Our study suggests that IR is an independent risk factor of coronary heart disease, but do not support the existence of an IR syndrome wich appears only when all attributes are present. However, we can not rule out an interaction between the presence of IR and genetic defects, to explain the diverse clinical features.
Introducción
Se ha sugerido que el síndrome de resistencia insulínica o síndrome plurimetabólico, descrito por Reaven1, es un destacado factor de riesgo de patología coronaria, especialmente en sujetos con un colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad en rangos aceptables. Inicialmente caracterizado por la presencia de hiperinsulinismo, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, reducción de los valores del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), e intolerancia a la glucosa, ha sido ampliado con otros componentes, como elevación del péptido activador del inhibidor del plasminógeno (PAI-1)2, hiperuricemia3 y mayor concentración de LDL pequeñas y densas4.
La insulinorresistencia es una observación frecuente en clínica5. Se postula que tiene una etiopatogenia múltiple, aunque no se ha descartado un defecto genético único o poligénico, que determinaría el desarrollo de todos los componentes del síndrome6. En estudios poblacionales, se ha destacado su asociación con la obesidad de predomi nio abdominal, con el sedentarismo y el tabaquis mo7-10. Es muy probable que al igual que otras patologías metabólicas, el síndrome obedezca a una etiopatogenia geneticoambiental, en la que existe una interacción de múltiples genes con otros factores adquiridos. El nexo común de los distintos elementos del síndrome podría ser la hiperinsulinemia secundaria a la resistencia insulínica11. Sin embargo, no todos los sujetos que padecen hiperinsulinismo presentan la totalidad de los componentes y, más aún, en algunas circunstancias no se asocia a ellos, como es el caso de pacientes con insulinomas.
La mayoría de los componentes del síndrome presentan en forma aislada una correlación significativa e independiente con la patogenia de la cardiopatía coronaria. Así sucede con la hipertensión arterial, la intolerancia a la glucosa y la diabetes clínica, el cHDL bajo, la elevación de los triglicéridos séricos y las LDL pequeñas y densas.
Un problema aún no resuelto es si se debe considerar al síndrome como el resultado de la concurrencia al azar de factores de riesgo de cardiopatía coronaria, algunos de ellos interrelacionados entre sí y de progresiva incidencia a través de la edad o, por el contrario, este síndrome es consecuencia de la resistencia insulínica. Esta discusión no es intrascendente, ya que si aceptamos la resistencia insulínica como el eje del síndrome, se deberían privilegiar todas aquellas medidas terapéuticas eficaces para mejorar la sensibilidad a la insulina, como son la reducción del sobrepreso12, la estimulación de la actividad física13, la suspensión del tabaco14, evitar fármacos que aumenten la resistencia15 y utilizar aquellos específicos como la metformina y las tiazolidinedionas (pioglitazona y rosiglitazona) que la disminuyan16.
Numerosos estudios clínicos de casos y controles y epidemiológicos transversales y prospectivos, no todos concordantes, sugieren el papel de algunos de los componentes, especialmente la hiperinsulinemia, en la patogenia de la cardiopatía coronaria17. Sin embargo, no existe información suficiente que relacione la resistencia insulínica, en sí misma, con la cardiopatía coronaria. Es posible que en parte ello se deba a la dificultad para evaluar este fenómeno. El clamp euglicémico e insulínico constituye el método patrón para identificar la resistencia insulínica. Sin embargo, su complejidad y costo lo hace poco aplicable a estudios clínicos y de poblaciones. Existen modelos matemáticos que utilizan los valores séricos de insulina y de glucosa, postinfusión o en ayunas, como el modelo mínimo de Bergman, SIGMA y HOMA18, éstos tienen una buena correlación con el clamp pero son de gran variabilidad y tienen limitaciones de análisis, porque sus bases teóricas se fundamentan en la fisiología normal.
Desde hace muchos años, se ha practicado el test de insulina intravenosa para determinar la sensibilidad o resistencia a la insulina. Éste se basa en la capacidad de una dosis exógena de insulina en reducir los valores de glucemia que, obviamente, identifica la sensibilidad y/o resistencia a la insulina. La principal crítica a este método proviene de que al producir hipoglucemia y una respuesta de contrarregulación, los resultados son difíciles de interpretar. Bonora19 propuso eliminar este inconveniente al demostrar que 0,1 U de insulina por kg de peso intravenosa no produce hipoglucemia ni contrarregulación, en los primeros 20 min postinyección. Así, sugirió estimar la constante de declinación de la glucemia antes de ese período, demostrando que sus resultados tenían una correlación significativa con el clamp, aunque con una variabilidad estimada entre un 10 y 20%.
El objetivo de este trabajo fue investigar si la resistencia insulínica en sí es un factor de riesgo coronario. Para ello se evaluó la resistencia utilizando el test de Bonora en un grupo de sujetos coronarios y controles. Se estudiaron también las correlaciones entre el grado de resistencia con algunos componentes del síndrome obteniendo resultados que apoyan la hipótesis de que la resistencia insulínica por sí misma se asocia a un mayor riesgo coronario.
Material y métodos
Sujetos
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile, obteniendo un consentimiento informado en todos los casos. Se utilizó un diseño de casos y controles, cuyo universo estuvo constituido por varones y mujeres, con cardiopatía coronaria demostrada, pareados por sexo y edad con individuos controles. El diagnóstico de cardiopatía coronaria se estableció por el antecedente de infarto agudo del miocardio y/o estenosis coronaria superior al 50% en coronariografía. Los controles fuero sujetos sin antecedentes familiares ni personales de cardiopatía coronaria y test de esfuerzo normal. Se excluyeron los casos con tests no concluyentes; además, aquellos con patologías crónicas intercurrentes, dislipémicos graves y obesos mórbidos. Por razones éticas no se suspendieron los fármacos que recibían los sujetos estudiados.
Métodos
Mediante anamnesis se obtuvieron los antecedentes patológicos familiares y personales, y el consumo de alcohol, tabaco y drogas. Se midió el peso y la talla y se calculó el índice de masa corporal (IMC). La presión arterial se determinó con esfignomanómetro de columna de mercurio en dos mediciones consecutivas. El perímetro abdominal se midió con cinta métrica flexible, en la zona umbilical y el pelviano en la cresta ilíaca, utilizando como eje el punto más prominente de los glúteos. Se calculó el índice cintura cadera.
Se consideró antecedente familiar de cardiopatía coronaria la existencia de un episodio clínico en familiares de primer grado en varones menores de 55 años y mujeres menores de 65. Se consideró como hipertenso al paciente previamente diagnosticado o cuando existía una presión media: sistólica >= 140 mmHg y diastólica >= 90 mmHg. El tabaco se expresó en paquetes-años y el alcohol en gramos consumidos al día. Para el diagnóstico de diabetes mellitus se utilizó el antecedente clínico, y a los pacientes restantes se les sometió a una carga de glucosa oral de 75 g y una determinación de glucemia a las 2 h después de permanecer en ayunas y reposo. Se consideró como no diabético a aquel que presentó una glucemia a las 2 h < 140 mg/dl, intolerante, entre 140-199 mg/dl y diabético >= 200 mg/dl.
La glucemia se determinó por el método de glucosa oxidasa, el colesterol total según método de Abell, el cHDL según Siegler y Wu; los triglicéridos, por técnica enzimática; el cLDL se estimó por la fórmula de Friedewald.
Test de tolerancia a la insulina
Con el paciente en ayunas y en reposo, y vigilancia médica permanente, se colocó una vía venosa. Se administró insulina cristalina 0,1 U por kg de peso por vía venosa directa. Se extrajeron muestras para glucemia en los tiempos 0, 3, 6, 9, 12 y 15 min postinsulina. A los 16 min se inyecto solución glucosada 20 ml al 30% y se le administró una bebida con 25 g de hidratos de carbono, manteniendo al paciente en observación durante 60 min después de administrada la insulina.
La constante de desaparición de la glucosa (kTTI) se calculó a partir de la fórmula kTTI = 0,693/t 1/2. El valor de t 1/2 se obtiene del análisis de la pendiente de los mínimos cuadrados de la concentración de la glucosa entre los 3 y 15 min posteriores a la administración de la insulina, donde la pendiente es lineal.
Obviamente, a menor reducción de la glucemia provocada por la insulina, mayor será la resistencia, ya que este método mide la desaparición de la glucosa de la sangre, es decir, a menor kTTI mayor resistencia.
Análisis estadístico
Se estimó el tamaño mínimo muestral con el antecedente que el 15,4% de la población normal presenta resistencia insulínica17 y con la hipótesis de que el 50% de la población coronaria la podría presentar. Se estimó el requerimiento de 33 individuos por grupo, para obtener un poder del 80% y una significación del 5%.
Se utilizó el test de la * 2 y el exacto de Fisher para comparar porcentajes y la prueba de la t de Student o análisis de variancia para comparar promedios. También se utilizó el test de rangos logarítmicos de Wilcoxon para las composiciones con tamaño muestral muy reducido.
Para identificar factores asociados en forma conjunta e independiente con cardiopatía coronaria se utilizó regresión logística paso a paso.
La variable resistencia insulínica (kTTI) se expresó en cuartiles y se analizó según el porcentaje de casos con cardiopatía coronaria en cada uno de ellos, mediante la prueba de la * 2.
Se consideró como estadísticamente significativo cualquier valor de p < 0,05.
Resultados
Se evaluó a 72 individuos, 33 coronarios y 39 controles, cuya edad promedio fue de 55 años (rango 44-77 años). El 23,6% de ellos fueron mujeres.
En el 48,5% de los pacientes con cardiopatía coronaria, el diagnóstico se estableció por el antecedente de infarto del miocardio previo y en el 51,5% por angiografía.
No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a prevalencia de hipertensión arterial: el 30,3% en coronarios y el 30,8% en controles (p = 0,966); de intolerancia a la glucosa: el 17,9% en coronarios y el 15,2% en controles (p = 0,751); de diabetes clínica: el 24,2% en coronarios y el 15,4% en controles (p = 0,344); de dislipemia: el 39,4% en coronarios y el 25,6% en controles (p = 0,470), ni de obesidad: el 15% en coronarios y el 23% en controles (p = 0,400).
Las características de la población se detallan en la tabla 1 y los resultados de los exámenes de laboratorio en la tabla 2. Destaca que la población coronaria era significativamente más fumadora (p = 0,0001) y que los valores de cLDL paradójicamente eran significativamente más altos en la población control (p = 0,045). Los valores de la kTTI fueron significativamente mayores en la población control (3,38 ± 0,86 en pacientes coronarios y 3,90 ± 0,97 en controles (p = 0,02).
Al dividir la kTTI en cuartiles, se observó que el 36,4% de los pacientes coronarios y sólo el 12,8% de los controles se encontraban en el cuartil de mayor resistencia (p = 0,019). La distribución se asemejaba a la normal en los controles y era claramente asimétrica en los coronarios, con porcentajes progresivamente decrecientes a medida que mejoraba la sensibilidad a la insulina (fig. 1).
Se encontró una correlación inversa entre la kTTI y las concentraciones de triglicéridos (p = 0,02) y el índice cintura-cadera (p = 0,012), y directa con el cHDL (p = 0,02). No se observó una correlación significativa entre la kTTI y el IMC (fig. 2).
Al realizar un análisis paso a paso entre las variedades independientes y la presencia de cardiopatía coronaria, la primera variable que entró en el modelo fue el índice paquetes de cigarrillos-año (p = 0,0013) y la segunda fue la resistencia insulínica medida por la kTTI (p = 0,0453) (tabla 3). En este análisis no se observó que hubiera una aso ciación entre la cardiopatía coronaria y la hipertensión, diabetes, dislipemia, ingesta de alcohol, índice de masa corporal y con la relación cintura/cadera.
Al analizar la distribución de los cuartiles de la kTTI, en individuos portadores de algún atributo del síndrome, sólo se obtuvo una asociación significativa en los portadores de diabetes mellitus clínica (p = 0,00016) (fig. 3).
Al analizar la distribución de los componentes del síndrome de resistencia insulínica (intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y cHDL bajo), según su condición de coronarios y controles, se apreció una distribución normal en los sujetos con 0-2 factores, mientras que los sujetos con 3-4 factores tendían a agruparse en los cuartiles de mayor resistencia, aunque no alcanzó significación estadística (fig. 4).
En relación a los fármacos que recibían los sujetos de estudio, los pacientes coronarios consumían con mayor frecuencia que los controles: aspirina (el 87,9 frente al 23,1%; p < 0,001), bloqueadores beta (el 42,4 frente al 2,6%; p < 0,001), estatinas (el 30,3 frente al 12,8%; p = 0,038), fibratos (el 12,2 frente al 2,6%; p = 0,031) y antagonistas de los canales de calcio (el 21,2 frente al 5,1%; p = 0,006). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la kTII en los sujetos que consumían bloqueadores beta y los que no lo hacían (3,38 frente a 3,71; p = 0,152); igualmente en aquellos que reci bían antagonistas del calcio (3,43 frente a 3,65; p = 0,470). Ningún paciente recibía metformina ni tiazolidinedenionas.
Discusión
Nuestro estudio demuestra que la resistencia insulínica, determinada por el test de sensibilidad a la insulina modificado por Bonora, está significativamente asociada a la presencia de cardiopatía coronaria. Se demostró que, en promedio, los pacientes coronarios tenían una mayor resistencia que los sujetos controles. Los casos con cardiopatía coronaria significativamente se distribuyeron en los cuartiles de mayor resistencia, y en el análisis paso a paso de las variables independientes se demostró que el indicador de resistencia insulínica junto al tabaquismo integran el modelo de predicción de cardiopatía coronaria.
Además, se encontró una significativa correlación inversamente proporcional entre el indicador de resistencia insulínica y las concentraciones de triglicéridos y relación cintura/cadera, y directamente proporcional con los valores del cHDL. Esto concuerda con observaciones universalmente corroboradas en relación a la resistencia insulínica20. Aún más, el hallazgo de una correlación significativa con la relación cintura/cadera, y no con el índice de masa corporal, apoya el papel de la obesidad abdominal en la resistencia insulínica.
Según lo esperado, un solo individuo presentó todos los atributos del síndrome, apreciando una tendencia no significativa a acumular más atributos en los cuartiles de mayor resistencia insulínica. Esto sugiere que la resistencia insulínica, más que inducir directamente los componentes del síndrome, favorece su expresión cuando coincide con defectos genétidos específicos relacionados.
Igualmente, encontramos que una elevada proporción de los sujetos portadores de diabetes tipo 2 (64,3%) se ubicaron en el cuartil de mayor resistencia, lo que está de acuerdo con el papel de la resistencia insulínica en esta forma clínica de diabetes mellitus.
Existen dos problemas críticos que deben considerarse en este trabajo: la calidad del indicador utilizado para evaluar la resistencia insulínica, y el eventual efecto de la medicación que recibían los pacientes. En su publicación inicial, Bonora19 señaló la existencia de una significativa correlación con el clamp euglucémico, pero con una gran variabilidad. Recientemente, Graci et al21 demostraron que el test de tolerancia a la insulina es un indicador fiable para identificar la resistencia insulínica en el ámbito poblacional, en grupos sanos con un amplio rango de índice de masa corporal. Nuestros resultados validan aún más esta técnica como un buen indicador en estudios transversales. En general, el test fue bien tolerado, sin que se apreciaran hipoglucemias clínicas. Sólo en 3 casos se obser vó hipotensión con bradicardia, que se recuperó con cambios postulares, y un paciente coronario, con arritmia previa, presentó una hipotensión con taquiarritmia, que cedió de forma espontánea.
Por razones éticas no se suprimieron los medicamentos en los pacientes, algunos de los cuales pueden afectar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas de la kTTI, entre los que recibían estos fármacos y aquellos que no los recibían, permite soslayar esta crítica, suponiendo que a las dosis utilizadas estos fármacos tienen pocos efectos sobre la sensibilidad a la insulina.
Es interesante comentar el hecho paradójico de que los valores promedios del cLDL fueron significativamente superiores en los pacientes controles que en los pacientes coronarios. Esto se puede explicar por la mayor utilización de estatinas en los pacientes coronarios. Pese a ello, si bien no alcanzaron significación estadística en la población con enfermedad coronaria, las concentraciones de triglicéridos fueron más altas y las de cHDL más bajas que en los controles, apoyando indirectamente el papel de la resistencia insulínica en la patogenia de la cardiopatía coronaria.
Por último, nuestros resultados indican la necesidad de evaluar el grado de resistencia insulínica, especialmente en pacientes portadores de cardiopatía coronaria con niveles de cLDL aceptables para su riesgo cardiovascular global. Además, se debe considerar que los portadores de diabetes mellitus tipo 2 en su gran mayoría presentan resistencia insulínica y en ellos se debe priorizar las estrategias para mejorar su sensibilidad.