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El metrifonato, un iAChE irreversible utilizado como insecticida por su acción anticolinesterásica en el tratamiento de la esquistosomiasis durante períodos prolongados, aunque ha mostrado un excelente perfil de seguridad y tolerancia durante los ensayos clínicos realizados, no llegó a autorizarse para el tratamiento de la EA porque en estudios de campo algunos pacientes desarrollaron debilidad muscular e insuficiencia respiratoria<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La tacrina produce hepatotoxicidad y elevación de las enzimas hepáticas, por lo que prácticamente se ha retirado de su utilización clínica<span class="elsevierStyleSup">4</span>. El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son los fármacos utilizados actualmente y han de administrarse con precaución en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica a fin de evitar que su acción pueda provocar una crisis colinérgica con depresión respiratoria y paro cardíaco. Se ha observado que la aparición de los efectos adversos está muy condicionada por la respuesta individual a la dosis y que, en general, los más frecuentes son leves, temporales y de tipo gastrointestinal<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Pocos estudios se han dedicado a valorar el efecto de la utilización a largo plazo de estos fármacos en la mortalidad, y los resultados son poco concluyentes debido a la dificultad de establecer una relación causa-efecto como consecuencia de la gran variabilidad de factores que condicionan la mortalidad en edades avanzadas<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>. Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de los resultados preliminares de 2 ensayos clínicos realizados con galantamina en pacientes con deterioro cognitivo leve, estudios en los que el riesgo de muerte es tres veces superior en los pacientes tratados con galantamina con relación a los que recibieron placebo<span class="elsevierStyleSup">9</span>. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer el efecto de variables clínicas y sociodemográficas sobre la mortalidad de los pacientes con EA tratados con galantamina.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a todos los sujetos que fueron remitidos por los centros de atención primaria a la Unidad de Valoración de la Memoria y las Demencias (UVaMiD) para el diagnóstico de demencia y a los que se diagnosticó de EA y se les prescribió tratamiento con galantamina. A partir de la base de datos de la UVaMiD se identificó a todos los pacientes a quienes se había prescrito galantamina desde noviembre de 2001, fecha en que se autorizó su indicación para el déficit cognitivo en pacientes con EA, hasta enero de 2005.</p><p class="elsevierStylePara">El diagnóstico de EA se realizó de modo estandarizado siguiendo el protocolo de la UVaMiD, que incluye la historia clínica realizada por un neurólogo o geriatra a través de una entrevista al paciente y a una persona de referencia (familiar o cuidador principal), un examen médico general y neurológico, y un conjunto de pruebas complementarias: analítica hematológica y bioquímica básica, a la que se añadieron la determinación del calcio, vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>, ácido fólico, serología luética y función tiroidea (hormona tirotropa, tiroxina libre). Además se realizó una tomografía computarizada cerebral y/o resonancia magnética, y a los pacientes jóvenes o con sospecha de procesos degenerativos en fase incipiente se les realizó una tomografía por emisión de fotón simple. Un psicólogo valoró las capacidades cognitivas de todos los sujetos mediante el Mini Mental State Examination (MMSE)<span class="elsevierStyleSup">10</span> y la batería neuropsicológica Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG)<span class="elsevierStyleSup">11</span>. La capacidad funcional se evaluó mediante la administración de la escala de Blessed (EB)<span class="elsevierStyleSup">12</span> a la persona de referencia del paciente. A los sujetos de menor edad (46-65 años), con elevado nivel educativo o con sospecha de deterioro cognitivo incipiente para los cuales el CAMCOG no ofrecía suficiente información se les valoró neuropsicológicamente mediante pruebas complementarias en función del cuadro clínico que presentaban.</p><p class="elsevierStylePara">Se procedió a realizar una revisión de las historias clínicas protocolizadas de los pacientes, y los investigadores recogieron información de la fecha de la primera visita a la UVaMiD referente al estadio evolutivo de la EA en el momento del diagnóstico a partir de la puntuación de la Global Deterioration Scale (GDS)<span class="elsevierStyleSup">13</span>, de la puntuación en el MMSE, de la puntuación de la EB (total y por subescalas) y de la presencia de comorbilidad asociada (hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca, arritmias y neoplasias). Asimismo se recogió información de todos los fármacos registrados en la historia clínica del paciente durante la última visita realizada a la UVaMiD. La información relativa al tratamiento con galantamina incluyó la fecha de inicio de éste, su abandono y motivos, los días de tratamiento y la sustitución por otro fármaco antidemencia (rivastigmina, donepezilo y/o memantina), en el caso que se hubiese realizado.</p><p class="elsevierStylePara">Se estableció contacto telefónico con todos los pacientes para conocer su situación a fecha de 30 de marzo de 2005 y se consultó a sus cuidadores sobre el grado de cumplimiento del tratamiento antidemencia en la actualidad y, en el caso de fallecimiento, la fecha y causa de muerte.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realizó un análisis descriptivo de todas las variables del estudio mediante medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas y mediante medidas de frecuencia absoluta y relativa para las cualitativas, con el objetivo de caracterizar la muestra. El análisis univariante para determinar la existencia de diferencias significativas en los factores de estudio entre los pacientes vivos y fallecidos se llevó a cabo aplicando el test de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> para las variables cualitativas y el de la U de Mann-Whitney para las cuantitativas. Con el propósito de identificar los factores asociados a la mortalidad se realizó una regresión logística binaria múltiple utilizando como variable dependiente el estado vital del paciente (vivo o fallecido) en la fecha correspondiente al 30 de marzo de 2005 y, como variables independientes, todas las características clínicas y demográficas recogidas. La estrategia de construcción del modelo logístico consistió en la introducción progresiva de variables en el modelo vacío. Se aplicó el test de Hosmer-Lemeshow para calcular la bondad de ajuste del modelo. El análisis estadístico se efectuó mediante el programa SPSS versión 11.5 y los intervalos de confianza (IC) se calcularon para un nivel de significación del 95%.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">La muestra estuvo formada por 172 pacientes a los que se prescribió inicialmente tratamiento con galantamina (muestra general). En la figura 1 se presenta el algoritmo de la evolución de los pacientes según su respuesta al tratamiento con este fármaco. No llegaron a iniciar el tratamiento con galantamina 5 sujetos (2,9%), bien porque la familia no estuvo de acuerdo con su administración o el paciente se negó a tomarlo, bien porque éste carecía de un cuidador fiable que se hiciera cargo de la medicación. La tasa de acontecimientos adversos fue del 22,7% (IC del 95%, 16,1-29,2) y en el 18,6% (IC del 95%, 12,5-24,7) de los casos se sustituyó la galantamina por otro fármaco antidemencia (donepezilo, rivastigmina y/o memantina). Así pues, los pacientes que realizaron tratamiento con galantamina durante al menos 15 días seguidos fueron 136 (muestra por intención de tratar). La media (desviación estándar) de edad de este grupo fue de 78,1 (5,9) años (extremos: 63-91) y el 64% de los casos eran mujeres. La distribución de los pacientes según su gravedad a partir de la GDS fue ligera en el 84,3% de los casos, moderada en el 11% y grave en el 3,7%. La puntuación media del MMSE fue de 17,3 (4,1) puntos (extremos: 7-28) y la de la EB de 6,1 (3,0) puntos (extremos: 1,5-16).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n06-13091012tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig.1. Algoritmo de la evolución de los pacientes según respuesta al tratamiento antidemencia. V: vivos; F: fallecidos; iACHE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.</span></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se presentan los datos de las características clínicas y demográficas de los participantes estratificados según la situación vital a fecha 30 de marzo de 2005 (vivo o fallecido). La tasa de mortalidad global fue del 12,5% (IC del 95%, 6,6-18,4). En los pacientes que no abandonaron el tratamiento con galantamina fue de 11,3% (IC del 95%, 5,1-17,5) y en los que lo abandonaron fue de 19,0% (IC del 95%, 5,4-41,9). No se observó diferencias significativas en la tasa de mortalidad entre ambos grupos (*<span class="elsevierStyleSup">2</span> = 0,973; p = 0,324). Las causas de muerte fueron diversas: 3 casos por hemorragia digestiva, otros 3 por complicaciones durante el ingreso hospitalario tras una caída, otros 3 por sobreinfección respiratoria, 2 casos por metástasis, uno por suicidio, uno por afectación cardíaca, uno por hemorragia cerebral y 3 casos por causa desconocida.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n06-13091012tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El tiempo medio de tratamiento con galantamina fue de 20,6 (10,6) meses (extremos: 0,6-40,0). El 15,4% (IC del 95%, 9,0-21,9) de los pacientes que lo toleraron inicialmente lo abandonaron con posterioridad por diversos motivos: falta de eficacia a juicio de la familia, bajo cumplimiento terapéutico y presencia de efectos adversos al incrementar la dosis que persistieron al reiniciar la dosis previa (n = 21). Estos pacientes realizaron el tratamiento durante un tiempo medio de 13,3 (9,5) meses (extremos: 0,6-29,1) y la dosis media de galantamina durante este período fue de 15,0 (4,6) mg/día (extremos: 8-24). Los pacientes que no abandonaron el tratamiento (n = 115) lo realizaron durante un tiempo medio de 22,0 (10,3) meses (extremos: 1,7-40,0) y la dosis media de galantamina fue de 19,9 (4,6) mg/día (extremos: 8-25). Se observaron diferencias significativas en la dosis de galantamina entre los pacientes que abandonaron el tratamiento y los que lo siguieron (U de Mann-Whitney = 616,5; p < 0,001) y en el tiempo de tratamiento realizado (U de Mann-Whitney = 648,5; p < 0,001).</p><p class="elsevierStylePara">Las variables relacionadas con la mortalidad que presentaron un nivel de significación asociado al estadístico de Wald inferior a 0,05 fueron el sexo, la edad, la valoración del estado cognitivo de la EB, el tratamiento con fármacos antipsicóticos y una variable resumen de procesos cardiovasculares concomitantes. Esta variable estaba formada por la suma de hipertensión arterial, arritmia e insuficiencia cardíaca. El consumo de fármacos antipsicóticos y la presencia de procesos cardiovasculares concomitantes fueron los factores que presentaron odds ratio asociadas a la mortalidad más elevadas, siendo de 6,2 y 6,1, respectivamente (tabla 2). El test de bondad de ajuste Hosmer-Lemeshow mostró que la bondad global de ajuste del modelo fue buena (*<span class="elsevierStyleSup">2</span> = 6,67; p = 0,57).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n06-13091012tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Todos los estudios señalan que la EA incrementa el riesgo de mortalidad<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Determinados factores como el sexo masculino, la edad de inicio, los trastornos de conducta, la comorbilidad y la presencia de signos extrapiramidales, entre otros, se han asociado a una disminución de la supervivencia en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">15-20</span>. Estos resultados provienen de estudios epidemiológicos poblacionales o de muestras hospitalarias, y la mayor parte de ellos no ha contemplado el efecto que podría tener a largo plazo el tratamiento con iAChE en la supervivencia de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido, los estudios sobre seguridad de los iAChE en la EA demuestran que, en general, son seguros, bien tolerados y que los acontecimientos adversos que aparecen son de intensidad leve o moderada<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>. Solamente se ha observado un incremento de la mortalidad en el análisis preliminar realizado en 2 ensayos clínicos recientes con galantamina que tenían como objetivo evaluar su eficacia en el retraso de la aparición de demencia en pacientes con deterioro cognitivo leve, y que dieron origen a la nota informativa por parte de la AEMPS. En estos ensayos, de 24 meses de duración, participó un total de 2.048 sujetos, de los que 1.026 recibieron tratamiento con galantamina y el resto con placebo. La mortalidad del primer grupo fue del 1,5%, mientras que en el segundo fue de 0,5%, con un riesgo relativo de mortalidad 3,04 veces superior frente a placebo (IC del 95%, 1,26-7,32) y el riesgo atribuible a galantamina fue del 1,0% (IC del 95%, 0,4-2,4). La AEMPS concluye la nota indicando que se desconoce si los resultados observados en estos estudios podrían producirse en pacientes con EA, ya que los ensayos clínicos esenciales sobre la galantamina, y los demás iAChE disponibles para la EA, han tenido una duración de 6 meses. Esta corta duración dificulta la obtención de resultados concluyentes sobre la mortalidad asociada al tratamiento a largo plazo. Así, un metaanálisis reciente sobre la eficacia y seguridad de los iAChE disponibles en el mercado analizó el efecto de la dosis en la aparición de acontecimientos adversos, pero no su efecto en la mortalidad debido al corto tiempo de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las tasas de mortalidad descritas en los ensayos clínicos son bajas. En un ensayo clínico comparativo de 52 semanas de duración sobre la eficacia y seguridad de la galantamina y el donepezilo en el tratamiento de la EA, el 18,6% de los pacientes tratados con la primera experimentó acontecimientos adversos graves (definidos potencialmente como mortales), frente al 19,8% de los pacientes tratados con donepezilo, mientras que el número de fallecidos fue bajo, de un 2,6% (IC del 95%, 0,9-6,1), sin que se observaran diferencias entre ambos fármacos<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Otros ensayos clínicos de corta duración (12 o 24 semanas) han mostrado datos similares con relación a la mortalidad, que oscila entre el 2 y el 5%<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>. Los estudios abiertos y los ensayos pragmáticos o naturalistas son una fuente de información complementaria, aunque el grado de validez interna de los resultados es inferior a costa de potenciar su validez externa o grado de generalización. En este sentido, un estudio comparativo reciente sobre los efectos del donepezilo, la galantamina y la rivastigmina en la práctica clínica diaria durante un período de 6 meses observó 15 casos de pacientes fallecidos mientras recibían tratamiento con iAChE, lo que representa una mortalidad del 6,2% (IC del 95%, 2,9-9,4) entre todos los iAChE, y para la galantamina concretamente el porcentaje de mortalidad fue del 5,8% (IC del 95%, 1,2-16,2)<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Con relación al resto de iAChE disponibles en el mercado, los resultados del ensayo naturalista Alzheimer Disease 2000, llevado a cabo en el Reino Unido en una muestra de 565 pacientes tratados con donepezilo durante 3 años, tampoco mostró diferencias significativas en el riesgo de mortalidad frente a placebo<span class="elsevierStyleSup">27</span>, aunque la elevada tasa de pérdidas durante el seguimiento limita la validez de los resultados obtenidos. Otro estudio de seguimiento durante un año de pacientes con EA tratados con tacrina, donepezilo y rivastigmina no observó ninguna asociación entre el uso de los fármacos y el tiempo transcurrido hasta la muerte. La comparación retrospectiva con una cohorte histórica de pacientes con carac terísticas similares que no habían recibido tratamiento con iAChE mostró una tasa de mortalidad inferior en los pa cientes tratados (el 13 frente al 38%; p < 0,001)<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Aunque la validez de estos resultados está sujeta a las limitaciones metodológicas por el tipo de diseño empleado, otros 2 trabajos de seguimiento a largo plazo con tacrina también han identificado una mayor supervivencia en pacientes tratados frente a placebo<span class="elsevierStyleSup">8,29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Comparativamente, la mortalidad observada en este estudio es superior a la descrita en los ensayos clínicos aleatorizados, aunque ya era previsible teniendo en cuenta que los estrictos criterios de inclusión requeridos por los ensayos clínicos comportan la selección de pacientes con baja comorbilidad. Con respecto a los estudios abiertos, que incluyen a pacientes más similares a los de la práctica clínica diaria, las tasas de mortalidad son parecidas. En el presente estudio no se ha observado un patrón común en las causas de muerte, ya que algunos casos se debieron a hemorragias digestivas, otros a complicaciones durante el ingreso hospitalario tras una fractura, a sobreinfección respiratoria, neoplasia, afectación cardíaca o hemorragia cerebral, y hubo 3 casos de causa desconocida. Tampoco se ha observado que el tiempo de tratamiento y la dosis de la galantamina incrementen el riesgo de mortalidad en estos pacientes, lo que, a falta de estudios con un grupo control (que, por cuestiones éticas, debería ser un grupo tratado con otro iAChE), no apoya la hipótesis de una mayor mortalidad asociada al tratamiento con galantamina en pacientes con EA.</p><p class="elsevierStylePara">Con relación a los otros factores asociados a la mortalidad, era esperable que los sujetos con mayor deterioro cognitivo y de edades más avanzadas presentaran una mayor mortalidad y que el sexo femenino actuase como factor protector, tal como han puesto de manifiesto diversos trabajos que señalan que los varones con EA tienen una esperanza de vida menor<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>. Respecto a la comorbilidad, los resultados señalan que la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la arritmia incrementan el riesgo de mortalidad. Estos datos concuerdan con los de otros estudios que han puesto de manifiesto que la comorbilidad es un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes con demencia<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados muestran también que los pacientes en tratamiento con neurolépticos atípicos presentan asimismo un mayor riesgo de mortalidad, aunque, por las limitaciones del estudio, no es posible determinar si son efectos propios de este grupo de fármacos o secundarios a los trastornos psicopatológicos y/o conductuales por los que se han prescrito lo que causa una mayor mortalidad. En este sentido, hay evidencia de que estos trastornos incrementan el riesgo de institucionalización y de mortalidad<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>, y se debe recordar también que algunos estudios han mostrado la asociación entre el consumo de antipsicóticos atípicos y una mayor frecuencia de enfermedad cerebrovascular<span class="elsevierStyleSup">30</span>, aunque existen datos contradictorios al respecto<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, los resultados del presente trabajo concuerdan con la bibliografía existente sobre los factores asociados a la mortalidad en pacientes con EA y no muestran una mayor mortalidad asociada ni a la dosis ni a la duración del tratamiento con galantamina, aunque se deben tener en cuenta diversos aspectos que limitan los resultados del estudio. En primer lugar, se trata de un estudio de cohorte retrospectivo, que es más vulnerable a la presencia de sesgos, y, en segundo lugar, la causa de muerte no se recogió a través de los certificados de defunción, sino que la información se obtuvo a través de las historias clínicas y/o telefónicamente en conversación con los familiares de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">A Sílvia Pla Vilà, secretaria administrativa de la UVaMiD, por su labor en la recogida de información telefónica sobre el estado vital de los pacientes, y a Sílvia Monserrat Vila, secretaria técnica de la UVaMiD, por su labor en la recogida de datos y corrección gramatical del manuscrito.</p>" "pdfFichero" => "2v127n06a13091012pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223012" "palabras" => array:5 [ 0 => "Enfermedad de Alzheimer" 1 => "Galantamina" 2 => "Mortalidad" 3 => "Comorbilidad" 4 => "Fármacos anticolinesterásicos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223013" "palabras" => array:5 [ 0 => "Alzheimer's disease" 1 => "Galantamine" 2 => "Mortality" 3 => "Comorbility" 4 => "Anti-cholinesterasic drugs" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El propósito del presente trabajo ha sido estudiar el efecto de variables clínicas y demográficas en la mortalidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con galantamina. Pacientes y método: Se ha realizado un estudio de cohorte retrospectivo a partir de la revisión de las historias clínicas de una muestra de pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer a quienes se había prescrito tratamiento con galantamina. Se recogió información sobre diversas variables demográficas y clínicas y sobre los acontecimientos adversos, abandonos y duración del tratamiento con fármacos anticolinesterásicos. Resultados: La muestra estuvo formada por 172 pacientes, de los que el 18,6% presentó intolerancia a la galantamina. El 15,4% de los pacientes que la toleraron abandonó el tratamiento por diversos motivos tras una duración media de 13,3 meses y una dosis media de 15,0 mg/día. La tasa de mortalidad total fue del 12,5%; la tasa en los pacientes que abandonó el tratamiento fue del 19,0% y en los que no lo abandonaron del 11,3%. El análisis univariante mostró que los fallecidos tenían una mayor edad y puntuación más elevada en la escala de Blessed, y que entre ellos era mayor el número de casos con insuficiencia cardíaca y el de casos tratados con antipsicóticos. El análisis multivariante mediante regresión logística binaria identificó como variables asociadas a la mortalidad el sexo, la edad, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca, la arritmia, el tratamiento con antipsicóticos y un mayor deterioro cognitivo. Conclusiones: El tiempo y la dosis de tratamiento con galantamina no se asociaron a un incremento de la mortalidad. 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The univariate analysis showed that patients who died were older, had had more antipsychotic medications, had a higher total Blessed score and had suffered from more epidodes of heart failure. The associated variables in the multivariate analysis using a binary logistic regression were mortality, sex, age, hypertension, heart failure, arrhythmia, antipsychotic treatment and greater cognitive impairment. Conclusions: The duration and the dose of treatment with galantamine were not associated with increased mortality. 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