Aunque la proporción real de enfermedad hepática secundaria a fármacos es desconocida, las hepatopatías tóxicas constituyen un importante problema de salud debido tanto a la ausencia de marcadores clínicos, analíticos o anatomopatológicos específicos de toxicidad hepática, como a su capacidad para remedar cualquier otra enfermedad hepática, y a su potencial gravedad. Además, el número de fármacos, drogas de abuso, suplementos dietéticos o hierbas medicinales capaces de provocar hepatotoxicidad, crece de manera continuada, lo que añade dificultad a su diagnóstico1,2.
En otro orden de cosas, se sabe que la administración de anticonceptivos orales basados en combinaciones de esteroides estrogénicos y progestágenos origina, en una pequeña proporción de pacientes, una colestasis intrahepática reversible. Los dos componentes esteroideos parecen actuar de manera sinérgica sobre el hígado, aunque el principal agente responsable de la hepatotoxicidad parece ser el estrógeno3.
La medroxiprogesterona es un progestágeno derivado de la progesterona, con efectos antiestrogénicos, antiandrogénicos y antigonadotrópicos, cuyo metabolismo se lleva a cabo a través de las enzimas del citocromo P450. En su ficha técnica, actualizada en agosto de 2007 por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, se hace referencia a la posibilidad de que provoque trastornos hepatobiliares y a la falta de disponibilidad de datos sobre su frecuencia. La base de datos francesa HEPATOX4, creada en 1980 a partir de las declaraciones de efectos adversos al Sistema de Farmacovigilancia francés, contiene 8 casos de afectación hepática por medroxiprogesterona: 5 alteraciones bioquímicas simples, una hepatitis aguda citolítica, una hepatitis aguda colestásica y una necrosis hepática masiva. Por otra parte, en la base de datos española FEDRA (Farmacovigilancia Española de Datos de Reacciones Adversas), creada en 1992, y conformada con similares características que la francesa, aparecen cinco notificaciones al respecto: 2 elevaciones de las transaminasas, 3 hepatitis agudas (una de ellas correspondiente al presente caso) y una ictericia. Sólo en el caso que presentamos, la medroxiprogesterona era el único fármaco utilizado.
Por otra parte, tras revisar la literatura médica (MEDLINE, sistema de búsqueda PubMed, desde mayo de 1984 hasta mayo de 2008, y utilizando las palabras clave medroxyprogesterone induced hepatotoxicity, medroxyprogesterone and hepatotoxicity, adverse reaction of medroxyprogesterone), únicamente hemos encontrado 6 reacciones de hepatotoxicidad en mujeres que recibían simultáneamente acetato de medroxiprogesterona y tamoxifeno5, y solamente uno de hepatitis colestásica inducida por otro gestágeno, la dihidrogesterona6.
Por tanto, consideramos de interés exponer un caso de hepatitis tóxica asociada al uso de acetato de medroxiprogestrona.
Mujer de 24 años, sin hábitos tóxicos, con enfermedad del ovario poliquístico en tratamiento con medroxiprogesterona 60mg/día. Acude a nuestra consulta, asintomática, tras haber presentado, 8 días después del inicio de la medicación, una citólisis hepática (AST 997U/l y ALT 1.062U/l). No se habían determinado la GGT ni la fosfatasa alcalina. La exploración física fue normal. Las serologías frente a los virus de la hepatitis A, B y C, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple I y II, virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovirus, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, toxoplasma y treponema fueron negativas. También fueron negativos los anticuerpos antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso y anti-LKM. Los valores de ferritina, alfafetoproteína, alfa-1-antitripsina, cobre, ceruloplasmina y TSH resultaron normales. La ecografía abdominal mostró una litiasis biliar, con vías biliares intra/extrahepáticas no dilatadas.
Ante la sospecha de citólisis hepática inducida por el uso de medroxiprogesterona, se suspendió el fármaco, y se constató a las 3 semanas siguientes la normalización de las transaminasas, con persistencia de una mínima elevación de la GGT (56U/l). El caso se notificó al Centro Regional de Farmacovigilancia de Castilla y León.
Si tenemos en cuenta que las manifestaciones de la hepatotoxicidad son superponibles a las de cualquier otra enfermedad hepática conocida, y que en la práctica no hay marcadores moleculares de toxicidad hepática en la clínica habitual, ni alteraciones histológicas específicas —lo que desaconseja la biopsia hepática sistemática—, resultan explicables las dificultades diagnósticas que entraña esta entidad7.
En el presente supuesto se dan varias de las características más significativas desde el punto de vista del diagnóstico: la exposición a un fármaco con potencial hepatotóxico, la secuencia temporal compatible, la exclusión razonable de causas alternativas y la rápida mejoría tras la retirada del fármaco. Aunque la reexposición a dicho fármaco podría confirmar el diagnóstico, dicha práctica no se sostiene desde el punto de vista ético, salvo circunstancias excepcionales8.
En el caso expuesto, y de acuerdo con la escala diagnóstica de CIOMS/RUCAM9, la relación de causalidad es probable (7 puntos).
Para concluir, debemos insistir en que hoy día se considera que determinadas características genéticas podrían ser responsables, en mayor o menor medida, de algunas de las reacciones idiosincrásicas de hepatotoxicidad. Por ello, nos reiteramos en que, para hacer viable cualquier estudio en este sentido —un ejemplo de los cuales es el proyecto europeo Eudragene—, resulta imprescindible la notificación de dichas reacciones a los correspondientes centros de farmacovigilancia.
