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España es un país con actividad notable en investigación biomédica, hecho que se ve reflejado en el número de publicaciones en revistas clínicas. Sin embargo, en lo que respecta al campo de la oncología, esta disciplina no se encuentra entre los primeros puestos de publicaciones de autores españoles<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Existen asimismo pocos datos que pongan de manifiesto el impacto real de esta actividad investigadora en ensayos clínicos, tanto a escala global como de los distintos centros hospitalarios<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La investigación clínica es considerada «bastante» importante<span class="elsevierStyleSup">4</span> por médicos y gerentes en España, aunque la actividad de los investigadores suele ser complementaria a la asistencial; por otra parte, no todos los médicos de un hospital se involucran directamente en la investigación clínica. A pesar de todo ello, es un hecho que sólo una pequeña proporción de los pacientes candidatos a ser incluidos en ensayos clínicos participan realmente en ellos, pese a existir una amplia preocupación por la necesidad de incrementar su participación para promover la investigación clínica<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El Instituto Catalán de Oncología, como otras instituciones en España dedicadas al tratamiento y control del paciente con cáncer, participa en múltiples protocolos de ensayo clínico. Desde 1995 existe en esta institución una Unidad de Investigación Clínica, que depende de la Dirección, dedicada a la evaluación y el desarrollo de los ensayos clínicos. Esta unidad concentra la infraestructura básica necesaria para dar un apoyo global al desarrollo completo del ensayo clínico, desde el diseño hasta la publicación. La cuantificación y evaluación de la actividad científica es un instrumento eficaz para valorar la adecuación de la investigación a la realidad asistencial, científica y de gestión del propio centro donde se desarrolla<span class="elsevierStyleSup">6</span>. En el presente artículo se describe dicha actividad en investigación clínica llevada a cabo en el Instituto Catalán de Oncología en los primeros 7 años de funcionamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Material y métodos</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1995 se ha recogido en los registros y bases de datos de la Unidad de Investigación Clínica de la institución toda la actividad relacionada con los estudios de investigación con pacientes. Dicha recogida se ha efectuado mediante:</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span> Evaluación de protocolos, de los diversos servicios clínicos del centro. Se han valorado su aceptación o rechazo, el índice de aceptación (aceptados/evaluados, en porcentaje), así como los motivos de dicha aceptación o rechazo. El sistema de selección se basa en una puntuación otorgada por el investigador interesado, el responsable de la Unidad de Investigación y el jefe del servicio correspondiente acerca de los siguientes aspectos del protocolo: interés científico y clínico, diseño general y estadístico, capacidad de inclusión de pacientes, aspectos logísticos y aspectos económicos. Cada aspecto se puntúa de 0 a 5 puntos, y queda registrado en un cuestionario para cada estudio. El criterio de aceptación es el de superar una puntuación media global de 3 puntos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2.</span> Registro del origen de las propuestas de los ensayos clínicos, así como de su/sus promotor/es.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3.</span> Registro de los investigadores principales implicados en el desarrollo de los protocolos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4.</span> Registro de toda la información de los estudios: fase (I, II y III), número de protocolos llevados a término, cumplimiento de la previsión del número de pacientes, razones del no cumplimiento. Se han recogido los protocolos evaluados y los protocolos realizados en distintos apartados, debido a que no tienen que ser obligatoriamente coincidentes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">5.</span> Registro de todos los pacientes incluidos. Los pacientes incluidos en ensayos clínicos del Servicio de Cuidados Paliativos se registran en una base de datos propia, dada su especial tipología, por lo que sólo se ha cualificado su número total. Se han recogido el número de pacientes incluidos en ensayos, sus características demográficas y el índice de reclutamiento (porcentaje de inclusión en función del número de casos nuevos anuales).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">6.</span> Registro de la actividad de prácticas de farmacocinética.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">7.</span> Registro de visitas de monitorización externa y de auditorías.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">8.</span> Registro de las publicaciones resultantes de los ensayos clínicos finalizados en el período 1996-1999.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente artículo se realiza un análisis descriptivo de las variables cualitativas y cuantitativas. Las primeras se expresan en forma de frecuencias y/o porcentajes y las segundas en forma de medias. El análisis corresponde al período comprendido entre 1996 y 2002.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">El número de propuestas de ensayos clínicos en 1996 fue de 16, de 33 en 1997, de 35 en 1998, de 57 en 1999, de 57 en 2000, de 65 en 2001 y de 74 en 2002. El número de protocolos evaluados según los servicios hospitalarios que tienen pacientes a su cargo queda reflejado en la figura 1.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058169tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Porcentajes de protocolos aceptados, por año y por servicios, respecto al total anual del Instituto Catalán de Oncología (ICO).</span></p><p class="elsevierStylePara">El índice de aceptación de los ensayos propuestos fue del 62,5%, el 81,81%, el 74,28%, el 68,42%, el 63,15%, el 64,61% y el 39,18%, entre los años 1996 y 2002, respectivamente. Los motivos principales de rechazo fueron: diseño considerado no correcto o no justificado (52,9%), compromiso previo con otro estudio (17,6%), motivos éticos (11,7%), otros (17,8%: problemas logísticos, pauta no estándar del grupo control, falta de fundamento o justificación de la pauta elegida).</p><p class="elsevierStylePara">El 56% de las propuestas de la industria farmacéutica y los grupos cooperativos se dirigieron al investigador, mientras que en el 32% se dirigieron a la Unidad de Investigación Clínica. En un 7% de los casos procedieron del propio hospital y hay un 5% de otras procedencias.</p><p class="elsevierStylePara">La promoción de los ensayos clínicos se reparte de la siguiente forma: en Oncología Médica, el 61,6% de los casos corresponde a la industria farmacéutica, el 30,7% de las veces se trata de un grupo cooperativo y un 7,7% es el propio hospital. En Hematología Clínica y Oncología Radioterápica, la promoción de los grupos cooperativos fluctúa entre el 50 y el 75%, dependiendo de los años. El hospital ha financiado los estudios propios y más del 80% de los promovidos por grupos cooperativos. Ningún investigador ha percibido remuneración económica particular durante este período, y los honorarios obtenidos por la realización de ensayos clínicos se han entregado a una fundación para el ulterior desarrollo de la propia tarea investigadora.</p><p class="elsevierStylePara">El número de investigadores implicados en ensayos clínicos durante este período corresponde al 50% de la plantilla de Cuidados Paliativos, al 67% de Hematología Clínica, al 87% de Oncología Médica y al 46% de Oncología Radioterápica.</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2 se muestran los protocolos abiertos (reclutando pacientes) según la fase de los estudios y el año.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058169tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Número de protocolos abiertos según la fase del estudio y el año.</span></p><p class="elsevierStylePara">Respecto al cumplimiento en la previsión del número de pacientes (datos del Servicio de Oncología Médica) en un 21% se ha ajustado al protocolo propuesto, en un 39% ha sido mayor de lo previsto y en un 39,5% menor de lo previsto. La razón de esto último es, en la mayoría de los casos, el cierre prematuro del estudio. Las causas de la falta de cumplimiento del reclutamiento previsto son atribuibles al centro en un 7,8% de los casos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058169tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se expone el número de pacientes incluidos en ensayos clínicos por sexo, edad y año. El total asciende a 1.479. Sólo un 5% de los pacientes incluidos eran mayores de 75 años.</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">índice de reclutamiento</span> medio por servicios (1996-2002) es del 4,24% en Cuidados Paliativos, del 6,60% en Hematología Clínica, del 8,70% en Oncología Médica y del 3,59% en Oncología Radioterápica. En el caso de Oncología Médica ha ido ascendiendo del 6,08% al 9,87%; en el resto de los servicios, ha sido fluctuante en el tiempo. El porcentaje total de la institución es del 6,64%.</p><p class="elsevierStylePara">El número de prácticas de farmacocinética realizadas han sido 27, 29 y 26 entre los años 1999 y 2001, respectivamente, en los Servicios de Hematología Clínica y Oncología Médica. Las visitas de monitores externos realizadas al centro entre los años 1997 y 2002 han sido, respectivamente: 47, 50, 114, 142, 180 y 228.</p><p class="elsevierStylePara">El centro fue sometido a una auditoría externa en 1997 por parte de una compañía farmacéutica, a 2 en 1998, correspondientes a una compañía farmacéutica y a la Food and Drug Administration, y a otras 2 en 1999 (2 compañías farmacéuticas). En 2000 hubo una auditoría por un grupo cooperativo y en 2001 y 2002 por sendas compañías farmacéuticas. El resultado fue, en todos los casos, la validación de los datos del estudio.</p><p class="elsevierStylePara">Entre 1996 y 1998 hubo 23 estudios finalizados con recogida de datos completa. De ellos, se han publicado 16 (69,5%) (3 de ellos están en fase de publicación); todos excepto uno tuvieron un resultado positivo. El estudio estaba en fase I en un caso, en fase II en 5 y en fase III en 9. Los estudios no publicados corresponden: 2 ensayos fase III negativos y 5 fase II positivos. En ninguno de estos últimos la promoción corrió a cargo del centro ni de ningún grupo cooperativo.</p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">La investigación clínica es un componente esencial de la actividad de los centros integrales de cáncer. Los sistemas de evaluación de protocolos de ensayo clínico suelen basarse en comités institucionales y lo fundamental es mantener unos criterios de selección consistentes que tengan en cuenta la especificidad, en este caso de la oncología<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. En nuestro caso, el número de protocolos evaluados por año ha crecido, mientras que ha disminuido el número de aceptados. Cuantos más protocolos se evalúan por servicio, mayor es la tasa de rechazo. Para una valoración adecuada se debe tener en cuenta que en nuestro caso nunca se acepta la participación en 2 ensayos clínicos que puedan competir entre sí, y esto ha supuesto un 17,6% de los motivos de rechazo de las propuestas. Con esta actitud se pretende evitar que se cierren estudios por falta de un reclutamiento idóneo en un período. Sin embargo, la mayoría de los estudios (52,9%) se rechazaron por problemas de diseño o de insuficiente relevancia en la cuestión científica, lo cual debe ser motivo de reflexión entre los profesionales sanitarios y los promotores.</p><p class="elsevierStylePara">La industria farmacéutica es la que promueve la mayoría de los estudios. La cooperación con los centros oncológicos puede llegar a ser de una utilidad extraordinaria y alcanzar los mejores resultados basándose en el mutuo respeto a los intereses fundamentales de cada cual, que no siempre son coincidentes a corto plazo<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Se observa en este punto un incremento de los procedimientos relacionados con la puesta en marcha y desarrollo de los ensayos clínicos, motivado por el aumento de la sofisticación legal y de gestión (en especial cuando se trabaja con compañías intermediarias de investigación por contrato). Este hecho se ve reflejado en el aumento de las visitas de monitorización externa a lo largo del tiempo, desproporcionado en relación con el aumento del número de estudios. Esta circunstancia se empieza a ver reflejada en la bibliografía, no siempre de manera positiva<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La participación del otro gran agente en la promoción de estudios, los grupos cooperativos, en la investigación clínica es alentadora, puesto que pueden aunar esfuerzos en el tratamiento del cáncer, facilitar una mayor rapidez en la consecución de la muestra deseada y mejorar el grado de representatividad de las condiciones de aplicación posterior de los resultados; pero, además, se hacen cargo de preguntas científicas que no suponen un interés para otros promotores y que son de gran relevancia. Los resultados de algunos de sus estudios son bien conocidos<span class="elsevierStyleSup">11</span> y su representación es bien patente en disciplinas como la oncología radioterápica (que no suele ser objeto de interés por parte de la industria farmacéutica) y la hematología clínica. Es de especial importancia el cuidado de estos grupos desde el punto de vista legislativo, pues de lo contrario es posible que en el futuro no se pueda garantizar esta investigación independiente.</p><p class="elsevierStylePara">La calidad del estudio en fase II es un punto con suficiente relevancia para ser objeto de análisis de cara a la valoración general de la actividad investigadora de un centro académico. Se sabe que la pérdida de calidad de los estudios en fase II, en ausencia de un diseño estadístico <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>, es de gran importancia de cara a la credibilidad del resultado<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Dada la trascendencia de este hecho, todos los ensayos catalogados en este estudio como aceptados se seleccionaron aplicando un filtro basado, entre otras cosas, en la buena definición <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> del diseño estadístico. A pesar de ello, hay una mayor tendencia a la falta de publicación entre este tipo de ensayos. Por otra parte, la proporción de estudios y, en consecuencia, de pacientes entre las fases II y III ha cambiado con el tiempo en nuestro análisis. Refleja seguramente lo descrito por Hillner<span class="elsevierStyleSup">13</span>: crece el número de estudios no aleatorizados publicados en mayor proporción que los aleatorizados, circunstancia preocupante dada la diferente aportación de unos y otros al progreso científico.</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo claro de la falta de representatividad de la población general en los ensayos clínicos es el bajo porcentaje de pacientes mayores de 75 años que participan en ellos, cuando en realidad representan más de un tercio de los pacientes nuevos con cáncer<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Nuestro análisis ratifica una vez más este hecho.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, sólo una parte de los pacientes con cáncer participa en los ensayos clínicos. Centros activos muestran una media de 203 pacientes en los últimos 3 años, frente a 25 en los centros con menor participación en proyectos de investigación clínica<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los porcentajes generales de reclutamiento referidos en la bibliografía oscilan entre un 7 y un 28% de los nuevos pacientes con cáncer<span class="elsevierStyleSup">16-20</span>. En poblaciones concretas, la variabilidad es notable y depende del tipo de servicio asistencial y del tipo de tumor; así, por ejemplo, hay datos referidos al 11,24% de participación de los pacientes atendidos en un servicio de radioterapia<span class="elsevierStyleSup">21</span>, al 38% de los nuevos casos esperados de mieloma<span class="elsevierStyleSup">22</span>, o al 65% de los pacientes de una unidad de cuidados paliativos<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Las causas manifestadas por los médicos para este escaso índice de participación son: problemas de falta de apoyo logístico, de acceso a los ensayos, la preferencia por el tratamiento estándar de los médicos responsables, el temor a la pérdida de los pacientes, la falta de compensación del tiempo y esfuerzo dedicados a ellos, la obtención del consentimiento informado, problemas en la relevancia de la pregunta científica a la que se trataba de responder<span class="elsevierStyleSup">24</span>, la creciente complejidad de los estudios<span class="elsevierStyleSup">10,25</span> o el excesivo coste de las exploraciones complementarias de obligado cumplimiento en los protocolos. Por parte de los pacientes, entre las causas para una escasa participación en los ensayos clínicos se citan: preocupación por los procedimientos, visitas adicionales y costes de los desplazamientos, preferencia por un tratamiento, incertidumbre de los ensayos, información y consentimiento<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Sin embargo, cuando se pregunta a la población general sobre su disposición a participar, entre el 32 y el 38% de los adultos de EE.UU. afirma que accedería a colaborar<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En lo que se refiere al porcentaje de inclusión de pacientes en ensayos clínicos obtenido en nuestra institución, se encuentra dentro del intervalo de datos observados en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">17-20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La publicación de un ensayo clínico es el fin último de ésta. Un ensayo no publicado entrará en lo que se ha denominado «sesgo de publicación»<span class="elsevierStyleSup">27</span>. En ese sentido, los datos de nuestro estudio no son desalentadores ya que el porcentaje de estudios terminados y publicados es del 70%.</p><p class="elsevierStylePara">La selección de estudios de calidad en oncología debe ser una prioridad, ya que dará como resultado estudios más maduros, realistas y útiles, y más adecuados a la realidad del centro y de la población de pacientes atendidos en él. Es, por otra parte, la única forma razonable de combatir la gran pérdida de esfuerzo, por parte de investigadores, comités de ética, compañías farmacéuticas, profesionales sanitarios y pacientes, que produce la no poco significativa cantidad de estudios que «se quedan en el camino». Se trata además de una pérdida económica, tanto pública como privada. Su cuidado debe ser objeto de análisis como un criterio de calidad de la investigación. La posible influencia de la falta de representatividad de la población general en la población incluida en ensayos clínicos merece investigarse mejor, así como los resultados finales de la aplicación a esta población general de tratamientos puestos a prueba en estos grupos tan selectivos de pacientes. Merecen especial consideración las actitudes de los diferentes agentes implicados en la investigación clínica (promotores, investigadores, pacientes, entre otros) hacia los ensayos clínicos, tema poco estudiado en nuestro medio.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva el número y la complejidad de los ensayos clínicos en oncología han ido creciendo con el tiempo en los últimos años, junto con la inherente dificultad de llevarlos a término y publicarlos. Existe un cierto desequilibrio entre el número de estudios seleccionados y el de los publicados. El conocimiento general de la actividad investigadora muestra una perspectiva difícil de observar sin la recogida sistemática de información.</p><p class="elsevierStylePara">Es la industria farmacéutica la que promueve la mayoría de los ensayos clínicos, pero el papel de los grupos cooperativos es fundamental.</p><p class="elsevierStylePara">En los ensayos sobre el cáncer, el reclutamiento de pacientes continúa siendo limitado y fluctuante, y no representa a la mayoría de la población de pacientes, a pesar del permanente interés al respecto de la comunidad científica.</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos al Comité de Ética de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Bellvitge el esfuerzo desinteresado en la evaluación de todos los proyectos que aquí se mencionan, así como su contribución al desarrollo general de la investigación clínica en la institución. Asimismo, damos las gracias a todo el personal que ha colaborado durante el período descrito en el desarrollo real de los ensayos clínicos (coinvestigadores, médicos residentes, personal administrativo), y en especial al personal de Enfermería que ha desarrollado su actividad colaborando en investigación clínica. Agradecemos igualmente al Dr. Evaristo Feliu sus comentarios sobre la versión preliminar de este artículo.</p>" "pdfFichero" => "2v122n06a13058169pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec694441" "palabras" => array:3 [ 0 => "Ensayos clínicos" 1 => "Cáncer" 2 => "Reclutamiento de pacientes" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: La investigación mediante ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer ha ido en progresivo aumento en los últimos años. Existen pocos datos que evalúen la magnitud y el impacto de esta actividad investigadora en centros hospitalarios en nuestro ámbito territorial. El objetivo de este artículo es conocer y evaluar la actividad investigadora clínica de un centro oncológico durante 7 años. Material y métodos: Se realiza un análisis descriptivo de los siguientes parámetros registrados: selección de protocolos, índice de aceptación, origen de propuestas, promotores e investigadores; datos de los estudios realizados, fase, cumplimiento y su publicación en revistas biomédicas. Los datos recogidos de pacientes son demográficos y de inclusión en los diferentes tipos de estudios. Resultados: Se han evaluado 337 propuestas de ensayo clínico entre 1996 y 2002 siguiendo un sistema estandarizado de revisión, con un descenso del índice de aceptación de protocolos del 62,5% en 1996 al 39,2% en 2002, mientras que el número de protocolos ha pasado de 16 a 72 anuales. El índice general de reclutamiento de pacientes en la institución es del 6,64% respecto al número de primeras visitas. Se han registrado 1.479 pacientes (1996-2002), sólo un 5% mayores de 75 años. La industria farmacéutica promueve la mayoría de los ensayos clínicos, aunque el papel de los grupos cooperativos es predominante en disciplinas como la hematología clínica y la oncología radioterápica. De 23 estudios iniciados entre 1996-1998 y finalizados, se han publicado 13 y hay 3 en vías de publicación (69,5%). Conclusiones: El porcentaje de inclusión de pacientes en ensayos clínicos es limitado. 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