El progresivo mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha llevado a la identificación de una amplia gama de nuevos agentes terapéuticos cuya acción va dirigida contra diferentes mecanismos inmunológicos e inflamatorios implicados en su desarrollo. Por otra parte, las técnicas de biología molecular no sólo han permitido el descubrimiento y producción de nuevos fármacos sino que han ayudado a establecer la evidencia experimental directa de la importancia relativa de cada diana terapéutica en la patogenia de la EII.
En este sentido se conoce que el perfil de citocinas en la enfermedad de Crohn (EC) y en la colitis ulcerosa (CU) es distinto, de modo que en la EC existe una respuesta de células T de tipo Th1 disregulada y excesiva (factor de necrosis tumoral alfa [TNF * ], interleucina 6, 12 y 1 beta, interferón gamma) mientras que en la CU la respuesta es de tipo Th2 (interleucina 4, 5 y 10, 1ra y TGF-beta).
Por tanto, se puede tratar a los pacientes con EII empleando varios métodos para contrarrestar la respuesta de las células Th1, bien inhibiendo su activación o bloqueando su efecto sobre el receptor o, por el contrario, activando la respuesta Th2 con carácter antiinflamatorio. Por otra parte, el mejor conocimiento de la secuencia de acontecimientos que tienen lugar durante la activación y mantenimiento del proceso inflamatorio en la pared intestinal ha permitido la aparición de nuevas dianas terapéuticas, como los antígenos intraluminales implicados en la iniciación del proceso inflamatorio, la activación y regulación de los procesos de adhesión y reclutamiento (integrinas, quimocinas, ICAM-1, VCAM), la elaboración de neuropéptidos (sustancia P), los mediadores inespecíficos de la inflamación (ROM, NO, LTB4, PAF, prostaglandinas) y los propios mecanismos de reparación/restitución celular elaborados por el propio organismo. Las terapias biológicas, por tanto, van a asumir un papel importante en las futuras estrategias terapéuticas de la enfermedad inflamatoria intestinal. Éstas incluyen anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, citocinas recombinantes, inmunoadhesinas recombinantes, agonistas y antagonistas de receptores de oligopéptidos y oligonucleótidos antisentido1.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF * )
De las diferentes citocinas proinflamatorias, el TNF * es el que parece tener una mayor importancia en la activación y mantenimiento del proceso inflamatorio. El gen del TNF * está localizado en el brazo corto del cromosoma 6, entre los locus del HLA de clase I y II2. La transcripción de este gen en los monocitos, los macrófagos y los linfocitos T produce la secreción de una proteína soluble inactiva (monómero) que se combina posteriormente entre sí para formar un trímero que es la forma activa del TNF * 3. Hay dos receptores transmembrana para el TNF, uno de 55 kDa y otro de 75 kDa, que pueden ser liberados de la superficie celular por la acción de la proteincinasa C, produciendo las formas solubles de los receptores del TNF que aumentan la actividad de esta citocina a bajas concentraciones del receptor4,5 (fig. 1). El TNF * puede mediar sus efectos inflamatorios de diferentes formas siendo crucial en la formación de granulomas, y desempeña un papel determinante en la patogenia de la EC. Como un regulador inicial de la inflamación puede actuar sinérgicamente con el interferón gamma y la interleucina-12. Por ello, la inhibición de estas citocinas puede ser eficaz en el tratamiento de la EC. Los efectos del TNF * varían dependiendo de las células diana sobre las que actúen, pero pueden considerarse de forma global como proinflamatorios. Pueden activar a los macrófagos favoreciendo la liberación de citocinas proinflamatorias tales como la interleucina-1 (IL-1) y la IL-12, o quimocinas como la IL-8. Así mismo, facilitan la expresión de moléculas de adhesión endotelial; activan los fibroblastos, facilitando la liberación de reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva y la síntesis de metaloproteinasa, e inhibiendo la producción de colágeno, y aumentan la permeabilidad intestinal alterando la función de barrera del epitelio6.
Diferentes estudios han demostrado que la administración intraperitoneal de anticuerpo monoclonal anti-TNF produce una mejoría significativa de la colitis murina inducida por el ácido trinitroclorobenzosulfónico (TNBS)7. Por otra parte, en el suero, las heces y la mucosa intestinal de los pacientes con EC existe un aumento de la concentración de TNF * 8. Tomados en su conjunto estos estudios sugieren el valor potencial de los tratamientos dirigidos frente a esta fase del proceso inflamatorio.
Las diferentes estrategias desarrolladas para interferir con los efectos biológicos del TNF * incluyen: a) bloquear la liberación del TNF * , y b) neutralizar su acción (anticuerpos neutralizantes del TNF * ). Existen tres tipos diferentes de anticuerpos monoclonales anti-TNF: quiméricos (75% humano, 25% ratón) como el infliximab; humanizados (95% humano) como el CDP571, y recombinante humano frente a la proteína de fusión a la porción Fc del receptor TNF (100% humano), como el etanercept (tabla I).
El infliximab es una anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el TNF * humano (anticuerpo monoclonal antihumano de ratón unido a IgG1 humana por las cadenas ligeras kappa) que posee una afinidad elevada por los trímeros solubles y las formas transmembrana del TNF * de los macrófagos y linfocitos T activados, produciendo una lisis de las células a través de la fijación del complemento; por tanto, neutraliza tanto el TNF * transmembrana como soluble9-11.
El CDP571 es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF * humano construido al trasplantar las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo monoclonal TNF antihumano de ratón a una IgG4 humana con cadenas ligeras kappa12. Posee una elevada afinidad por las formas solubles del TNF * a las que neutraliza; no fija el complemento ni ejerce su acción por citotoxicidad dependiente del anticuerpo, produciendo un bloqueo «puro» del receptor13.
El etanercept es una proteína de fusión humana (dímero inmunoglobulina-like) formado por dos receptores solubles TNF-p75 por cada molécula Fc, que produce una inhibición competitiva de la unión de los trímeros solubles de TNF * a su receptor14.
Diferentes estudios han demostrado la existencia de una relación directa y lineal entre las dosis de infliximab y de CDP571 y la máxima concentración plasmática obtenida12,15. El infliximab se distribuye predominantemente en el territorio vascular y tiene una vida media prolongada. Tras la administración de una dosis única de 5 mg/kg de infliximab los valores plasmáticos disminuyen de manera progresiva, siendo indetectables a las 12 semanas. Tras la administración de dosis repetidas de infliximab (3 dosis de 5 mg/kg en 6 semanas o 4 dosis de 10 mg/kg a intervalos de 8 semanas) no se ha observado un efecto acumulativo de éstas15.
Los valores plasmáticos de CDP571 disminuyen de manera progresiva entre 3 y 12 semanas después de la infusión de una dosis única de 2, 5 o 10 mg/kg12. La experiencia sobre la farmacocinética del etanercept es más limitada.
USO CLÍNICO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-TNF * EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN
Tras los resultados obtenidos en el tratamiento de un paciente con EC refractaria a esteroides con infliximab (10 mg/kg) en dos dosis (0 y 2 semanas)16 con mantenimiento de la remisión durante 3 meses, se planteó la realización de un estudio abierto en 10 pacientes con EC refractaria17; 8 pacientes recibieron una dosis única de 10 mg/kg y 2 pacientes de 20 mg/kg, intravenosa; todos los pacientes mejoraron clínica (CDAI < 150) y endoscópicamente, y nueve de ellos mantuvieron la remisión al menos durante 8 semanas.
Un estudio posterior de dosis-respuesta evaluó la eficacia de 4 dosis de infliximab (1, 5, 10 y 20 mg/kg) en 20 pacientes con EC refractaria (5 pacientes por grupo de tratamiento). A las 12 semanas de la infusión del infliximab las respuestas para cada una de las dosis fueron del 20, el 67, el 80 y el 50%, respectivamente18.
El primer estudio multicéntrico, doble ciego, controlado frente a placebo incluyó 108 pacientes con EC activa (moderada-grave) a pesar del tratamiento con otros fármacos (esteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina)19. Los pacientes fueron aleatorizados, para recibir una infusión única de 5, 10 o 20 mg/kg de infliximab o placebo; se definió la respuesta clínica como un descenso en el CDAI basal igual o superior a 70 puntos y la remisión clínica como un CDAI < 150. El 65% de los pacientes tratados con infliximab (respuesta global de las tres dosis) obtuvieron respuesta clínica a las 4 semanas, significativamente diferente a la del grupo placebo (17%). La remisión clínica a las 4 semanas fue del 30 y el 4% en el grupo de infliximab y placebo, respectivamente. Este estudio permitió establecer que la respuesta al tratamiento con el infliximab es rápida, ocurriendo dentro de las primeras semanas de tratamiento, y que las dosis más bajas son, al menos, tan eficaces como las dosis superiores. Así, las respuestas clínicas obtenidas con las dosis de 5, 10 y 20 mg/kg de infliximab fueron del 81, el 50 y el 64%, respectivamente. Por lo tanto, se confirmaba que la infusión de una dosis única de este agente es eficaz en el tratamiento de la EC activa, refractaria a otros tratamientos médicos, y se sugería que 5 mg/kg era la dosis óptima para inducir la remisión.
En este estudio, los 37 pacientes que no respondieron inicialmente al tratamiento asignado recibieron una segunda infusión de 10 mg/kg de infliximab. De ellos, los 14 pacientes que habían recibido inicialmente infliximab presentaron una respuesta más rápida a la infusión que los pertenecientes al grupo placebo. Al analizar las características clínicas de los pacientes (edad, sexo, duración de la enfermedad, patrón clínico, tratamiento asociado) no se encontró ningún factor predictivo de respuesta. Una explicación para esta «no respuesta» sería que las características básicas de la patogenia de la enfermedad podrían variar de unos pacientes con EC a otros y, de hecho, evidencias preliminares sugieren que diferentes genotipos del TNF se correlacionarían con la variabilidad de expresión del TNF en los pacientes con EC y, posiblemente, con la respuesta terapéutica20.
Un estudio posterior aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, valoró la eficacia de dosis repetidas de infliximab en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC activa tras la inducción de la remisión con este agente21. Se incluyeron en el estudio 73 pacientes respondedores a una dosis inicial de infliximab o placebo, o a una segunda dosis dentro del estudio abierto de 10 mg/kg. Los pacientes se aleatorizaron 12 semanas después del tratamiento inicial a recibir una infusión de placebo o de infliximab (10 mg/kg) a las 12, 20, 28 y 36 semanas, con un seguimiento global de 48 semanas. Ocho semanas después de la última infusión (semana 44) el 65% de los pacientes mantenían la respuesta clínica frente a sólo el 37% de los pacientes del grupo placebo (p = 0,0086). Al final del período de seguimiento (semana 44) el 51% de los pacientes del grupo infliximab y el 20% de los del grupo placebo mantenían la remisión clínica. Aunque los resultados no pueden considerarse como definitivos sugieren que el infliximab puede ser eficaz en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC activa que responden a una infusión inicial.
El análisis de la duración de la respuesta tras suspender el tratamiento con infliximab22 en los pacientes con EC activa sugiere que: a) tras la infusión de una dosis única de infliximab la duración de la respuesta varía entre 2-24 meses, siendo significativamente más prolongada en los pacientes que reciben simultáneamente azatioprina, incluso aunque fueran inicialmente refractarios a este fármaco; sin embargo, esta observación se basa en datos recogidos en 14 pacientes de los que solamente 5 recibían tratamiento con azatioprina (mediana de respuesta de 12 meses frente a los 2 meses de los que no recibieron azatioprina); b) tras la infusión de dosis repetidas, la duración de la respuesta es superior en el grupo de los pacientes que recibieron 4-6 infusiones (10 mg/kg cada 2 meses, total 4 dosis) que los que sólo recibieron dos (inicial + 10 mg/kg a las 4 semanas) (tabla II). La duración de la remisión fue superior en el subgrupo de pacientes que recibió tratamiento con azatioprina.
Un análisis de los subgrupos de pacientes incluidos en este estudio de acuerdo a las características demográficas, clínicas basales y medicaciones concomitantes (corticoides, inmunosupresores, 5-ASA, antibióticos) confirma la consistencia del beneficio terapéutico con infliximab para todos los aspectos evaluados. Las odds ratio (OR) para las dosis de 5, 10 y 20 mg/kg son significativamente > 1 (aunque con superposición de los intervalos de confianza) confirmando que las tres dosis son beneficiosas (OR de 22,00, 5,00 y 9,00, respectivamente)23 (tabla III).
En un estudio posterior, con un diseño de las mismas características (doble ciego, multicéntrico, aleatorizado frente a placebo) se evaluó la eficacia del infliximab en 94 pacientes con EC con fístulas enterocutáneas, a pared abdominal (10%) o en región perianal (90%)24,25. Los pacientes fueron tratados con tres infusiones de placebo o infliximab (5 o 10 mg/kg) en las semanas 0, 2 y 6, y seguidos durante un período de tiempo de 18 semanas. La mejoría se definió como el cierre >= 50% de los puntos de drenaje y la remisión como el cierre de todas las fístulas, mantenido durante al menos 4 semanas. El 62% de los pacientes tratados con infliximab (el 68% en el grupo de 5 mg/kg y el 56% en el de 10 mg/kg) presentaron mejoría clínica frente al 26% de los del grupo placebo. La remisión completa (cierre de las fístulas) se obtuvo en el 55% y en el 38% de los pacientes tratados con 5 mg y 10 mg/kg de infliximab, respectivamente, frente al 13% de los pacientes del grupo placebo. El tiempo medio de respuesta fue de 2 semanas. Por tanto, este estudio sugiere que 5 mg/kg de infliximab son eficaces en el tratamiento de la EC con fístulas enterocutáneas. Un estudio reciente ha demostrado la eficacia de este agente en el tratamiento de las fístulas perianales de los pacientes con EC sometidos a proctocolectomía con anastomosis ileoanal y reservorio por un diagnóstico inicial de colitis ulcerosa26.
Un análisis de los subgrupos de pacientes incluidos en este estudio de acuerdo a las características demográficas, aspectos clínicos de la enfermedad y de las medicaciones concomitantes (inmunosupresores, corticoides, 5-ASA, antibióticos) indican un beneficio terapéutico consistente para todos estos aspectos evaluados. Las OR para las dosis de 5 y 10 mg/kg de infliximab son significativas > 1, confirmando un beneficio terapéutico significativo fren- te a placebo (OR de 6,00 y 3,70, respectivamente)27 (tabla IV).
Recientemente se ha evaluado la duración de la remisión en 22 pacientes con EC con fístulas tras la infusión de las tres dosis de infliximab (5 o 10 mg/kg)28. A los 12 meses de la infusión 20 de los 22 pacientes han presentado recidiva de sus fístulas y a los 2 años, solamente un paciente permanece en remisión. En este estudio se observó que con la dosis de 5 mg/kg la mediana de recidiva era de 4 meses (1-24 meses) y con la de 10 mg/kg de 2 meses (1-18 meses). Una conclusión sorprendente de este análisis es que la recidiva del drenaje de las fístulas es independiente del uso concomitante de la azatioprina (mediana de recidiva de 4 y 2 meses en los pacientes sin y con azatioprina asociada, respectivamente). Sin embargo, hay que interpretar con precaución estas conclusiones puesto que el número de pacientes incluidos en el seguimiento es pequeño.
Uno de los aspectos más interesantes observados durante el tratamiento con infliximab es su efecto sobre la remisión endoscópica e histológica en los pacientes con EC. En el estudio piloto, abierto, de Van Dullemen17, se observó que la remisión clínica observada en 9 de 10 pacientes se acompañaba de la mejoría o curación de las lesiones endoscópicas. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo se ha evaluado la curación endoscópica e histológica en 30 pacientes (patrón clínico: 12 pacientes cólico, 6 pacientes ileal y 12 ileocólico) con EC activa refractaria (CDAI: 220-400), 4 semanas después de la infusión de una dosis única de infliximab (5 mg/kg, n = 7 pacientes; 10 mg/kg, n = 7 pacientes; 20 mg/kg, n = 8 pacientes; placebo, n = 8 pacientes)29. Las lesiones se valoraron mediante el índice de gravedad endoscópico de la EC (CDEIS). Todos los pacientes tratados con infliximab presentaron una mejoría endoscópica significativa (puntuación basal y a las 4 semanas: 13,0 ± 7,1 y 5,3 ± 4,4, respectivamente; p < 0,001), pero no en el grupo placebo (8,1 ± 6,3 basal y 7,5 ± 5,4 a las 4 semanas). La eficacia de las tres dosis evaluadas fue similar. La desaparición de las úlceras fue más pronunciada en el colon derecho (intervalo de confianza [IC] del 95%: 69-100%) y en el recto (IC del 95%: 62-100%), mientras que en el íleon terminal, el colon transverso y el descendente fueron del 74% (IC del 95%: 33-100%), el 79% (IC del 95%: 0-100%) y del 77% (0-100%), respectivamente. Desde el punto de vista histológico se produce una desaparición del infiltrado inflamatorio (desaparición completa de los neutrófilos) en todos los pacientes tratados con infliximab pero en ninguno de los del grupo placebo; sin embargo, las alteraciones en la arquitectura del epitelio (acortamiento y rotura de las criptas) persisten en la mayoría de los pacientes.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo que incluye a 30 pacientes con EC refractaria a tratamiento médico una dosis única de 5 mg/kg de CDP571 induce la remisión clínica en el 30% de los pacientes (6/20) a las 2 semanas del tratamiento frente a ningún paciente del grupo placebo (0/10); a las 8 semanas 3 pacientes tratados con CDP571 mantienen la remisión clínica30. Estos resultados sugieren que este agente podría ser eficaz en el tratamiento de pacientes con EC activa refractaria a tratamiento médico (esteroides, inmunosupresores); sin embargo, esta observación debe ser confirmada posteriormente.
Los agentes que actúan interfiriendo con la producción de TNF * al inhibir la fosfodiesterasa (pentoxifilina, oxipentoxifilina) carecen de eficacia en la inducción de la remisión clínica y endoscópica en los pacientes con EC crónica activa31.
La talidomida es un potente inhibidor de la producción del TNF * al favorecer la degradación del ARNm del TNF. Tres notificaciones diferentes han sugerido que este agente podría ser beneficioso en el tratamiento de pacientes con EC y colitis ulcerosa; sin embargo, su teratogenicidad debe tenerse en cuenta y hasta que no se disponga de agentes similares no teratogénicos hay que ser cautos con su eventual utilización32,34.
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-TNF EN EL TRATAMIENTO DE LA COLITIS ULCEROSA
Existen pocos datos disponibles sobre la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-TNF (infliximab, CDP571 y etanercept) en el tratamiento de los pacientes con colitis ulcerosa. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo se ha evaluado la eficacia del infliximab en el tratamiento de 11 pacientes con colitis ulcerosa y brote grave refractario a esteroides35. Los pacientes recibieron 3 dosis de infliximab (5 mg/kg, 3 pacientes; 10 mg/kg, 3 pacientes; 20 mg/kg, 2 pacientes) o placebo (3 pacientes), y fueron seguidos durante 2 semanas. La valoración de la actividad se realizó mediante el índice de Truelove-Witts, definiéndose la respuesta clínica como un descenso igual o superior a 5 puntos sobre la puntuación inicial. A las 2 semanas del tratamiento, las respuestas clínicas observadas fueron 0, 2, 1 y 2 pacientes en los grupos placebo, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, respectivamente. Aunque estos resultados sugieren que el infliximab puede ser eficaz en el tratamiento de los pacientes con brote grave de colitis ulcerosa refractarios a esteroides, se requieren más estudios para establecer su eficacia real.
De manera similar el CDP571 ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la colitis experimental36. En un estudio abierto, no controlado, se ha evaluado la eficacia de una dosis única de 5 mg/kg de CDP571 en el tratamiento de 15 pacientes con brote moderado de colitis ulcerosa (6 pacientes eran refractarios a esteroides). Aunque se observó un descenso de la actividad inflamatoria, medida por el índice de Powell-Tuck, durante las primeras 2 semanas, este efecto desapareció a las 4 semanas, lo que sugiere que aunque el tratamiento con CDP571 puede ser beneficioso inicialmente, se requieren más estudios para establecer no solamente la dosis óptima sino los intervalos de tiempo más adecuados para su administración37. No hay estudios del etanercept en la colitis ulcerosa.
TOXICIDAD DEL TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS ANTI-TNF
Inmunogenicidad
Una consecuencia potencial derivada de la administración de cualquier proteína es el desarrollo de anticuerpos frente a la misma. El desarrollo de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA), dirigidos frente a epítopos contenidos dentro de regiones variables del anticuerpo, es del 13% (18 de 134 pacientes con EC tratados con todas las dosis de infliximab en los diferentes ensayos clínicos)15,38. La mayoría de los títulos de HACA han sido bajos (el 90% de casos ¾ 1/40) y las respuestas observadas son IgM, IgG o ambas, pero ninguna de tipo IgE. Los pacientes HACA (+) tienen más probabilidades de desarrollar reacciones a la infusión. El tratamiento concomitante con corticoides, azatioprina o 6-mercaptopurina reduce el riesgo de formación de HACA (10%) frente a los pacientes que no siguen tratamiento inmunomodulador asociado (23%)38. La presencia de HACA se asocia con una reducción de la vida media del infliximab. No hay ningún kit comercial disponible para la determinación de HACA.
De manera similar, los anticuerpos monoclonales humanizados, CDP571 y etanercept, pueden desarrollar anticuerpos humanos antihumanos (HAHA). El 16% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept39 y 7 de 20 pacientes (35%) con EC tratados con CDP571 desarrollaron HAHA12. El significado clínico de estos anticuerpos no está bien establecido.
Reacciones relacionadas con la infusión
Los efectos adversos más frecuentemente observados durante el tratamiento médico con infliximab tanto en los pacientes con EC como con artritis reumatoide han sido: cefalea, náuseas, infecciones del tracto respiratorio, dolor abdominal y faringitis. El infliximab se administra por infusión intravenosa durante un período de tiempo no inferior a 2 h, pudiendo realizarse de forma ambulatoria en el hospital de día. Las reacciones a la infusión se definen como cualquier síntoma o conjunto de síntomas que se inician durante la infusión o después de 2 h de la misma. Los síntomas descritos son: fiebre o escalofríos (5%), prurito o urticaria (1%), reacciones cardiopulmonares (hipotensión, hipertensión, dolor torácico o disnea) (1%)38. Muchas de estas reacciones de hipersensibilidad mejoran simplemente con una disminución de la velocidad de infusión. De todas formas, es aconsejable disponer de antihistamínicos, corticoides y adrenalina para tratar cualquiera de estas eventuales reacciones. La aparición de una reacción alérgica (exantema, urticaria) o de una reacción anafiláctica obliga a suspender la infusión. Hasta la actualidad la mayoría de las reacciones durante la infusión han sido inespecíficas.
En general, las reacciones de este tipo son más probables cuando se realizan infusiones repetidas. En este sentido, los pacientes HACA positivos tienen un mayor riesgo de reacción durante la infusión (el 36 frente al 11% en los pacientes HACA negativos); la administración concomitante de inmunosupresores (azatioprina, mercaptopurina) reduce la frecuencia de reacciones con la infusión.
Recientemente, se ha señalado que 10 de 40 pacientes (25%) con EC tratados hace 2-4 años con infliximab desarrollan un cuadro clínico similar a la enfermedad del suero (mialgias, prurito, exantema cutáneo, poliartralgias, disfagia, edema facial y urticaria) entre 3 y 12 días después de un retratamiento. Curiosamente, estos pacientes eran HACA (negativos) inicialmente pero durante la reacción desarrollaron anticuerpos a títulos de 1/40.000 sin que se objetivara infliximab circulante (¿efecto ligado a los linfocitos T-memoria?)15.
Se desconoce la frecuencia de reacciones después de la infusión de CDP57112,37. Un 37% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept desarrollan reacciones locales en el punto de inyección39.
Desarrollo de autoanticuerpos
Para descartar el posible desarrollo de enfermedades autoinmunes se evaluaron 424 pacientes (202 con EC y 222 con artritis reumatoide) para definir la presencia de autoanticuerpos. Un 9% de los pacientes tratados con infliximab desarrollaron anticuerpos anti-ADNds, generalmente de forma transitoria y a bajos títulos, normalizándose en muchas ocasiones durante el seguimiento38. A pesar de que estos anticuerpos son característicos del lupus eritematoso, no se ha objetivado la presencia de otros autoanticuerpos propios de esta entidad clínica (anti-RPN, anti-Sm, anti-Ro, anti-La) ni hipocomplementemia en los pacientes tratados con infliximab. Sin embargo, 2 pacientes (uno con EC y artritis migratoria, y otro con artritis reumatoide y pleuropericarditis) tratados con infliximab desarrollaron un síndrome lupus-like durante el estudio requiriendo la supresión del tratamiento y la administración de esteroides. En general la frecuencia de aparición de autoanticuerpos es inferior en el subgrupo de pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otros inmunosupresores (el 3 frente al 21).
Se desconoce si los pacientes tratados con CDP571 presentan una mayor frecuencia de formación de autoanticuerpos. Sin embargo, los pacientes tratados con etanercept desarrollan ANA y anti-ADNds con mayor frecuencia que los pacientes del grupo placebo el (11 frente al 5%, y el 15 frente al 4%, respectivamente)39.
Infecciones
El bloqueo del TNF * puede aumentar la susceptibilidad a la infección o agravar una infección leve. Sin embargo, menos del 2% de los pacientes tratados con infliximab, CDP571 o etanercept han presentado infecciones graves que requieran ingreso hospitalario, sin que se objetiven diferencias respecto al grupo placebo12,38,39.
Uno de los aspectos descritos durante el tratamiento con infliximab en los pacientes con EC fistulizante es la aparición de nuevos abscesos (12%), posiblemente relacionados con un cierre precoz del orificio de la fístula sin haberse llegado a producir una curación completa de los tractos fistulosos.
Enfermedades linfoproliferativas
Se han descrito cinco procesos linfoproliferativos en los 394 pacientes tratados con infliximab y seguidos entre 6 meses y 3 años después de recibir la última dosis del mismo: un mieloma, en un paciente con artritis reumatoidea, y 4 linfomas no hodgkinianos (LNH) (dos en pacientes con artritis reumatoide, uno en un paciente con EC y otro en un paciente con sida)15,38,40,41. Tomados en su conjunto, los datos disponibles sugieren que no hay una clara relación entre el tratamiento con infliximab y el posterior desarrollo de linfomas, ya que: a) los LNH forman parte de la historia natural de la artritis reumatoide42; b) en los casos descritos los pacientes estaban recibiendo tratamiento simultáneo desde tiempo con azatioprina y metotrexato; c) la asociación de EC y LNH es todavía menos clara (9 casos descritos en un estudio inicial43, no confirmada en tres estudios posteriores de casos y controles44-46) y el caso descrito ocurre en un paciente con una EC de 30 años de evolución y tratamiento inmunosupresor (azatioprina); d) el desarrollo de LNH es independiente de la dosis y duración del tratamiento con infliximab, y e) la incidencia observada es similar a la esperada en cohortes similares de sujetos, especialmente con artritis reuma- toide.
No se ha descrito ningún proceso linfoproliferativo en pacientes tratados con CDP571. De un total de 755 pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept con un seguimiento de 18 meses solamente se ha descrito un caso de enfermedad de Hodgkin.
OTRAS ESTRATEGIAS PARA INHIBIR EL TNF *
El factor nuclear kappa-B (NF * B) es un factor de transcripción implicado en la inducción de una amplia variedad de citocinas entre las que se incluye el TNF * , y se encuentra como un dímero formado por subunidades idénticas (homodímero) o diferentes (heterodímero), que con mayor frecuencia son p50 y p65. En las células en reposo este factor se encuentra en el citoplasma unido a su inhibidor el I * B. Cuando la célula se activa el I * B es fosforilado y liberado del complejo I * B/NF * B, de modo que el NF * B queda libre para entrar en el núcleo y activar a los genes de las citocinas. Esta acción es primordial en la expresión tanto de las citocinas proinflamatorias como antiinflamatorias47. Diferentes estudios han demostrado que el grado de activación del NF * B está aumentado en la pared intestinal de los pacientes con EC frente a los controles sanos, existiendo relación entre el número de células con NF * B activado y el grado de inflamación de la mucosa48. Por tanto, interferir la liberación/activación de este factor constituye un nuevo abordaje terapéutico para la EII.
Actualmente es posible obtener este efecto mediante dos vías: inhibiendo la subunidad p65, primordial para la expresión de citocinas proinflamatortias, o aumentando la liberación de I * B. La administración local de oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el punto de iniciación de la traducción del ARNm de p65 reduce la inflamación causada por el TNBS en el ratón, por lo que es- tos agentes podrían actuar disminuyendo la producción local de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y TNF- * )49,50.
La inhibición del proteosoma interfiere con la fosforilización y degradamiento del I * B. Los inhibidores del proteosoma son capaces de bloquear la unión del NF * B nuclear e impedir la transcripción del TNF * y del IL-1 ARNm51.
Recientemente se ha señalado el papel que en un futuro puede tener la terapia génica basada en citocinas. Así, se ha referido la transferencia eficaz de un vector adenoviral de I * B mutante resistente a la fosforilación que produce una inhibición mantenida del NF * B con lo que se bloquearía el proceso de transcripción. Las células infectadas en este modelo poseen valores de I * B 50 veces superiores a los de las células normales, impidiendo la expresión de citocinas proinflamatorias52.
CONCLUSIONES
El anticuerpo quimérico anti-TNF (infliximab) constituye una opción de tratamiento eficaz y seguro en los pacientes con EC activa, moderada o severa, refractaria a tratamiento médico convencional y en los pacientes con EC fistulizante (enterocutánea: perianal o a pared abdominal). La dosis óptima es de 5-10 mg/kg, en infusión intravenosa única, en los pacientes con EC activa refractaria, y de 5 mg/kg a las 0, 2 y 6 semanas en los pacientes con EC fistulizante. Aunque los retratamientos a intervalos de 8 semanas (4 dosis, seguimiento de 44 semanas) en los pacientes en situación de refractariedad previene la recidiva, esta opción no está aprobada en la actualidad; está por definir la eficacia de los retratamientos en el control de la EC fistulizante. Los estudios sobre seguridad demuestran que se trata de un tratamiento con escasos efectos secundarios. Sin embargo, el desarrollo de HACA y de HAHA en pacientes sometidos a tratamiento con estos anticuerpos justifica que la indicación de su uso se limite a las situaciones clínicas aprobadas actualmente.
A la espera de los resultados de estudios que definan con claridad la eficacia y seguridad de los retratamientos con el infliximab, es posible que el posicionamiento de este agente sea de fármaco «puente», por su eficacia inicial y rapidez de acción, hacia el uso de otros inmunosupresores (dato, este último, que por otra parte debe ser corroborado con series más amplias de pacientes). No parece muy coherente, al menos en la actualidad, recurrir a su utilización en los pacientes con EC en situación de corticodependencia al disponer de terapias inmunomoduladoras de eficacia demostrada y basada en la evidencia, salvo en los pacientes no respondedores a estas terapias (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato). Por otra parte, uno de los aspectos más importantes a considerar con la utilización de las terapias biológicas es el efecto que su uso prolongado pueda tener sobre el sistema inmune y si ello puede llevar asociado un incremento significativo del desarrollo de enfermedades inmunoproliferativas.
Por tanto, quedan por establecer la eficacia real de los retratamientos en la EC fistulizante, el momento más adecuado para repetir las dosis, su seguridad de uso a largo plazo y la necesidad de asociarlo o no a otros inmunosupresores. Por ello, y asumiendo el avance que la incorporación para la práctica clínica ha supuesto esta modalidad terapéutica, creemos que la prudencia debe de regir su uso.
