Comparar las concentraciones de IL-6 en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.
Material y métodosSe seleccionó un total de 100 pacientes. Se incluyeron a 50 pacientes preeclámpticas como los casos (grupo A) y un grupo control que fue seleccionado por tener una edad y un índice de masa corporal similares al grupo de estudio, y consistió en 50 embarazadas sanas (grupo B). Las muestras de sangre para la determinación de IL-6 se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos.
ResultadosNo se encontraron diferencias significativas con relación a la edad materna, edad gestacional e índice de masa corporal al momento de la toma de la muestra (p=ns). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los valores promedio de presión arterial sistólica y diastólica (p<0,05). Se encontraron diferencias estadísticamente significativa en las concentraciones de IL-6 entre las pacientes en el grupo A (31,4±3,5pg/ml) y las pacientes del grupo B (25,2±5,7pg/ml; p<0,05) y se observó una correlación moderada, positiva y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=0,489; p<0,05) y diastólica (r=0,518; p<0,05).
ConclusionesLas preeclámpticas presentaron concentraciones significativamente más altas de IL-6 al compararlas con embarazadas normotensas sanas.
To compare concentrations of interleukin-6 in patients with preeclampsia and healthy normotensive pregnant women.
Material and methodsOne hundred patients were selected. Fifty preeclamptic patients were selected as cases (group A) and 50 healthy pregnant women with a similar age and body mass index to patients in group A were selected as controls (group B). Blood samples for interleukin-6 were collected in all patients before labor and immediately after diagnosis in the study group.
ResultsThere were no significant differences in maternal age, gestational age or body mass index at sample collection (p=ns). Statistically significant differences were found between groups in mean values of systolic and diastolic blood pressure (p<0.05). No significant differences were found in interleukin-6 concentrations in the group A (31.4±3.5pg/ml) and patients in group B (25.2±5.7pg/ml; p<0.05), but a moderate, positive and significant correlation was found with mean systolic (r=0.489; p<0.05) and diastolic (r=0.518; p<0.05) blood pressure.
ConclusionsInterleukin-6 concentrations were significantly higher in preeclamptic patients than in healthy normotensive pregnant women.
Las células endoteliales han sido propuestas como el mayor contribuyente a la patogénesis de la preeclampsia1. La enfermedad hipertensiva del embarazo esta caracterizada por los cambios en la placenta, vasculatura úteroplacentaria, riñones e hígado, consistente con el daño endotelial. Se ha demostrado que en la preeclampsia existe hipertensión, hipersensibilidad vascular a los agentes presores, activación de los neutrófilos y de las plaquetas que son precursoras del daño endotelial2,3.
La hipótesis actual de la etiología de la preeclampsia esta enfocada a la mala adaptación de la respuesta del sistema inmune y a la invasión trofoblástica defectuosa. La respuesta inflamatoria materna excesiva, quizá directamente en contra de los antígenos fetales extraños, produce una cadena de eventos que incluyen escasa invasión trofoblástica, remodelación defectuosa de las arterias espirales, infartos placentarios y liberación de citokinas proinflamatorias y fragmentos placentarios a la circulación sistémica4. Durante el embarazo normal, el trofoblasto interactúa en la decidua con las células natural killer uterinas, modificando sus receptores de citokinas, regulando las moléculas de adhesión y las metaloproteinasas de la matriz5.
Las citokinas inflamatorias son conocidas como potentes activadores del endotelio vascular y han sido propuestas como las mediadoras de la disfunción endotelial en la preeclampsia2. Las citokinas proinflamatorias pueden inducir alteraciones estructurales y funcionales, incluyendo daño oxidativo o interferencia en los mecanismos de contracción/relajación vascular llevando a alteraciones en la integridad y tono vascular y a la activación de los componentes de la coagulación6.
La IL-6 es producida por los linfocitos CD4 Th2 y los B, los macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. Al comienzo fue denominada como interferón beta2, pensándose que tenía poder antiviral; induciendo en realidad la formación de interferón. Es una citokina multi funcional que regula las respuestas inmunes, reacciones inflamatorias de fase aguda, hematopoyesis y puede jugar un papel central en los mecanismos de defensa del huésped7. Se produce en los sitios de inflamación local y actúa sobre el hepatocito para estimular o suprimir la síntesis de reactantes de fase aguda8. Actúa sinérgicamente con la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (FNT) e induce la respuesta de fase aguda. Entre los activadores de la IL-6, figuran la IL-1, el FNT y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Tiene receptores de membrana que constan de una cadena alfa y otra beta, y se expresan en líneas celulares de macrófagos, hepatocitos y células B9,10. También parece que es uno de los más confiables y útiles marcadores circulantes de disfunción endotelial11.
Los estudios realizados hasta la fecha sobre los cambios en las concentraciones de citokinas en plasma, células mononucleares en sangre periférica han reportado resultados contradictorios. Aunque se han reportado concentraciones de IL-6 en la preeclampsia, estos no han podido ser confirmados en forma consistente12–16.
El objetivo de la investigación fue comparar las concentraciones de IL-6 en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.
Material y métodosSe seleccionó un total de 100 pacientes. Se incluyeron 50 pacientes preeclámpticas como los casos (grupo A) y un grupo control seleccionado por tener edad e índice de masa corporal similares al grupo de estudio que consistió en 50 embarazadas normotensas sanas (grupo B). Todas las pacientes eran primigestas. El comité de ética del hospital aprobó el estudio.
La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140mm de Hg o más, o presión arterial diastólica de 90mm de Hg o más, confirmada por 6h o más de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 300mg o más de proteína en una muestra de 24h, o 1–2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación.
Los criterios de exclusión fueron antecedentes de enfermedad hipertensiva preexistente (antes de las 20 semanas), enfermedad cardiaca o renal, diabetes mellitus, habito tabáquico, embarazo múltiple y tratamiento con medicamentos que puedan alterar las concentraciones de la IL-6.
Las muestras de sangre (10ml) se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos de la vena antecubital y se las dejo coagular a temperatura ambiente. Posteriormente fueron centrifugadas a 4.500g por 10min a los 30min de tomada la muestra y almacenadas posteriormente a −80°C. Se utilizó una prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzima para la medición cuantitativa de la IL-6 en cada muestra. Todas las mediciones fueron hechas por duplicado y el promedio de las 2 mediciones fue el resultado final. La sensibilidad fue de 10pg/ml. El coeficiente de variación intra e interensayo fue menor del 10%.
Los valores obtenidos se presentaron como promedio±desviación estándar. La prueba t de Student para muestras no relacionadas se utilizó para el análisis de los grupos y comparar las variables continuas. Los coeficientes de correlación entre la IL-6 y la presión arterial sistólica y diastólica se evaluaron usando la prueba de Pearson. La precisión de la IL-6 para el diagnóstico de preeclampsia se presenta en función de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y precisión. Se utilizó el análisis receptor-operador para determinar el mejor valor de corte. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativa.
ResultadosLas características generales de los dos grupos de pacientes se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias significativas con relación a la edad materna, edad gestacional e Índice de masa corporal al momento de la toma de la muestra (p=ns). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los valores promedio de presión arterial sistólica y diastólica (p<0,05).
Características generales
| Grupo A | Grupo B | p | |
| Preeclámpticas (n=50) | Controles (n=50) | ||
| Edad materna, años | 22,3±2,6 | 21,3±3,8 | ns |
| Edad gestacional, semanas | 36,9±1,9 | 37,3±2,0 | ns |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 27,6±1,7 | 27,5±1,7 | ns |
| Presión arterial sistólica, mm de Hg | 148,6±11,8 | 103,9±6,8 | <0,05 |
| Presión arterial diastólica, mm de Hg | 103,2±8,1 | 73,5±7,7 | <0,05 |
En la tabla 2 se muestran los valores promedio de IL-6. Se encontraron diferencias estadísticamente significativa entre las pacientes en el grupo de estudio (31,4±3,5pg/ml) y las pacientes del grupo control (25,2±5,7pg/ml; p<0,05) (fig. 1).
Al realizar la correlación entre las concentraciones de IL-6 y los valores de presión arterial (tabla 3), se observó una correlación moderada, positiva y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=0,489; p<0,05) y con los valores de presión arterial diastólica (r=0,518; p<0,05).
En la figura 2 se muestra la curva receptor operador para la precisión de la IL-6 para el diagnóstico de preeclampsia. Un valor de corte de 30pg/ml tienen una sensibilidad 68,9%, especificidad 76,1%, valor predictivo positivo 80,0% y valor predictivo negativo 64,0% con una exactitud diagnóstica de 72,5%.
Discusión
En el presente estudio, las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones significativamente más altas de IL-6 en comparación con embarazadas normotensas sanas. Los hallazgos de esta investigación son similares a lo reportado por investigaciones previas15–19.
Aunque la patogénesis de la preeclampsia aún es desconocida, las causas inmunológicas e inflamatorias juegan un papel importante para la aparición de esta. La IL-6 y otras citokinas son componentes importantes de la respuesta inmune y por lo tanto pueden participar en los aspectos inmunes de la fisiopatología. Las citokinas proinflamatorias parecen estar involucradas en los eventos celulares para establecer y mantener el embarazo20; sin embargo, su papel no ha sido bien definido.
Greer et al17 reportaron concentraciones plasmáticas altas y los valores de IL-6 se correlacionaron positivamente con los de la molécula de adhesión de células vasculares. Esto último, junto a otros datos, puede interpretarse como testimonio del daño endotelial, en el que estaría involucrada la citokina. Vince et al18 han encontrado valores plasmáticos altos, al igual que los de receptor soluble del FNT, con correlación positiva entre estos, y entre la IL-6 y el FNT-alfa. Las concentraciones más altas de las citokinas y del receptor, correspondieron a las pacientes con trombocitopenia.
La disfunción endotelial y el aumento de la permeabilidad son característicos de la fisiopatología de la preeclampsia. La IL-6 puede incrementar la permeabilidad de las células endoteliales cambiando la forma de las células y reordenado las fibras de actina intracelulares21,22. Puede disminuir la síntesis de prostaciclina inhibiendo la enzima cicloxigenasa23 e Incrementa la relación tromboxano A2/prostaciclina, alteraciones descritas en la preeclampsia. También se puede observar estimulación del factor de crecimiento derivado de las plaquetas21. Los radicales libres pueden inducir la síntesis de IL-6 en el endotelio, los cuales están implicados en la patogénesis de la preeclampsia, ya que causan daño endotelial, lo cual lleva a reducción de las síntesis de óxido nítrico y a la alteración del balance de las prostaglandinas24,25.
En la patogénesis de la aterosclerosis, los peróxidos lípidicos y el estrés oxidativo activan las células endoteliales a través de un mecanismo mediado por la NF-kappaB que lleva a incremento en la producción de IL-6, la cual esta elevada en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica26. En el sistema de ese modelo, la IL-6 incrementa la producción de proteína C reactiva, la cual es un marcador de riesgo de enfermedad cardiaca coronaria y que se ha demostrado que se eleva en las preeclámpticas27.
Se ha publicado sobre concentraciones elevadas de IL-6 e IL-8, durante el segundo trimestre, en el líquido amniótico de pacientes que después desarrollaron preeclampsia28. Igualmente, se han cuantificado las concentraciones de trombomodulina en trofoblasto incubado con o sin adición de citokinas y se encontró que, posterior a la estimulación con FNT-alfa el cultivo presentaba cantidades significativamente bajas de IL-6. En grupos de pacientes con síndrome HELLP, se han observado concentraciones plasmáticas superiores en las 24h siguientes al parto comparado con las embarazadas normales29, mientras que el FNT se elevó en las 24h siguientes al parto en las preeclámpticas. Estas pacientes tuvieron incremento plasmático de la anafilotoxina C5a y del complejo D5b-9 del complemento, antes el parto y a las 24h de este, en comparación con los controles.
En los eventos secuenciales que se presentan en un proceso inflamatorio, la IL-6 es una molécula que aparece después de la IL-1 y antes del FNT alfa, y estimula la secreción de la IL-8, un factor quimiotáctico y activador de neutrófilos, que amplifica la inflamación10,30.
La presente investigación también demostró la presencia de una correlación moderada positiva entre las concentraciones de IL-6 y los valores de presión arterial sistólica y diastólica. Las concentraciones se incrementa con el aumento de la presión arterial, una observación que ya ha sido previamente descrita, pero solo para la presión diastólica31.
En la preeclampsia, aumentan las células Th1, disminuyen las células Th2, y ambos grupos celulares están activados. En estudios in vitro, cuando se acumulan ambos grupos celulares la elevación de las citokinas tipo Th1 superan a las Th2 debido a las diferencias en el número de células activas9. El hallazgo de esta investigación sugiere que la IL-6 domina en la respuesta inflamatoria en la preeclampsia, aunque esa respuesta no puede ser explicada exclusivamente por las modificaciones en el balance Th1/Th2.
Se concluye que las preeclámpticas presentaron concentraciones significativamente más altas de IL-6 al compararlo con embarazadas normotensas sanas.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
