo. Nuestros datos, obtenidos en un amplio número de sujetos con hipertrigliceridemia, indican que la población de pacientes con hipertrigliceridemia, la obesidad y su localización abdominal se asocian de forma independiente con la presencia de EHGNA. De los factores que fisiopatológicamente pudieran relacionar a la EHGNA con la obesidad, el más estudiado ha sido la resistencia insulínica. En este sentido, la mayor prevalencia de SdMet en los pacientes con esteatosis (62,5 vs 50,6%; p=0,009), una entidad íntimamente relacionada con la insulinorresistencia, favorecería esta idea tal y como ha sido sugerido por otros autores22,23. La mayor asociación de la EHGNA con la obesidad y con el perímetro abdominal encontrada en nuestro estudio apoya el concepto de que este depósito graso propiciaría el desarrollo de EHGNA. Los pacientes con obesidad abdominal tienen un incremento de la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo24, mediado o no por la resistencia del tejido adiposo a la acción antilipolítica de la insulina, un mecanismo que podría ser también la vía final común hacia el desarrollo no sólo de esteatosis, sino también de hipertrigliceridemia.
También se ha descrito la influencia de la resistencia a la insulina en el músculo estriado como fenómeno potencial de desarrollo de la dislipidemia aterogénica y de EHGNA en pacientes con SdMet25.
Recientemente se ha demostrado que polimorfismos genéticos de enzimas implicadas en el metabolismo lipoproteico se asocian con concentraciones elevadas de triglicéridos y con una mayor prevalencia de EHGNA y de resistencia insulínica, lo que abre la posibilidad de que la hipertrigliceridemia per se pueda favorecer el desarrollo de esteatosis10. En nuestro estudio no observamos diferencias en la concentración basal de triglicéridos entre sujetos con EHGNA y sin ella, lo que implica que otros mecanismos, además de la hipertrigliceridemia, participarían en su desarrollo. No obstante, debe tenerse presente que todos los pacientes del registro fueron incluidos por el hecho de ser hipertrigliceridémicos, lo que podía contribuir a la ausencia de diferencias en la concentración basal de triglicéridos entre los afectados por EHGNA y los que no padecían esteatosis. Sin embargo, no puede descartarse totalmente un papel central de los triglicéridos si consideramos el carácter heterogéneo de las hipertrigliceridemias y las posibles diferencias en su respuesta posprandial. Dada la naturaleza de este trabajo, obtenido de la práctica clínica habitual, no ha sido posible evaluar estos aspectos.
Nuestros datos también indican que estos pacientes hipertrigliceridémicos con esteatosis no tienen un mayor riesgo cardiovascular estimado mediante la ecuación de Framingham. Esta observación concuerda con lo referido en diversos estudios que han demostrado que el mayor riesgo vascular o la mayor prevalencia de aterosclerosis subclínica en esta población es independiente de los factores de riesgo clásicos26–28. Es posible que este incremento del riesgo se deba a factores insuficientemente conocidos, tales como la generación de un estado prooxidante y proinflamatorio, o a menores niveles de adiponectina, una hormona de propiedades antiaterogénicas1,29,30. La existencia de estas condiciones adversas se han observado en pacientes con esteatosis y en el contexto de la obesidad o presencia de SdMet31. Independientemente de ello, un porcentaje muy importante de la población evaluada tuvo un riesgo superior al 20%, lo que traduce el riesgo cardiovascular tan elevado de la población con hipertrigliceridemia y destaca la importancia del control adecuado de los factores de riesgo en estos sujetos.
La elevación conjunta de la GPT y de la GGT puede ser un buen marcador de esta entidad. En nuestra serie, y referido únicamente a sujetos con concentraciones altas de triglicéridos y excluidos los consumidores elevados de alcohol, las concentraciones elevadas de GPT y GGT duplican la probabilidad de la presencia de EHGNA, un hallazgo identificado en estudios epidemiológicos previos que permite inferir que en poblaciones con bajo consumo de alcohol la elevación de cualquiera de esas enzimas se considera equivalente de EHGNA y se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular32–34.
Nuestro estudio tiene diversas limitaciones. Sólo se dispuso de ecografía hepática en la mitad de los participantes, presumiblemente en aquellos con un mayor riesgo de padecer esteatosis hepática. Esto nos impide realizar una estimación de la prevalencia de esteatosis en pacientes hipertrigliceridémicos. Sin embargo, el gran número de pacientes incluidos y el disponer de la mitad de sujetos con y sin esteatosis, nos permiten que las comparaciones entre ambos grupos sean válidas. Aunque no se estableció una definición conjunta de esteatosis y se admitió como criterio diagnóstico la valoración ecográfica de cada centro, los datos obtenidos de esta manera se acercarían más a lo que acontece en la práctica clínica habitual. Por último, el porcentaje de sujetos que indicaron ser consumidores importantes de alcohol nos parece bajo. Sin embargo, el porcentaje de varones y de fumadores entre pacientes con y sin esteatosis —factores ambos muy asociados al consumo de alcohol— fue similar, lo que indicaría que el porcentaje de bebedores no diferiría mucho del real.
En conclusión, nuestros datos indican que los sujetos con EHGNA e hipertrigliceridemia tienen una prevalencia mayor de obesidad de predominio abdominal y SdMet que los sujetos sin EGHNA, sin que existan diferencias en la concentración de triglicéridos ni en la prevalencia de diabetes. Si bien el riesgo cardiovascular estimado de esta población es muy elevado, no difiere en función de la presencia de EHGNA.
FinanciaciónEl estudio ha sido realizado mediante una ayuda de Laboratorios Ferrer-Novag. El patrocinador no ha intervenido en el diseño del estudio, en la recolección de datos, en el manejo estadístico, en la escritura del artículo, ni en sus conclusiones.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
A todo el grupo de Unidades de Lípidos de la Sociedad Española de Arteriosclerosis participantes. A Lorena Segoviano (Infociencia), por el diseño y mantenimiento de la página web. A la Dra. Noemí Arnau, al Dr. Alejandro Sanz y al Dr. Emilio Ruiz (Departamento Médico, Grupo Ferrer) por su continuo apoyo desde el inicio del Registro.
Unidades de Lípidos del Registro de Hipertrigliceridemias de la Sociedad Española de Arteriosclerosis: H.U. Miguel Servet, Zaragoza - H. Sant Joan de Reus, Reus, Tarragona - H. Gregorio Marañón, Madrid - H. San Rafael, A Coruña - H. Clínico de Málaga, Málaga - H.U. Carlos III, Madrid - H.U. de Bellvitge, Barcelona - H. Doce de Octubre, Madrid - H.U. Sagrat Cor, Barcelona - H. Donostia, San Sebastian, Guipúzcoa - H. San Pedro, Logroño - C.S. EAP Pinto, Madrid - H. de Terrassa, Terrassa, Barcelona - H.C. La Inmaculada, Huercal-Overa, Almería - H.U. Dr. Peset, Valencia - H. Clínic de Barcelona, Barcelona - H. de Mérida, Mérida, Badajoz - H. da Costa, Burela, Lugo - H. Santa Maria Nai, Ourense - C.H. Althaia, Manresa, Barcelona - H.U. Ramón y Cajal, Madrid - H. Clínico de Valencia, Valencia - Consell Insular de Mallorca, Mallorca - H. Arquitecto Marcide, El Ferrol, A Coruña - H. General de Valencia, Valencia - H.U. Reina Sofía, Córdoba - Policlínica San Carlos, Igualada, Barcelona - H. General de Ciudad Real, Ciudad Real - H. Royo Villanova, Zaragoza - H. Santiago Apóstol, Vitoria, Álava - A.B.S. de Falset, Falset, Tarragona - H. General de Hospitalet, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona - C.S. Virgen de las Nieves, Granada - H. General de Vic, Vic, Barcelona - H. Virgen Macarena, Sevilla - H. Montecelo, Pontevedra - H. San Pedro de Alcántara, Cáceres - H. de Figueres, Figueres, Gerona - H.G.M. Muro, Mallorca - H.U. Virgen del Rocío, Sevilla - H. Infanta Margarita, Cabra, Córdoba.