Risk of thromboembolism with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Abstract

Background and objective

Thrombopoietin receptor (TPOr) agonists (romiplostim and eltrombopag) are a new approach for the treatment of thrombocytopenia-associated conditions. They promote megakaryocyte differentiation, proliferation and platelet production. In the European Union, both are orphan drugs with an indication restricted to splenectomized immune thrombocytopenic purpura patients who are refractory to other treatments. Due to increasing platelet counts, these drugs may represent a risk for thromboembolic complications. We analyzed whether TPOr agonists affect thromboembolisms occurrence in adult thrombocytopenic patients.

Materials and methods

We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Searches were carried out in PubMed, SCOPUS, Cochrane Central Register, regulatory agencies websites and publicly available registries of manufacturers. RCTs using romiplostim or eltrombopag in at least one group were included. Absolute risk ratios (ARR), number needed to harm (NNH) and relative risks (RR) were provided. Heterogeneity was analyzed using Cochran's Q test and I² statistic.

Results

Of 373 publications identified, 8 studies met the inclusion criteria (n = 1180 patients). The quality of reporting amongst studies was variable. Estimated frequency of thromboembolisms was 3.1% (95% CI, 1.8–4.4%) for TPOr agonists and 1.7% (95% CI, 0.3–3.1%) for controls. Summary analyses produced overall meta-ARR for thromboembolisms of 1.8% (95% CI, −0.1–3.6%), and meta-RR of 1.5 (95% CI, 0.7–3.3), meaning a NNH of 55 (1 additional thromboembolism for each 55 patients treated with TPOr agonists). All pooled estimates were homogeneous.

Conclusions

TPOr agonists show a numerically but non-statistically significant trend to increase the occurrence of thromboembolisms compared to controls, but analyses were underpowered and in some studies information on outcomes was incomplete and of poor quality.

Resumen

Fundamento y objetivo

Los agonistas del receptor de trombopoyetina (TPOr) (romiplostim y eltrombopag) son un nuevo enfoque para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a algunas enfermedades. Los agonistas del TPOr promueven la diferenciación megacariocítica, la proliferación y la producción de plaquetas. En la Unión Europea, han sido autorizados como medicamentos huérfanos, con una indicación restringida a los pacientes esplenectomizados con púrpura trombocitopénica inmune que son refractarios a otros tratamientos. Debido al incremento de los recuentos de plaquetas, estos fármacos pueden representar un riesgo de tromboembolias. Se analiza si los agonistas del TPOr afectan a la incidencia de acontecimientos tromboembólicos en pacientes adultos con trombocitopenia.

Material y métodos

Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados (ECA). Se realizó una búsqueda en PubMed, SCOPUS, Cochrane Central Register, web de las agencias reguladoras y registros de acceso público (p.ej, gubernamentales y de los fabricantes). Se incluyeron ECA en los que se administrara romiplostim o eltrombopag en al menos uno de los grupos de pacientes tratados. Se calcularon la reducción absoluta de riesgo (RAR), el número necesario de pacientes a dañar (NNH) y el riesgo relativo (RR). Se examinó la heterogenidad mediante la Q de Cochrane y el estadístico I².

Resultados

De las 373 publicaciones identificadas, 8 estudios cumplieron los criterios de inclusión (n=1.180 pacientes). Se encontraron variaciones en la calidad de la información entre estudios. Las frecuencias de acontecimientos tromboembólicos fueron de 3,1% [intervalo de confianza (IC) del 95% = 1,8-4,4%] para los agonistas del TPOr y de 1,7% (IC95% = 0,3-3,1%) para el grupo control. El riesgo de tromboembolia para los agonistas del TPOr fue de una meta-RAR = 1,8% (IC95% = -0,1-3,6), un meta-RR = 1.5 (IC95% = 0,7-3,3) y un meta-NNH = 55 (1 acontecimiento tromboembólico adicional por cada 55 pacientes tratados). Todos los estimadores de efecto fueron homogéneos.

Conclusiones

Se observó una tendencia numérica no estadísticamente significativa a aumentar el riesgo de tromboembolias con los agonistas del TPOr comparado con los controles. Sin embargo, los análisis estaban limitados por el poder estadístico y en algunos estudios la información sobre los resultados fue incompleta y de baja calidad.